Bula do Losartana Potássica + Hidroclorotiazida produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
losartana potássica + hidroclorotiazida
Medicamento Genérico Lei nº 9.787/99
Bula para Profissional da Saúde
Comprimido Revestido
50mg + 12,5 mg e 100mg + 25 mg
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RDC Nº 47 de 08/09/2009
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
Comprimido revestido
FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:
Comprimidos revestidos de 50+12,5 e 100+25 mg.
Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.
USO ADULTO
USO ORAL
Composição:
Cada comprimido revestido de 50+12,5 mg contém:
losartana potássica........................................................................................................................... 50 mg
hidroclorotiazida ............................................................................................................................ 12,5 mg
excipientes q.s.p..................................................................................................................... 1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina; amido; dióxido de silício; estearato de magnésio; lactose monoidratada;
hipromelose; macrogol; dióxido de titânio e corante laca amarelo quinoleína.
Cada comprimido revestido de 100+25 mg contém:
losartana potássica.......................................................................................................................... 100 mg
hidroclorotiazida ............................................................................................................................... 25 mg
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipertensão
Este medicamento é indicado para o tratamento da hipertensão quando a terapia combinada for apropriada.
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovasculares em Pacientes Hipertensos com
Hipertrofia Ventricular Esquerda
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RDC Nº 47 de 08/09/2009
Este medicamento é uma combinação de losartana e hidroclorotiazida. Em pacientes hipertensos e com
hipertrofia ventricular esquerda, a losartana, frequentemente em combinação com a hidroclorotiazida, reduz o
risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme avaliado pela incidência combinada de morte
cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia
ventricular esquerda (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA, Raça).
Estudos Clínicos
Losartana-Hidroclorotiazida
Quando utilizadas em combinação, a losartana e a hidroclorotiazida apresentam efeito aditivo quanto a sua
eficácia anti-hipertensiva. O efeito anti-hipertensivo deste medicamento é mantido por um período de 24 horas.
Nos estudos clínicos com pelo menos um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido com o
tratamento continuado. Apesar da redução significativa da pressão arterial, a administração deste medicamento
não exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. Nos estudos clínicos, após 12 semanas de
terapia com losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg, a pressão diastólica em posição sentada, no vale, foi
reduzida em até 13,2 mm Hg, em média.
Em um estudo comparativo entre as combinações de losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg e captopril 50
mg/hidroclorotiazida 25 mg em pacientes hipertensos jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥ 65 anos de idade),
as respostas anti-hipertensivas foram semelhantes entre os dois tratamentos e por faixa etária. Em geral, do ponto
de vista estatístico, ocorreram significativamente menos efeitos adversos clínicos relacionados ao medicamento e
descontinuações por efeitos adversos clínicos com losartana 50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg do que com
captopril 50 mg/hidroclorotiazida 25 mg.
Um estudo conduzido com 131 pacientes com hipertensão grave demonstrou a utilidade de losartana potássica +
hidroclorotiazida administrado como tratamento inicial e em um esquema com outros agentes anti-hipertensivos
após 12 semanas de terapia losartana potássica + hidroclorotiazida é eficaz na redução da pressão arterial em
pacientes do sexo masculino e feminino, de qualquer etnia, em pacientes jovens (< 65 anos de idade) e idosos (≥
65 anos de idade) e em todos os graus de hipertensão.
Hipertensão Grave [Pressão Arterial Diastólica (PAD) na Posição Sentada ≥110 mm Hg]
A segurança e a eficácia deste medicamento como tratamento inicial para hipertensão grave (PAD média na
posição sentada no período basal ≥110 mm Hg confirmada em 2 ocasiões distintas) foram demonstradas em um
estudo multicêntrico, duplo-cego, randômico, com 6 semanas de duração, que envolveu 585 pacientes com
hipertensão grave. O desfecho primário foi a comparação em 4 semanas de pacientes que atingiram a meta de
pressão arterial diastólica (PAD, na posição sentada, no vale <90 mm Hg) com losartana/hidroclorotiazida
50/12,5 mg versus pacientes tratados com losartana 50 mg titulados para 100 mg conforme necessário para
atingir a meta de pressão arterial diastólica. O desfecho secundário foi uma comparação em 6 semanas de
pacientes que atingiram a meta de pressão arterial diastólica com losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg titulado
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conforme necessário para losartana/hidroclorotiazida 100/25 mg versus pacientes que receberam losartana 50 mg
titulados para 100 mg e depois para 150 mg. Em uma análise post-hoc, os pacientes que atingiram a meta de
pressão arterial sistólica (na posição sentada, no vale, < 140 mm Hg) foram comparados entre os 2 grupos de
tratamento na 4ª e na 6ª semanas.
