Bula do Lucentis para o Profissional

Lucentis

(ranibizumabe)

Novartis Biociências SA

Solução para injeção

10 mg/mL

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 1

LUCENTIS®

ranibizumabe

APRESENTAÇÕES

Solução para injeção a 10 mg/mL. Embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de

solução, uma agulha com filtro para retirada do conteúdo do frasco, uma agulha para injeção intravítrea e uma seringa

para retirada do conteúdo do frasco e para injeção intravítrea.

VIA INTRAVÍTREA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução.

Excipientes: alfa, alfa-trealose di-hidratada, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, polissorbato 20, água para

injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Lucentis®

é indicado para:

- o tratamento da degeneração macular neovascular (exsudativa ou úmida) relacionada à idade (DMRI);

- o tratamento de deficiência visual devido ao edema macular diabético (EMD);

- o tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão de veia da retina (OVR).

Tratamento da forma úmida da DMRI

Na forma úmida da DMRI, a segurança e a eficácia clínica de Lucentis®

foram avaliadas em três estudos randomizados,

duplo-mascarados, controlados com injeções ativas ou simuladas*, em pacientes com DMRI neovascular 1,2,3,4,5,6

. Um

total de 1.323 pacientes (879 ativos e 444 controles) foram incluídos nesses estudos 5

.

No estudo FVF2598g (MARINA) 1,3

, pacientes com NVC minimamente clássica ou oculta sem componente clássico

receberam injeções intravítreas mensais de Lucentis®

0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas. Um total de 716

pacientes foram incluídos neste estudo (injeções simuladas, 238; Lucentis®

0,3 mg, 238; Lucentis®

0,5 mg, 240). Há

dados disponíveis até o fim do mês 24 3,5

No estudo FVF2587g (ANCHOR) 2

, pacientes com lesões NVC predominantemente clássicas receberam: 1) injeções

intravítreas mensais de Lucentis®

0,3 mg e TFD simuladas; 2) injeções intravítreas mensais de Lucentis®

0,5 mg e TFD

simuladas; ou 3) injeções intravítreas simuladas e TFD ativa com verteporfina. TFD com verteporfina ou simulada

foram aplicadas com a injeção inicial de Lucentis®

e a cada 3 meses se a angiografia com fluoresceína mostrasse

persistência ou recorrência de vazamento vascular. Um total de 423 pacientes foram incluídos nesse estudo (injeções

simuladas, 143; Lucentis®

0,3 mg, 140; Lucentis®

0,5 mg, 140). Há dados disponíveis até o final do mês 24 5,6

* O procedimento controle de injeção simulada de Lucentis®

envolve a anestesia do olho de forma idêntica à injeção

intravítrea de Lucentis®

. A ponta de uma seringa sem agulha é então pressionada contra a conjuntiva e o êmbolo da

seringa sem agulha é empurrado.

Os principais resultados estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 e Figura 1.

Tabela 1

Resultados no mês 12 e mês 24 no estudo FVF2598g (MARINA)

Medida do resultado Mês

Injeção simulada

(n = 238)

Lucentis®

0,5 mg

(n = 240)

Perda de < 15 letras na acuidade visual (%) a

(Manutenção da visão)

Mês 12 62% 95%

Mês 24 53% 90%

Ganho de ≥ 15 letras na acuidade visual (%) a Mês 12 5% 34%

Mês 24 4% 33%

Alteração média na acuidade visual (letras) (DP) a Mês 12 - 10,5 (16,6) + 7,2 (14,4)

Mês 24 - 14,9 (18,7) + 6,6 (16,5)

a

p < 0,01

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 2

Tabela 2

Resultados nos meses 12 e 24 no estudo FVF2587g (ANCHOR)

Medida do resultado

Mês

TFD verteporfina

(n = 143)

(n = 140)

Mês 12 64% 96%

Mês 24 66% 90%

Ganho de ≥ 15 letras na acuidade visual (%) a

Mês 12 6% 40%

Mês 24 6% 41%

Alteração média na acuidade visual (letras)

(DP) a

Mês 12 - 9,5 (16,4) + 11,3 (14,6)

Mês 24 -9,8 (17,6) +10,7 (16,5)

Figura 1

Alteração média na acuidade visual a partir do início até o mês 24 no estudo FVF2598g (MARINA) e no estudo

FVF2587g (ANCHOR): população ITT

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 3

Pacientes no grupo tratado com Lucentis®

tiveram, em média, crescimento observável mínimo da lesão NVC. No mês

12 a alteração média na área total da lesão NVC foi de 0,1 a 0,3 AD para o Lucentis®

versus 2,3 a 2,6 AD para os

braços controle5

Os resultados de ambos estudos indicaram que o tratamento continuado com ranibizumabe pode ser um benefício

também em pacientes que perderam ≥ 15 letras da melhor acuidade visual corrigida (MAVC) no primeiro ano de

tratamento7

Em ambos os estudos MARINA e ANCHOR, a melhora na acuidade visual observada com Lucentis®

0,5 mg em 12

meses foi acompanhada por benefícios relatados por pacientes, medidos pelas pontuações do Questionario da Função