Após 4 semanas de tratamento, mais pacientes que receberam o regime de combinação de
losartana/hidroclorotiazida 50/12,5 mg atingiram a meta de pressão arterial diastólica do que os que receberam a
monoterapia com losartana 50 ou 100 mg (17,6% versus 9,4%, respectivamente; p= 0,007). Da mesma forma,
após 6 semanas de terapia, mais pacientes que receberam o regime de combinação atingiram a meta de pressão
arterial diastólica do que os que receberam a monoterapia (29,8% versus 12,5%, respectivamente; p< 0,001).
Além disso, mais pacientes atingiram a meta de pressão arterial sistólica com o esquema de combinação versus a
monoterapia em cada ponto de tempo (4ª semana: 24,5% versus 11,9%, respectivamente; p< 0,001; 6ª semana:
36,9% versus 14,1%, respectivamente; p< 0,001). A segurança e a tolerabilidade de losartana/hidroclorotiazida
para pacientes com hipertensão grave foram comparáveis às da monoterapia com losartana por ocasião da
primeira dose, na 4ª e na 6ª semanas de tratamento.
Losartana
A eficácia anti-hipertensiva da losartana foi demonstrada em 11 estudos controlados que envolveram 1.679
pacientes que receberam losartana, 471 pacientes que receberam placebo e 488 pacientes que receberam uma
variedade de agentes comparativos. A administração única diária de losartana a pacientes com hipertensão
essencial leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas nas pressões arteriais sistólica e
diastólica; nos estudos clínicos de até um ano de duração, o efeito anti-hipertensivo foi mantido. A medição da
pressão arterial no vale (24 horas pós-dose) em relação ao pico (5-6 horas pós-dose) demonstrou redução da
pressão arterial relativamente suave durante as 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos
diurnos naturais. A redução da pressão arterial ao final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70%-
80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose. O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após o
início do tratamento. Apesar da redução significativa da pressão arterial, a administração de losartana não
exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca. A descontinuação da losartana em pacientes
hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial.
A administração única diária de 50-100 mg de losartana produziu efeito anti-hipertensivo significativamente
maior do que 50-100 mg de captopril administrado uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo da administração
única diária de 50 mg de losartana foi semelhante ao obtido com a administração única diária de 20 mg de
enalapril. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50-100 mg de losartana foi comparável ao
obtido com a administração única diária de 50-100 mg de atenolol. O efeito da administração única diária de 50-
100 mg de losartana também foi equivalente ao efeito de 5-10 mg de felodipina de liberação prolongada em
hipertensos idosos (≥ 65 anos de idade) após 12 semanas de tratamento.
A losartana é igualmente eficaz em hipertensos do sexo masculino e feminino e jovens (< 65 anos de idade) e
idosos (≥ 65 anos de idade). Embora a losartana tenha apresentado efeito anti-hipertensivo em todas as etnias
estudadas, a exemplo de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à
monoterapia com losartana foi menor em pacientes hipertensos negros.
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Quando administrada com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial da losartana são
aproximadamente aditivos.
Uma vez que a losartana bloqueia seletivamente o local do receptor AII, espera-se que pacientes que recebem a
losartana não desenvolvam tosse. Em um estudo controlado com 8 semanas de duração, a incidência de tosse em
pacientes hipertensos com histórico de tosse durante o tratamento com inibidor da ECA, a incidência de tosse
relatada por pacientes recebendo losartana ou um agente não associado à tosse induzida por um inibidor da ECA
(hidroclorotiazida) foi semelhante e significativamente mais baixa do que em pacientes expostos novamente a
um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos duplo-cegos que envolveram
4.131 pacientes, a incidência de tosse relatada espontaneamente em pacientes que receberam losartana foi
semelhante (3,1%) à de pacientes que receberam placebo (2,6%) ou hidroclorotiazida (4,1%), enquanto a
incidência com os inibidores da ECA foi de 8,8%.
Estudo LIFE: o estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) foi um estudo
randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idade
entre 55 e 80 anos (média de 67 anos de idade) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Dos
pacientes admitidos no período basal, 1.195 (13%) apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica
isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi
demonstrar os efeitos cardiovasculares protetores da losartana versus o atenolol, acima e além dos benefícios do
controle da pressão arterial (a pressão arterial foi medida no vale). Visando atingir esse objetivo, o estudo foi
desenhado para se obter a mesma pressão arterial em ambos os grupos de tratamento. Os pacientes foram
distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de losartana ou 50 mg de atenolol em doses únicas diárias.
Se a meta de pressão arterial (<140/90 mm Hg) não fosse atingida, primeiramente eram adicionados 12,5 mg de
hidroclorotiazida e, se necessário, a dose de losartana ou de atenolol era então aumentada para 100 mg uma vez
ao dia. Se necessários, outros tratamentos anti-hipertensivos (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida
para 25 mg ou adição de outra terapia diurética, bloqueadores de canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes
de ação central, mas não inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores) eram
adicionados ao esquema terapêutico para se atingir a meta de pressão arterial. No esforço para controlar a
pressão arterial, os pacientes nos dois braços do estudo LIFE receberam concomitantemente hidroclorotiazida na
maior parte do tempo em que receberam o medicamento de estudo (73,9% e 72,4% dos dias nos braços de
losartana e atenolol, respectivamente).
Em ambos os grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida a níveis semelhantes e uma
proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do seguimento foi de 4,8
anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares conforme avaliado por
redução da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados. Os
resultados demonstraram que o tratamento com losartana resultou em 13% de redução do risco (p= 0,021) em
comparação com atenolol para pacientes que atingiram o desfecho primário composto.
O tratamento com losartana reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação a atenolol (p=
0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre
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os grupos de tratamento. O efeito da losartana sobre o desfecho primário composto pareceu estar acima e além
dos seus efeitos benéficos sobre o controle da pressão arterial apenas.
Para o desfecho primário composto, nos subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou
hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal, os resultados do tratamento com losartana foram
compatíveis com o benefício da terapia com losartana observado na população global do estudo: em pacientes
com diabetes, foi observado 24% de redução do risco (p= 0,03) e em pacientes com HSI, 25% de redução do
risco (p= 0,06). Consistente com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente
vascular cerebral foi um importante fator de contribuição para o benefício observado em pacientes com diabetes
ou HSI.
Para pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, losartana potássica + hidroclorotiazida é uma
formulação alternativa adequada para pacientes que receberiam a administração concomitante de losartana e
hidroclorotiazida uma vez ao dia para redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares.
Raça: no estudo LIFE, o risco de apresentar o desfecho primário composto entre os pacientes negros que
receberam atenolol (n= 263) era mais baixo em comparação com o risco entre os pacientes negros que receberam
losartana (n= 270). Com base no estudo LIFE, os benefícios da losartana na morbidade e mortalidade
cardiovasculares em comparação com o atenolol não se aplicam a pacientes negros hipertensos com hipertrofia
ventricular esquerda.
Nesse estudo, a losartana foi em geral bem tolerada. O perfil de tolerabilidade de losartana foi superior ao do
atenolol conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos
adversos.
Mecanismo de Ação
Losartana-Hidroclorotiazida
Os componentes deste medicamento apresentam efeito aditivo sobre a redução da pressão arterial, diminuindo a
pressão arterial a um grau maior do que qualquer um dos componentes isoladamente. Acredita-se que esse efeito
seja resultado de ações complementares de ambos os componentes. Além disso, como resultado de seu efeito
diurético, a hidroclorotiazida aumenta a atividade plasmática de renina, a secreção de aldosterona e os níveis de
angiotensina II e diminui o potássio sérico. A administração de losartana bloqueia todas as ações
fisiologicamente relevantes da angiotensina II e, por meio da inibição da aldosterona, poderia tender a atenuar a
perda de potássio associada ao diurético.
A losartana apresenta efeito uricosúrico leve e transitório. A hidroclorotiazida causa aumentos modestos do
ácido úrico; a combinação de losartana e hidroclorotiazida tende a atenuar a hiperuricemia induzida pelo
diurético.