Visual do Instituto Nacional do Olho (VFQ-25). As diferenças entre Lucentis®

0,5 mg e os dois grupos controle foram

avaliadas com valores “p” variando de 0,009 a < 0,00015,6

O estudo FVF3192g (PIER) 4, 8

foi um estudo de dois anos, controlado com injeções simuladas, duplo-mascarado,

randomizado desenhado para avaliar a segurança e a eficácia de Lucentis®

em 184 pacientes com DMRI neovascular

(com ou sem componente clássico de NVC). Os pacientes receberam injeções intravítreas de Lucentis®

0,3 mg ou 0,5

mg ou injeções simuladas uma vez ao mês por 3 doses consecutivas, seguidas por uma dose administrada uma vez a

cada 3 meses. A partir do mês 14 do estudo, os pacientes tratados com injeções simuladas foram realocados para

começar a receber ranibizumabe e a partir do mês 19, tratamentos mais frequentes foram possíveis. Pacientes tratados

com Lucentis®

no PIER receberam uma média de 10 tratamentos no total5,8.

O indicador primário de eficácia foi a alteração média na acuidade visual aos 12 meses comparado com o início. Em

média, após um aumento inicial na acuidade visual (seguida de doses mensais), pacientes que receberam uma dose a

cada três meses com Lucentis®

perderam acuidade visual, retornando ao basal no mês 12 e este efeito foi mantido na

maioria dos pacientes tratados com Lucentis®

(82%) no mês 24. Dados de um número limitado de indivíduos que foram

realocados para receber ranibizumabe após mais de um ano de tratamento com injeções simuladas sugerem que o início

precoce do tratamento pode estar associado a uma melhor preservação da acuidade visual5.8

O estudo FVF3689g (SAILOR)9

foi um estudo multicêntrico de um ano, fase IIIb, monocego, em pacientes não tratados

e tratados previamente com neovascularização coloidal secundária para DMRI. O objetivo primário do estudo foi

estimar a incidência de reações adversas sérias oculares e não-oculares em pacientes tratados por 12 meses. Dois mil

trezentos e setenta e oito pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma injeção intravítrea

de ranibizumabe de 0,3 mg ou 0,5 mg todo mês por três meses consecutivos seguido por um retratamento se necessário,

não mais que uma vez por mês.

Em resumo, nenhum desequilíbrio entre os dois grupos de dose foi observado na frequência de reações adversas

oculares e não-oculares. Houve uma tendência estatisticamente não significativa em relação a maiores taxas de acidente

vascular cerebral no grupo de 0,5 mg comparado ao grupo de 0,3 mg. Os respectivos 95% dos ICs para a taxa de

acidente vascular cerebral total foram aumentados (0,3% para 1,3% para o grupo de 0,3 mg vs 0,7% para 2,0% para o

grupo de 0,5 mg). O número de acidentes vasculares cerebrais foi pequeno em ambos os grupos de doses, e não há

evidências suficientes para concluir (ou excluir) que existe uma diferença real nas taxas de acidente vascular cerebral

entre os dois grupos de tratamento9

. A diferença das taxas de acidente vascular cerebral pode ser maior em pacientes

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 4

com fator de risco conhecido para acidente vascular cerebral, incluindo histórico anterior de acidente vascular cerebral

ou ataque isquêmico transitório10

Tratamento de deficiência visual devido ao EMD

A eficácia e segurança do Lucentis®

foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-mascarados, controlado por

simulado ou ativo com duração de 12 meses em pacientes com deficiência visual devido a edema macular diabético.

Um total de 496 pacientes (336 ativos e 160 controle) foram incluídos nestes estudos, a maioria tinha diabetes tipo II, 28

pacientes tratados com ranibizumabe tinham diabetes tipo I.

No estudo D2301 (RESTORE)11,12,13

, um total de 345 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular foram

randomizados para receber tanto injeção intravítrea inicial de ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação

a laser simulada (n=116), ranibizumabe 0,5 mg e fotocoagulação a laser combinados (n=118), ou injeção simulada e

fotocoagulação a laser (n=111). O tratamento com ranibizumabe foi iniciado com injeções intravítreas mensais e

continuado até que a acuidade visual estivesse estável por pelo menos três avaliações mensais consecutivas. O

tratamento foi reiniciado, quando houve uma redução da MAVC, devido à progressão do EMD. A fotocoagulação a

laser foi aplicada no início no mesmo dia, pelo menos 30 minutos antes da injeção de ranibizumabe e, em seguida,

conforme necessário com base em critérios do ETDRS.

Os principais resultados estão resumidos na Tabela 3 e Figura 2.

Tabela 3

Resultados no mês 12 do estudo D2301 (RESTORE)

Medida do resultado ranibizumabe 0,5 mg

(n=115)

ranibizumabe 0,5 mg +

Laser (n=118)

Laser

(n=110)

Variação média na MAVC do

mês 1 ao mês 12 em relação ao

valor basal (letras) (DP) b

6,1 (6,43) 5,9 (7,92) 0,8 (8,56)

Alteração média na MAVC no

mês 12 em relação ao valor

basal (letras) (DP)

6,8 (8,25)b

6,4 (11,77)c

0,9 (11,44)

Ganho de ≥ 10 letras na MAVC

(% dos pacientes) no mês 12

37,4d

43,2b

15,5

Ganho de ≥ 15 letras na MAVC

22,6e

22,9f

8,2

b

p < 0,0001, c

p = 0,0004, d

p = 0,0001, e

p = 0,0032, f

p = 0,0021

Figura 2

Variação média da MAVC do basal ao longo do tempo no estudo D2301 (RESTORE)

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 5

MeanVAchangefromBL+/-SE(letters)

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

Month

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Treatment group Ranibizumab 0.5 mg (N = 115)

Ranibizumab 0.5 mg + Laser (N = 118)

Laser (N = 110)

+6.8/+ 6.4

+6.2/+ 5.4*

+0.9

BL = linha de base; EPM = erro padrão da média

No estudo D2201 (RESOLVE) 14,11,13

, um total de 151 pacientes com acometimento macular central causando

deficiência visual foram tratados com ranibizumabe (6 mg/mL, n = 51, 10 mg/mL, n = 51) ou injeção simulada (n = 49)

por injecções intravítreas mensais até que os critérios pré-definidos de parada do tratamento fossem atingidos A dose

inicial de ranibizumabe (0,3 mg ou 0,5 mg) poderia ser dobrada em qualquer momento durante o estudo após a primeira

injeção se o pesquisador avaliasse que a resposta ao tratamento não foi suficientemente alcançada. O tratamento de

resgate de fotocoagulação a laser foi autorizado a partir do mês 3 em ambos os braços de tratamento. O estudo foi

composto de duas partes: uma parte exploratória (os primeiros 42 pacientes analisados no mês 6) e uma parte de

confirmação (os restantes 109 pacientes analisados no mês 12). Os principais resultados da parte de confirmação do

estudo (2/3 dos pacientes) estão resumidos na Tabela 4 e na Figura 3.

Tabela 4

Resultados do mês 12 no estudo D2201 (RESOLVE) (população total do estudo)

Medida do resultado ranibizumabe

agrupado

(n=102)

Placebo

(n=49)

Variação média da MAVC do

valor basal (letras) b

+7,8 (7,72) -0,1 (9,77)

Alteração média da MAVC no

basal (letras) (DP) b

+10,3 (9,14) -1,4 (14,16)

Ganho de ≥ 10 letras de MAVC

(% dos pacientes) no mês 12 b 60,8 18,4

Ganho de ≥ 15 letras de MAVC

(% dos pacientes) no mês 12 g 32,4 10,2

p < 0,0001, g

p=0,0043

Figura 3

Grupo de tratamento Ranibizumabe 0,5 mg (N = 115)

Ranibizumabe 0,5 mg + Laser (N = 118)

VariaçãomédianaAVdesdeoBL±EPM(letras)

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 6

Variação média da acuidade visual a partir do basal ao longo do tempo no estudo D2201 (RESOLVE) (população

total)

BL = Linha de base; EPM = erro padrão da média

Os pacientes tratados com ranibizumabe apresentaram uma redução contínua na espessura da retina central. Em 12

meses, a variação média da ERC comparado ao basal foi de -194 micrômetros para o ranibizumabe versus -48

micrômetros para o placebo.

Globalmente, os resultados de segurança ocular e não-ocular em pacientes com EMD de ambos estudos D2201 e D2301

foram comparáveis com o perfil de segurança conhecido previamente observado em pacientes com a forma úmida da

DMRI 15

Tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR 15,16,17,18

A segurança e eficácia clínica de Lucentis®

em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular secundário à

OVR foram avaliadas nos estudos randomizados, duplo-cego, controlados, BRAVO e CRUISE que recrutaram

pacientes com ORVR (n=397) e OVRC (n=392), respectivamente. Nos dois estudos, os pacientes receberam injeções

intravítreas de ranibizumabe 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeção simulada. Após 6 meses, os pacientes no braço controle-

injeção simulada foram passados para ranibizumabe 0,5 mg. No estudo BRAVO, a fotocoagulação a laser como

alternativa foi permitida em todos os braços a partir do 3º mês.

Resultados positivos dos estudos BRAVO e CRUISE estão resumidos nas Tabelas 5 e 6 e Figura 4 e 5.

-6

14

+ 11.9*

- 1.4

+ 10.3

Ranibizumabe agrupado (N = 102)

Simulação (N = 49)

Grupo de tratamento

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 7

Tabela 5

Resultados no Mês 6 e 12 (BRAVO)

Simulação/Lucentis®

(n=132)

(n=131)

Alteração média na acuidade visual da linha de base

ao mês 6b

(letras) (desfecho primário)

+7,3 +18,3

ao mês 12 (letras)

+ 12,1 + 18,3

Proporção de pacientes que ganharam ≥ 15 letras na

MAVC da linha de base ao mês 6b

28,8 % 61,1 %

MAVC da linha de base ao mês 12

43,9 % 60,3 %

Proporção de pacientes que receberam laser alternativo

acima de 12 meses

61,4 % 34,4 %

p < 0,0001

Figura 4

Alteração média dos valores basais de MAVC ao longo do tempo até o mês 6 e o mês 12 (BRAVO)

BL= linha de base

EPM= erro padrão da média

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 8

Tabela 6

Resultados do mês 6 e 12 (CRUISE)

Simulação/ Lucentis®

(n=130)

(letras)

+0,8 +14,9

+7,3 +13,9

16,9 % 47,7 %

33,1 % 50,8 %

b p<0.0001

Figura 5

Alteração média dos valores basais de MAVC ao longo do tempo até o mês 6 e mês 12 (CRUISE)

EPM = erro padrão da média

Em ambos os estudos, a melhora da visão foi acompanhada por uma diminuição contínua no edema macular medida

pela espessura central da retina.