Losartana
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RDC Nº 47 de 08/09/2009
A angiotensina II, um vasoconstritor potente, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e um
importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado
em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e desencadeia várias
ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também
estimula a proliferação de células musculares lisas. Um segundo receptor de angiotensina II foi identificado
como receptor de subtipo AT2, porém não tem função conhecida na homeostase cardiovascular.
A losartana é um composto potente, sintético, ativo por via oral. Com base nos bioensaios de ligação e
farmacológicos, a angiotensina II liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como
seu metabólito de ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações
fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da sua origem ou via de síntese. Ao contrário
de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou
canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a
enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do
receptor AT1, tais como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou a geração de edema
(losartana, 1,7%; placebo, 1,9%), não estão associados à losartana.
Hidroclorotiazida
O mecanismo do efeito anti-hipertensivo das tiazidas é desconhecido. As tiazidas não afetam usualmente a
pressão arterial normal.
A hidroclorotiazida é um diurético e anti-hipertensivo. A hidroclorotiazida afeta o mecanismo tubular renal distal
de reabsorção de eletrólitos. A hidroclorotiazida aumenta a excreção de sódio e cloreto em quantidades
aproximadamente equivalentes. A natriurese pode ser acompanhada de alguma perda de potássio e bicarbonato.
O efeito diurético inicia-se 2 horas após a administração oral, atinge o nível máximo em cerca de 4 horas e dura
aproximadamente 6 a 12 horas.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um
metabólito ativo do ácido carboxílico e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos
comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As médias das concentrações máximas de losartana e de
seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente
significativo sobre o perfil de concentração plasmática da losartana quando o fármaco foi administrado com uma
refeição padrão.
Distribuição
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Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxas de ligação a proteínas plasmáticas ≥ 99%,
principalmente à albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a
losartana atravessa fracamente, quando atravessa, a barreira hematoencefálica.
A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária, porém não a barreira hematoencefálica, e é excretada no
leite humano.
Metabolismo
Cerca de 14% de uma dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida ao seu metabólito
ativo. Após administração oral e intravenosa de losartana potássica marcada com 14
C, a radioatividade
plasmática circulante é atribuída principalmente à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se conversão
mínima da losartana a seu metabólito ativo em cerca de 1% dos indivíduos estudados.
Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois importantes metabólitos formados
por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um metabólito menos importante, um glicuronídeo tetrazol N-2.
Eliminação
Os clearances plasmáticos de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 600 mL/min e 50 mL/min,
respectivamente. Os clearances renais de losartana e seu metabólito ativo são de cerca de 74 mL/min e 26
mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4% da dose é
excretada de forma inalterada na urina e cerca de 6% da dose é excretada na urina como metabólito ativo. A
farmacocinética de losartana e seu metabólito ativo é linear, com doses orais de losartana potássica de até 200
mg.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo declinam
poliexponencialmente, com meia-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas, respectivamente. Durante a
administração única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam de forma significativa
no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após a
administração de uma dose oral de losartana marcada com 14
C a humanos, cerca de 35% da radioatividade é
recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após uma dose intravenosa de losartana marcada com 14
C a humanos,
cerca de 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.
A hidroclorotiazida não é metabolizada, porém é eliminada rapidamente pelos rins. Quando os níveis
plasmáticos foram acompanhados durante pelo menos 24 horas, observou-se que a meia-vida plasmática variou
de 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% da dose oral é eliminada de forma inalterada em 24 horas.
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Farmacodinâmica
A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100 mg de
losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a administração de doses
únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.
Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de
renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no plasma.
Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100 mg/dia de losartana, foram
observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando
ocorreram concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos
maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-
hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6 semanas,
indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os níveis de
atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3
dias. Os efeitos deste medicamento sobre os níveis de ARP e de angiotensina II foram semelhantes aos
observados com 50 mg de losartana.
Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse composto não
inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que comparou os efeitos de 20 mg
e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à
bradicinina, a losartana demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II sem afetar as
respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em
contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à
bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica
entre a losartana e os inibidores da ECA.
As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana
crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de
angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.
Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100 mg de
losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração
glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético
que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção
inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.
Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a
administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu significativamente a proteinúria em
42%. A excreção fracionária de albumina e de Ig G também foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a
losartana manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.
Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50 mg não
apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
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A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina
plasmática.
A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou alterações clinicamente
importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos em jejum. As
mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.
Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito que persistiu com
a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum paciente foi descontinuado
em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.
Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular
esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou
digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi
comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais
positivos, que foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por
aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão
arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses
pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução dos
níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.
Este medicamento é contraindicado para:
• pacientes hipersensíveis a quaisquer componentes desse produto;
• pacientes com anúria;
• pacientes hipersensíveis a outras medicações derivadas das sulfonamidas.
Este medicamento não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (veja INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS).
Losartana-Hidroclorotiazida
Hipersensibilidade: angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Insuficiência renal e hepática: Este medicamento não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática
ou com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) (veja POSOLOGIA E MODO DE
USAR).
Losartana
Insuficiência Renal
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, têm sido relatadas alterações na função renal,
incluindo insuficiência renal em indivíduos susceptíveis; essas alterações da função renal podem ser reversíveis
com a descontinuação do tratamento.
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RDC Nº 47 de 08/09/2009
Outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar os níveis séricos de ureia e
creatinina em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Efeitos
semelhantes têm sido relatados com a losartana, os quais podem ser reversíveis com a descontinuação do
tratamento.
Hidroclorotiazida
Desequilíbrio Hidroeletrolítico e Hipotensão
A exemplo de todas as terapias anti-hipertensivas, pode ocorrer hipotensão sintomática em alguns
pacientes. Os pacientes devem ser observados quanto aos sinais clínicos de desequilíbrio hídrico ou eletrolítico
(por exemplo, depleção de volume, hiponatremia, alcalose hipoclorêmica, hipomagnesemia ou hipocalemia) que
pode ocorrer durante vômitos ou diarreias intercorrentes. Nesses pacientes, deve ser feita determinação periódica
dos eletrólitos séricos, em intervalos apropriados.
Efeitos Endócrinos e Metabólicos
O tratamento com tiazídicos pode diminuir a tolerância à glicose. Pode ser necessário ajuste posológico de
agentes antidiabéticos, incluindo insulina (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
As tiazidas podem reduzir a excreção urinária de cálcio e provocar elevação discreta e intermitente do
cálcio sérico. Hipercalcemia acentuada pode ser evidência de hiperparatireoidismo oculto. O tratamento com
tiazidas deve ser descontinuado antes de serem realizados testes para avaliação da função das paratireoides.
Elevações nos níveis de colesterol e de triglicérides podem estar associadas com o tratamento diurético
com tiazídicos. O tratamento com tiazídicos pode precipitar hiperuricemia e/ou gota em certos pacientes. Uma
vez que a losartana reduz o ácido úrico, a losartana em combinação com a hidroclorotiazida atenua a
hiperuricemia induzida por diuréticos.
Outros
Em pacientes recebendo tiazidas, podem ocorrer reações de hipersensibilidade com ou sem histórico de alergia
ou asma brônquica. Foi relatada exacerbação ou ativação do lúpus eritematoso sistêmico com o uso de tiazidas.
Gravidez e Lactação: categorias C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro trimestres).
Quando utilizados durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez, os medicamentos que atuam
diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e até morte do feto em desenvolvimento.
Quando houver confirmação de gravidez, o tratamento com este medicamento deve ser descontinuado o
mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com o uso de Losartana Potássica + Hidroclorotiazida em mulheres grávidas,
estudos com losartana potássica em animais demonstraram danos fetal e neofetal e morte, cujo mecanismo
acredita-se que seja farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em seres
humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no
segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se Losartana Potássica + Hidroclorotiazida for
administrado durante o segundo ou terceiro trimestres da gravidez.
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As tiazidas cruzam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. A utilização rotineira de
diuréticos em mulheres grávidas sadias não é recomendada e expõe a mãe e o feto a riscos desnecessários,
incluindo icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reações adversas que ocorreram em
adultos. Os diuréticos não evitam o desenvolvimento de toxemia da gravidez e não há evidência satisfatória de
que sejam úteis para o tratamento da toxemia.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestres
da gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não se sabe se a losartana é excretada no leite materno. As tiazidas aparecem no leite materno. Em razão do
potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se decidir pela interrupção do medicamento ou da
amamentação, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso Pediátrico: ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança em crianças.
Uso em Idosos: em estudos clínicos, não houve diferenças clinicamente significativas nos perfis de eficácia e de
segurança de losartana potássica + hidroclorotiazida em pacientes idosos (> 65 anos de idade) e em pacientes
mais jovens (< 65 anos de idade).