A melhora da acuidade visual com o tratamento com ranibizumabe nos meses 6 e 12, foi acompanhada de benefícios

relatados pelo paciente, medidos pelo Questionário do Instituto Nacional do Olho e Função Visual (VFQ-25) subescalas

relacionadas à atividade para longe e perto, um desfecho de eficácia secundário pré-especificado. A diferença entre

0,5 mg e no grupo controle foi avaliado no Mês 6, com p-valores de 0,02-0,0002.

Referências bibliográficas

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 9

1. [Chung CY, Kim R (2005)] A Phase III, multicenter, randomized, double-masked, sham injection-controlled study of

the efficacy and safety of rhufab v2 (ranibizumab) in subjects with minimally classic or occult subfoveal neovascular

age-related macular degeneration (MARINA). Study report no CSR FVF2598g. [5] (dados em arquivo)

2. [Sy JP, Schneider S, Damico L (2005)] A Phase III, multicenter, randomized, double masked, active treatment-

controlled study of the efficacy and safety of rhufab v2 (ranibizumab) compared with verteporfin (Visudyne®

)

photodynamic therapy in subjects with predominantly classic subfoveal neovascular age-related macular degeneration

(ANCHOR). Study report no CSR FVF2587g. [13] (dados em arquivo)

3. [Chung CY, Kim R (2006)] A Phase III, multicenter, randomized, double-masked, sham injection-controlled study of

the efficacy and safety of rhuFab v2 (ranibizumab) in subjects with minimally classic or occult subfoveal neovascular

age-related macular degeneration (MARINA). Addendum to study report no CSR FVF2598g. [14] (dados em arquivo)

4. [Yue H, Shams N (2006)] A Phase IIIb, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Sham Injection–Controlled

Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with Subfoveal Choroidal Neovascularization (CNV) with

or without Classic CNV Secondary to Age-Related Macular Degeneration. [15] (dados em arquivo)

5. Clinical Expert Statement in support of the Basic Prescribing Information (BPI) Update. Novartis Pharma AG. Basel,

Switzerland. 01 Nov 06. [16] (dados em arquivo)

6. [Sy JP, Kotlovker D, Schneider S (2007)] A Phase III, multicenter, randomized, doublemasked, active treatment-

controlled study of the efficacy and safety of rhufab v2 (ranibizumab) compared with verteporfin (Visudyne®)

(ANCHOR). Study report no CSR Addendum FVF2587g. 27 Mar 07. [18] (dados em arquivo)

7. RFB002 (ranibizumab) Lucentis®

. Response to follow-up measure 003.1 and 004. Novartis Pharma AG. Basel,

Switzerland. 20 Sep 07. [20] (dados em arquivo)

8. PIER 2-year Study Report - A phase IIIb, multicenter, randomized, double-masked, sham injection−controlled study

of the efficacy and safety of ranibizumab in subjects with subfoveal choroidal neovascularization (CNV) with or

without classic cnv secondary to age-related macular degeneration. Addendum Study FVF3192. 8-Mar-2007. [42]

(dados em arquivo)

9. [SAILOR Study report (2008)] A Phase IIIb, multicenter study to evaluate the safety and tolerability of ranibizumab

in naïve and previously treated subjects with choroidal neovascularization (CNV) secondary to age-related macular

degeneration (AMD) (SAILOR). Study report no CSR FVF3689. 24 Jun 08. [23] (dados em arquivo)

10. Clinical Safety Statement in support of the Basic Prescribing Information (BPI) Amendment. Novartis Pharma AG.

Basel, Switzerland. 16 Dec 08. [22] (dados em arquivo)

11. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Diabetic Macular Edema (DME). – RFB002D. Novartis Pharma AG. Basel,

Switzerland. 16 Jun 10. [26] (dados em arquivo)

12. [RESTORE Study report (2010)] A randomized, double-masked, multicenter, laser-controlled Phase III study

assessing the safety and efficacy of ranibizumab (intravitreal injections) as adjunctive and mono-therapy in patients

with visual impairment due to diabetic macular edema (DME). 07 May 10. [30] (dados em arquivo)

13. 2.5 Clinical Overview in Diabetic Macular Edema (DME) – RFB002D. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland.

08 Jul 10. [31] (dados em arquivo)

14. [RESOLVE Study report (2009)] A randomized, double-masked, multicenter, Phase II study assessing the safety

and efficacy of two concentrations of ranibizumab (intravitreal injections) compared with non-treatment control for the

treatment of diabetic macular edema (DME) with center involvement. 10 Sep 09. [25] (dados em arquivo)

15. 2.5 Clinical Overview in retinal vein occulsion (RVO) – RFB002E. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 17

Sep 10. [33] (dados em arquivo)

16. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in retinal vein occlusion (RVO) – RFB002E. Novartis Pharma AG. Basel,

Switzerland. 06 Sep 10. [34] (dados em arquivo)

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 10

17. [BRAVO Study report (2010)] A Phase III, multicenter, randomized, sham injection-controlled study of the efficacy

and safety of ranibizumab injection compared with sham in subjects with macular edema secondary to branch retinal

vein occlusion (RVO). Study report no CSR Addendum FVF4165g. 30 Jul 10. [36] (dados em arquivo)

18. [CRUISE Study report (2010)] A Phase III, multicenter, randomized, sham injection-controlled study of the efficacy

and safety of ranibizumab injection compared with sham in subjects with macular edema secondary to central retinal

vein occlusion (RVO). Study report no CSR Addendum FVF4166g. 16 Aug 10. [37] (dados em arquivo)

Grupo Farmacoterapêutico: agentes antineovascularizantes, código ATC S01LA04.

Mecanismo de ação

O ranibizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado que tem como alvo o fator de

crescimento endotelial vascular humano A (VEGF-A). Liga-se com alta afinidade às isoformas do VEGF-A (p. ex.:

VEGF110, VEGF121 e VEGF165), deste modo prevenindo a ligação do VEGF-A aos seus receptores VEGFR-1 e VEGFR-

2.

Farmacodinâmica

A ligação do VEGF-A aos seus receptores leva à proliferação das células endoteliais e neovascularização, assim como

ao vazamento vascular, os quais acredita-se que contribuem para a progressão da forma neovascular de degeneração

macular relacionada à idade e o edema macular causando dano visual na diabetes e oclusão de veia da retina.

Farmacocinética

- Absorção

Após a administração intravítrea mensal de Lucentis®

a pacientes com DMRI neovascular, as concentrações séricas de

ranibizumabe foram geralmente baixas, com níveis máximos (Cmáx) geralmente abaixo da concentração de

ranibizumabe necessária para inibir a atividade biológica do VEGF a 50% (11 a 27 ng/mL, conforme avaliado em um

ensaio de proliferação celular in vitro). A Cmáx foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 0,05 a 1,0

mg/olho. Após a administração intravítrea mensal de Lucentis®

0,5 mg/olho, a Cmax sérica de ranibizumabe, alcançada

cerca de 1 dia após a administração, é prevista geralmente entre 0,79 e 2,90 ng/mL, e Cmin é prevista geralmente entre

0,07 e 0,49 ng/mL. Concentrações séricas de ranibizumabe em pacientes com EMD e OVR foram semelhantes às

observadas em pacientes com DMRI neovascular.

- Distribuição e eliminação

Baseado na análise da farmacocinética da população e no desaparecimento do ranibizumabe no soro de pacientes com

DMRI neovascular tratados com dose de 0,5 mg, a média da meia-vida de eliminação vítrea de ranibizumabe é de

aproximadamente 9 dias. Espera-se que a exposição sérica de ranibizumabe seja aproximadamente 90.000 vezes mais

baixa que a exposição vítrea de ranibizumabe.

Populações especiais

- Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Lucentis®

em pacientes com insuficiência

renal. Sessenta e oito por cento (136 de 200) dos pacientes com DMRI neovascular, em uma análise farmacocinética da

população tinham insuficiência renal (46,5% leve [50 a 80 mL/min], 20% moderada [30 a 50 mL/min] e 1,5% severa [<

30 mL/min]). Em pacientes OVR, 48,2% (253 de 525) apresentaram insuficiência renal 36,4% leve, 9,5% moderada e

2,3% grave). O clearance (depuração) sistêmico foi ligeiramente mais baixo, mas não foi clinicamente significante.

- Insuficiência hepática

hepática.

Dados de segurança pré-clínicos

A administração intravítrea bilateral de ranibizumabe em macacos cynomolgus de doses entre 0,25 mg/olho e 2,0

mg/olho uma vez a cada 2 semanas por até 26 semanas resultou em efeitos oculares dose-dependentes.

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 11

Intraocularmente, houve aumentos, dose-dependentes, na turvação da câmara anterior e do número de células, com um

pico 2 dias após a injeção. A gravidade da resposta inflamatória geralmente diminuiu com injeções subsequentes ou

durante a recuperação. No segmento posterior houve infiltrações celulares vítreas e moscas volantes, que também

tenderam a ser dose-dependentes e geralmente persistiram até o fim do período de tratamento. Na semana 26 do estudo,

a gravidade da inflamação vítrea aumentou com o número de injeções. Entretanto, evidências de reversibilidade foram

observadas após a recuperação. A natureza e o tempo da inflamação do segmento posterior é sugestivo de uma resposta

imuno-mediada por anticorpos, que pode ser clinicamente irrelevante. Formação de catarata foi observada em alguns

animais após um período relativamente longo de inflamação intensa, sugerindo que alterações do cristalino foram

secundárias à inflamação grave. Um aumento transitório na pressão intraocular pós-dose foi observado após injeções

intravítreas, independente da dose.

Alterações oculares microscópicas foram relacionadas à inflamação e não indicam processos degenerativos. Alterações

inflamatórias granulomatosas foram observadas no disco óptico de alguns olhos. Essas alterações no segmento posterior

diminuíram e em algumas instâncias foram resolvidas durante o período de recuperação. Após a administração

intravítrea não foram detectados sinais de toxicidade sistêmica. Foram encontrados anticorpos ao ranibizumabe no soro

e no vítreo em um grupo de animais tratados.

Nenhum dado de carcinogenicidade e mutagenicidade está disponível.