Raça: com base no estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), os
benefícios da losartana na morbidade e mortalidade, quando comparado ao atenolol, não se aplicam aos
pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora ambos os esquemas de tratamento
efetivamente abaixem a pressão sanguínea em pacientes negros. Na população geral do estudo LIFE (n= 9.193),
o tratamento com losartana resultou em redução de 13% do risco (p= 0,021), quando comparado ao tratamento
com atenolol, para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto de incidência de morte
cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados. Nesse estudo, a losartana reduziu
o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares, quando comparada ao atenolol, em pacientes hipertensivos
não negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660), conforme avaliado pelo desfecho primário composto
da incidência de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio combinados (p= 0,003).
Nesse estudo, entretanto, o risco do desfecho primário composto foi mais baixo em pacientes negros que
receberam atenolol quando comparado com o risco entre os pacientes negros que receberam losartana (p= 0,03).
No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), houve 29 desfechos primários
entre 263 pacientes com atenolol (11%, 25,9 por 1.000 pacientes-ano) e 46 desfechos primários entre 270
pacientes (17%, 41,8 por 1.000 pacientes-ano) com losartana.
Dirigir e Operar Máquinas: não existem dados que sugerem que Losartana Potássica + Hidroclorotiazida afeta
a habilidade de dirigir ou operar máquinas.
Este medicamento pode causar doping.
Losartana
Não foram identificadas interações medicamentosas de significado clínico com os seguintes compostos avaliados
nos estudos de farmacocinética clínica: hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital (veja
Hidroclorotiazida, Álcool, Barbituratos ou Narcóticos, a seguir), cetoconazol e eritromicina. Houve relatos de
que a rifampicina e o fluconazol reduzem os níveis do metabólito ativo. As consequências clínicas dessas
interações não foram avaliadas.
A exemplo de outros compostos que bloqueiam a angiotensina II ou seus efeitos, o uso concomitante de
diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos de
potássio ou substitutos de sais contendo potássio podem aumentar o potássio sérico.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida, portanto os
níveis séricos de lítio devem ser monitorados cuidadosamente quando sais de lítio forem administrados
concomitantemente com antagonistas dos receptores de angiotensina II.
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINES) incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores de
COX-2) podem reduzir o efeito dos diuréticos e de outros medicamentos anti-hipertensivos, portanto o efeito
anti-hipertensivo dos antagonistas dos receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA podem ser atenuados
pelos AINES, incluindo os inibidores seletivos de COX-2.
Em alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos,
incluindo aqueles em terapia diurética) que estão sendo tratados com medicamentos anti-inflamatórios não
esteroides, incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a coadministração dos antagonistas dos
receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em aumento da deterioração da função renal,
incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação
deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.
O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com bloqueadores do receptor de
angiotensina, inibidores de ECA ou alisquireno está associado com o aumento dos riscos de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal (incluindo falência renal aguda) quando comparado à monoterapia.
Acompanhar de perto a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos dos pacientes que utilizam Losartana
Potássica + Hidroclorotiazida e outros agentes que afetam o SRAA. Não coadministrar alisquireno com este
medicamento em pacientes com diabetes. Evitar o uso de alisquireno com Losartana Potássica +
Hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal (TFG < 60ml/min).
Hidroclorotiazida
Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com os diuréticos
tiazídicos:
Álcool, Barbituratos ou Narcóticos: pode ocorrer potencialização da hipotensão ortostática.
Medicamentos Antidiabéticos (Orais ou Insulina): pode ser necessário ajuste posológico do antidiabético.
Outras Medicações Anti-hipertensivas: efeito aditivo.
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Colestiramina e Resinas de Colestipol: a absorção da hidroclorotiazida é prejudicada na presença de resinas de
troca aniônica. Doses únicas de colestiramina ou de resinas de colestipol ligam-se à hidroclorotiazida e reduzem
sua absorção no trato gastrintestinal em até 85 e 43%, respectivamente.
Corticosteroides, ACTH ou glicirrizina (encontrada no alcaçuz): intensificam a depleção eletrolítica,
particularmente hipocalemia.
Aminas Pressoras (Exemplo: Adrenalina): possível redução das respostas às aminas pressoras, mas não o
suficiente para impedir seu uso.
Relaxantes Não Despolarizantes do Sistema Musculoesquelético (Exemplo: Tubocurarina): possível
aumento da resposta ao relaxante muscular.
Lítio: agentes diuréticos reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o risco de toxicidade por lítio; o uso
concomitante não é recomendado. Consulte as bulas das preparações de lítio antes de utilizá-las.
Medicações Anti-inflamatórias Não Esteroides, Incluindo Inibidores da Cicloxigenase-2: a administração
de agentes anti-inflamatórios não esteroides, incluindo um inibidor seletivo da cicloxigenase-2, pode reduzir os
efeitos diuréticos, natriuréticos e anti-hipertensivos dos diuréticos.
Em alguns pacientes com comprometimento da função renal (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos,
Interações com Exames Laboratoriais: em razão do seu efeito no metabolismo do cálcio, as tiazidas podem
interferir nos testes de função da paratireoide (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30o
C). Proteger da Umidade.
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência:
losartana potássica + hidroclorotiazida - 50/12,5 mg: Comprimido oblongo, com vinco em uma das faces,
revestido na cor amarela
losartana potássica + hidroclorotiazida - 100/25 mg: Comprimido oblongo, com vinco em uma das faces,
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
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Ou
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Este medicamento pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
Este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos.
Hipertensão
A dose usual inicial e a dose de manutenção deste medicamento é de um comprimido de 50/12,5 mg (losartana
50 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) uma vez ao dia. Para os pacientes que não respondem adequadamente ao
tratamento com este medicamento na concentração de 50/12,5 mg, a dose pode ser aumentada para 1
comprimido de 100/25 mg (losartana 100 mg/hidroclorotiazida 25 mg) uma vez ao dia ou 2 comprimidos de
losartana potássica + hidroclorotiazida - 50/12,5 mg uma vez ao dia. A dose máxima é de 1 comprimido
de 100/25 mg uma vez ao dia ou 2 comprimidos de 50/12,5 mg uma vez ao dia. Em geral, atinge-se o efeito anti-
hipertensivo em três semanas após o início do tratamento.
O tratamento com este medicamento não deve ser iniciado em pacientes que apresentam depleção de volume
intravascular (por exemplo, pacientes que estejam utilizando altas doses de diuréticos).
Este medicamento não é recomendado para pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina ≤
30mL/min) ou para pacientes com insuficiência hepática.
Não é necessário ajuste posológico inicial de losartana potássica + hidroclorotiazida – 50 mg /12,5 mg em
pacientes idosos. Losartana potássica + hidroclorotiazida - 100 mg/25 mg não deve ser usado como tratamento
inicial em pacientes idosos.
Redução do Risco de Morbidade e de Mortalidade Cardiovasculares em Pacientes Hipertensos com
Hipertrofia Ventricular Esquerda
A dose inicial usual é de 50 mg de losartana uma vez ao dia. Se a meta da pressão arterial não for atingida com
50 mg de losartana, a terapia deve ser titulada utilizando-se uma combinação de losartana e uma dose baixa de
hidroclorotiazida (12,5 mg). Se necessário, a dose deve ser aumentada para 100 mg de losartana e 25 mg de
hidroclorotiazida uma vez ao dia. Losartana potássica + hidroclorotiazida - 50/12,5 e losartana potássica +
hidroclorotiazida - 100/25 são formulações alternativas adequadas para pacientes que poderiam receber losartana
e hidroclorotiazida concomitantemente.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Nos estudos clínicos com losartana potássica/hidroclorotiazida, não foram observados efeitos adversos
peculiares a essa combinação. Os efeitos adversos foram limitados àqueles anteriormente relatados para
losartana potássica e/ou hidroclorotiazida. A incidência global de efeitos adversos relatados com essa
combinação foi comparável à observada com placebo. A porcentagem de descontinuações do tratamento
também foi comparável à do placebo.
Em geral, o tratamento com losartana potássica/hidroclorotiazida foi bem tolerado. Na maioria dos casos, os
efeitos adversos foram leves e de natureza transitória e não exigiram a descontinuação do tratamento.
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Em estudos clínicos controlados em hipertensão essencial, o único efeito adverso relatado como relacionado ao
medicamento foi tontura, que ocorreu a uma incidência maior do que a observada com placebo em 1% ou mais
dos pacientes que receberam losartana potássica/hidroclorotiazida.