Em macacas grávidas, o tratamento com ranibizumabe intravítreo não provocou efeitos tóxicos no desenvolvimento ou

teratogenicidade, e não teve nenhum efeito sobre o peso ou a estrutura da placenta, contudo, baseado no seu efeito

farmacológico, o ranibizumabe deve ser considerado potencialmente teratogênico e embrio-fetotóxico.

No entanto, devido às restrições ditadas pela via de administração intravítrea, as doses viáveis utilizadas neste estudo

não permitiram chegar à toxicidade materna, mas apenas um múltiplo em relação à exposição sistêmica humana. A

ausência de efeitos mediados pelo ranibizumabe no desenvolvimento embrionário e fetal é plausível, relacionada

principalmente à incapacidade do fragmento Fab atravessar a placenta.

No entanto, um caso foi descrito com altos níveis de ranibizumabe no soro materno e a presença de ranibizumabe no

soro fetal, sugerindo que o anticorpo anti-ranibizumabe agiu como (uma região contendo Fc) um carreador de proteína

de ranibizumabe, diminuindo assim o clearance (depuração) do soro materno e permitindo a transferência para a

placenta. As investigações de desenvolvimento embrionário e fetal foram realizadas em animais grávidas saudáveis e,

doenças (como por exemplo, diabetes) podem alterar a permeabilidade da placenta para um fragmento Fab (vide

“Advertências e precauções”).

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes.

Pacientes com infecções oculares ou perioculares ativas ou suspeitas.

Pacientes com inflamação intraocular ativa.

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Lucentis®

, têm sido associadas com endoftalmite, inflamação intraocular,

descolamento de retina regmatogênico, ruptura da retina e catarata traumática iatrogênica (vide “Reações adversas”).

Técnicas de injeção asséptica apropriadas devem sempre ser utilizadas na administração de Lucentis®

. Além disso,

pacientes devem ser monitorados durante a semana seguinte à injeção para permitir um tratamento precoce caso ocorra

uma infecção. Os pacientes devem ser orientados a relatar quaisquer sintomas sugestivos de endoftalmite ou qualquer

dos eventos mencionados acima sem atraso.

Aumentos transitórios na pressão intraocular (PIO) têm sido observados nos primeiros 60 minutos após a injeção de

Lucentis®

(vide “Reações adversas”). Aumentos sustentados da pressão intraocular (PIO) também têm sido relatados.

Tanto a pressão intraocular quanto a perfusão da cabeça do nervo óptico, devem ser apropriadamente monitoradas e

controladas.

Existe um risco potencial de eventos tromboembólicos arteriais após o uso intravítreo de inibidores de VEGF (fator de

crescimento endotelial vascular). Em estudos de fase III da forma úmida da DMRI, as frequências totais de eventos

tromboembólicos arteriais foram similares entre ranibizumabe e o controle. Uma taxa de acidente vascular cerebral

numericamente maior foi observada em pacientes tratados com ranibizumabe 0,5 mg comparado com ranibizumabe 0,3

mg ou controle, entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significantes. A diferença nas taxas de acidente

vascular cerebral pode ser maior em pacientes com fator de risco conhecido para o acidente vascular cerebral, incluindo

histórico de acidente vascular cerebral anterior ou ataque isquêmico transitório. Portanto, estes pacientes devem ser

cuidadosamente avaliados por seus médicos se o tratamento com Lucentis®

é adequado e se os benefícios sobrepõem o

potencial risco.

Assim como todas as proteínas terapêuticas existe um potencial de imunogenicidade com Lucentis®

.

Dados disponíveis não sugerem um aumento no risco de reações adversas sistêmicas com o tratamento bilateral.

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 12

não foi estudado em pacientes com infecções sistêmicas ativas ou em pacientes com condições oculares

simultâneas como descolamento de retina ou buraco macular.

Existe uma experiência limitada com o tratamento de pacientes com episódios anteriores de OVR e de pacientes com

OVR de ramo isquêmico e OVR central. Em pacientes com OVR que apresentam sinais clínicos de perda irreversível

da função visual isquêmica, o tratamento não é recomendado.

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Gravidez

Não existem dados clínicos disponíveis de exposição de grávidas ao ranibizumabe.

Estudos em macacos cynomolgus não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos relacionados à gravidez ou ao

desenvolvimento embrionário/fetal (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). A exposição sistêmica ao ranibizumabe é

baixa após administração ocular, mas devido ao seu mecanismo de ação, o ranibizumabe deve ser considerado como

potencialmente teratogênico e embrio-fetotóxico. Portanto, o ranibizumabe não deve ser usado durante a gravidez a

menos que o benefício esperado supere o risco potencial para o feto. Para as mulheres que desejam engravidar e têm

sido tratadas com ranibizumabe, é recomendável esperar pelo menos 3 meses após a última dose de ranibizumabe antes

de engravidar.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não é conhecido se Lucentis®

é excretado no leite humano. Como medida de precaução, a amamentação não é

recomendada durante o tratamento com Lucentis®

Fertilidade

Não há dados de fertilidade disponíveis.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

O procedimento de tratamento com Lucentis®

pode induzir distúrbios visuais temporários, que podem afetar a

habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas (vide “Reações adversas”). Pacientes que apresentarem esses

Não foram realizados estudos formais de interação.

Para o uso conjunto de terapia fotodinâmica (TFD) com verteporfina e Lucentis®

na forma úmida de DMRI (vide

“Resultados de eficácia”).

Para o uso conjunto de fotocoagulação a laser e Lucentis®

em EMD ou ORVR (vide “Resultados de eficácia” e

“Posologia e modo de usar”).

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Armazenar o produto sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Não congelar.

Mantenha o frasco-ampola na embalagem externa para protegê-lo da luz.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Lucentis®

é uma solução límpida a levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 13

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Modo de usar

Lucentis®

deve ser aplicado em hospitais, clínicas oftalmológicas especializadas ou salas de cirurgia ambulatorial, sob

visão de microscópio, com o adequado monitoramento do paciente. Sua administração deve ser realizada somente por

profissionais habilitados.

Assim como todos os medicamentos de uso parenteral, Lucentis®

deve ser inspecionado visualmente para verificação de

material particulado e descoloração antes da administração.

O procedimento de injeção deve ser conduzido sob condições assépticas, que inclui o uso de desinfecção cirúrgica das

mãos, luvas estéreis, um campo cirúrgico estéril e um espéculo de pálpebra estéril (ou equivalente) e a disponibilidade

de paracentese estéril (se necessário). O histórico médico do paciente para reações de hipersensibilidade deve ser

cuidadosamente avaliado antes de realizar o procedimento intravítreo (vide “Contraindicações”). A pele periocular,

pálpebra e superfície ocular devem ser desinfetadas. Deve ser administrada adequada anestesia e um microbicida tópico

de amplo espectro deve ser administrado antes da injeção.

A agulha de injeção deve ser inserida a 3,5 a 4,0 mm posterior ao limbo, dentro da cavidade vítrea, evitando o

meridiano horizontal e apontando para o centro do globo. O volume da injeção de 0,05 mL é, então, injetado; o local de

injeção na esclera deve ser alternado para injeções subsequentes.

Cada frasco-ampola é para ser utilizado uma única vez.

O frasco é estéril. Não utilize o frasco se a embalagem estiver danificada. A esterilidade do frasco não pode ser

garantida, a menos que o lacre da embalagem permaneça intacto. Não utilize o frasco se a solução estiver descolorida,

turva ou contenha partículas.

Para preparar Lucentis®

para a administração intravítrea, siga as instruções:

A. 1. Antes da retirada, a parte externa da tampa de borracha do frasco-ampola deve

ser desinfetada.

2. Encaixe a agulha com filtro de 5 micrômetros (fornecida) na seringa de 1 mL

(fornecida) usando técnicas assépticas. Empurre a agulha não perfurante com

filtro no centro da tampa do frasco-ampola até a agulha tocar o canto do fundo do

frasco-ampola.

3. Retire todo o líquido do frasco-ampola mantendo o frasco-ampola na posição

vertical, levemente inclinado para facilitar a completa retirada.

B.

4. Assegure que o êmbolo está puxado o suficiente quando esvaziar o frasco-

ampola a fim de esvaziar completamente a agulha com filtro.

5. Deixe a agulha não perfurante com filtro no frasco-ampola e desconecte a

seringa. A agulha com filtro deve ser descartada após a retirada do conteúdo do

frasco-ampola e não deve ser usada para a injeção intravítrea.

C.

6. Encaixe a agulha de injeção (fornecida) asséptica firmemente na seringa.

7. Cuidadosamente, remova a tampa da agulha de injeção sem desconectá-la da

seringa.

Nota: Segure no centro amarelo da agulha de injeção enquanto retira a tampa.

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 14

Posologia

Frasco de uso único somente para injeção intravítrea. O uso de mais de uma injeção por frasco pode levar à

contaminação e subsequente infecção.

deve ser administrado por um oftalmologista qualificado com experiência em injeções intravítreas.

A dose recomendada de Lucentis®

é de 0,5 mg administrada como injeção intravítrea única. Isto corresponde a um

volume injetado de 0,05 mL. O intervalo entre as duas doses não deve ser menor que 1 mês.

População alvo geral

- Tratamento da forma úmida da DMRI

O tratamento é realizado mensalmente e continua até que a acuidade visual máxima seja atingida, confirmada pela

acuidade visual estável por três avaliações mensais consecutivas realizadas durante o tratamento com Lucentis®

.

Pacientes devem ser monitorados mensalmente quanto à sua acuidade visual.

O tratamento é retomado com injeções mensais quando o monitoramento indicar uma perda da acuidade visual devido à

forma úmida da DMRI e continua até que a acuidade visual estável seja atingida novamente por três avaliações mensais

consecutivas.

- Tratamento de deficiência visual devido ao EMD

Os pacientes devem ser monitorados mensalmente quanto à sua acuidade visual.

O tratamento é retomado com injeções mensais quando o monitoramento indicar uma perda da acuidade visual devido

ao EMD e continuar até a acuidade visual estável ser atingida novamente por três avaliações mensais consecutivas.

- Lucentis®

e fotocoagulação a laser no EMD

tem sido utilizado concomitantemente com fotocoagulação a laser em estudos clínicos (vide “Resultados de

eficácia”). Quando administrado no mesmo dia, Lucentis®

deve ser administrado pelo menos 30 minutos após a

fotocoagulação a laser. Lucentis®

pode ser administrado em pacientes que receberam fotocoagulação a laser

anteriormente.