Em estudos clínicos controlados que envolveram pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, a
losartana, muitas vezes em combinação com hidroclorotiazida, foi geralmente bem tolerada. Os efeitos mais
comuns relacionadas ao medicamento foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.
Reações Pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas após a comercialização de losartana potássica + hidroclorotiazida
e/ou em estudos clínicos ou uso pós-comercialização com componentes individuais:
Distúrbios do sangue e do sistema linfático: trombocitopenia, anemia, anemia aplástica, anemia hemolítica,
leucopenia, agranulocitose.
Distúrbios do Sistema Imune: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote com
obstrução das vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua em pacientes que receberam
losartana; alguns destes pacientes apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos,
inclusive com inibidores da ECA.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: Anorexia, hiperglicemia, hiperuricemia, desequilíbrio eletrolítico,
incluindo hiponatremia e hipocalemia.
Distúrbios psiquiátricos: Insônia, inquietação.
Distúrbios do Sistema Nervoso: Disgeusia, cefaleia, enxaqueca, parestesia.
Distúrbios oculares: Xantopsia, visão turva momentânea.
Distúrbios cardíacos: Palpitação e taquicardia.
Distúrbios vasculares: Efeitos ortostáticos dose-dependentes, angeíte necrosante (vasculite) (vasculite cutânea).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: Tosse, congestão nasal, faringite, distúrbio sinuvial,
infecção das vias aéreas superiores, desconforto respiratório (incluindo pneumonite e edema pulmonar).
Distúrbios gastrintestinais: Dispepsia, dor abdominal, irritação gástrica, cólicas, diarreia, constipação, náusea,
vômitos, pancreatite, sialoadenite.
Distúrbios hepato-biliares: Hepatite, icterícia (icterícia colestática intra-hepática).
Distúrbios da pele e do tecidos subcutâneos: erupção cutânea, prurido, púrpura (incluindo púrpura de Henoch-
Schoenlein), necrólise epidérmica tóxica, urticária, eritrodermia, fotossensibilidade, lúpus cutâneo eritematoso.
Distúrbios dos tecidos musculoesquelético e conjuntivo: Dor nas costas, câimbras musculares, espasmos
musculares, mialgia, artralgia.
Distúrbios renais e urinários: Glicosúria, disfunção renal, nefrite intersticial, insuficiência renal.
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: Disfunção erétil/impotência.
Distúrbios gerais e alterações no local de administração: Dor no peito, edema/inchaço, mal-estar, febre,
fraqueza.
Investigações: Anormalidades da função hepática.
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Achados de Testes Laboratoriais
Em estudos clínicos controlados, alterações clínicas importantes nos parâmetros laboratoriais padrão foram
raramente associadas à administração de losartana potássica + hidroclorotiazida. Hipercalemia (potássio sérico >
5,5 mEq/L) ocorreu em 0,7% dos pacientes; nesses estudos, porém, não foi necessária a descontinuação de
losartana potássica + hidroclorotiazida em razão da hipercalemia. Raramente ocorreram elevações de ALT, em
geral solucionadas com a descontinuação do tratamento.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
Não há informações específicas disponíveis sobre o tratamento da superdose com este medicamento. O
tratamento é sintomático e de suporte. O tratamento com losartana potássica + hidroclorotiazida deve ser
descontinuado e o paciente deve ser cuidadosamente observado. As medidas sugeridas incluem indução de
emese se a ingestão for recente e correção da desidratação, do desequilíbrio eletrolítico, do coma hepático e da
hipotensão por meio dos procedimentos de rotina.
Losartana
Há pouca informação disponível com relação à superdose em seres humanos. As manifestações mais prováveis
de superdose seriam hipotensão e taquicardia; poderia ocorrer bradicardia com a estimulação parassimpática
(vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, tratamento de suporte deverá ser instituído.
Nem a losartana nem o seu metabólito ativo podem ser removidos por hemodiálise.
Hidroclorotiazida
Os sinais e sintomas mais comumente observados são aqueles causados pela depleção eletrolítica (hipocalemia,
hipocloremia, hiponatremia) e pela desidratação resultante de diurese excessiva. Se também for administrado um
digitálico, a hipocalemia pode acentuar arritmias cardíacas.
Não foi estabelecido o grau de remoção da hidroclorotiazida por hemodiálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.