- Tratamento da deficiência visual devido ao edema macular secundário à OVR

D.

8. Cuidadosamente, retire o ar da seringa e ajuste a dose na marca de 0,05 mL na

seringa. A seringa está pronta para injeção.

Nota: Não limpe a agulha de injeção. Não puxe de volta o êmbolo.

Após a injeção, não tampe a agulha ou retire-a da seringa. Descarte a seringa

utilizada junto com a agulha em um recipiente de descarte de objetos cortantes ou

de acordo com as exigências locais.

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 15

O tratamento é realizado mensalmente e é continuo até que a acuidade visual máxima seja atingida, confirmada por

meio três avaliações mensais consecutivas de acuidade visual estável, realizadas durante o tratamento com Lucentis®

O tratamento deve ser retomado com injeções mensais quando o monitoramento indicar uma perda da acuidade visual

devido a edema macular secundário à OVR e continuado até que a acuidade visual esteja estável novamente por três

avaliações mensais consecutivas.

e fotocoagulação a laser na oclusão de ramo de veia da retina (ORVR)

tem sido usado concomitantemente com fotocoagulação a laser nos estudos clínicos (vide “Resultados de

pode ser administrado em pacientes nos quais já tenham recebido terapia prévia com

fotocoagulação a laser.

Populações especiais

- Insuficiência hepática

não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática. Entretanto, como a exposição sistêmica é

insignificante, nenhuma medida especial é considerada necessária nesta população.

- Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (vide “Farmacocinética”).

- Pacientes pediátricos

não é recomendado para uso em crianças e adolescentes devido à ausência de dados sobre segurança e

eficácia nestas subpopulações.

- Pacientes geriátricos

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.

Resumo do perfil de segurança

População com a forma úmida da DMRI

Um total de 1.315 pacientes fizeram parte da população de segurança em três estudos de fase III na forma úmida da

DMRI, com 24 meses de exposição ao Lucentis®

e 440 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 0,5 mg.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção incluíram endoftalmite, descolamento de retina

regmatogênico, ruptura da retina e catarata traumática iatrogênica (vide “Advertências e precauções”).

Outras reações oculares graves observadas entre os pacientes tratados com Lucentis®

incluíram inflamação intraocular e

aumento da pressão intraocular (vide “Advertências e precauções”).

As reações adversas listadas a seguir ocorreram numa proporção mais alta (pelo menos 2 pontos percentuais) em

pacientes que receberam tratamento com Lucentis®

0,5 mg do que naqueles pacientes que receberam tratamento

controle (injeções simuladas [vide definição em “Resultados de Eficácia”] ou terapia fotodinâmica [TFD] com

verteporfina) no conjunto de dados dos três estudos controlados da forma úmida da DMRI fase III FVF2598g

(MARINA), FVF2587g (ANCHOR) e FVF3192g (PIER). Estas foram, portanto, consideradas reações adversas

potenciais relacionadas ao medicamento. Os dados de segurança descritos a seguir também incluem todas as reações

adversas suspeitas de estarem pelo menos potencialmente relacionadas ao procedimento de injeção ou ao medicamento

nos 440 pacientes dos grupos de tratamento com 0,5 mg combinados na forma úmida da DMRI.

População com EMD

A segurança do Lucentis®

foi estudada em um estudo com simulação controlada de um ano (RESOLVE) e em um

estudo laser controlado de um ano (RESTORE) conduzidos, respectivamente, com 102 e 235 pacientes com deficiência

visual devido ao EMD tratados com ranibizumabe (vide “Resultados de eficácia”). A reação de infecção do trato

urinário, na categoria de frequência comum, preencheu os critérios de reação adversa da tabela abaixo; de maneira

diferente as reações adversas oculares e não-oculares nos estudos RESOLVE e RESTORE foram relatadas com uma

frequência e gravidade semelhantes às observadas nos estudos com a forma úmida da DMRI.

População com OVR

foi estudada em dois estudos de 12 meses (BRAVO e CRUISE) conduzidos,

respectivamente, com 264 e 261 pacientes tratados com ranibizumabe com deficiência visual devido a edema macular

secundário em oclusão de ramo de veia de retina (ORVR) e OVR Central (OVRC), respectivamente (vide “Resultados

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 16

de eficácia). Reações oculares e não-oculares nos estudos BRAVO e CRUISE foram relatadas com uma frequência e

gravidade semelhantes às observadas nos estudos com a forma úmida da DMRI.

Tabela de resumo das reações adversas dos estudos clínicos

As reações adversas medicamentosas dos estudos clínicos estão listadas por sistema classe-órgão MedDRA. Dentro de

cada sistema classe-órgão, as reações adversas medicamentosas são classificadas por frequência, com as reações mais

frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas medicamentosas são apresentadas em

ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa

medicamentosa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10),

incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raro (< 1/10.000).

Tabela 7: Reações adversas a medicamentos dos estudos clínicos

Infecções e infestações

Muito comum: nasofaringite

Comum: gripe, infecção do trato urinário*

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Comum: anemia

Distúrbios psiquiátricos

Comum: ansiedade

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: dor de cabeça

Comum: acidente vascular cerebral

Distúrbios oculares

Muito Comum: inflamação intraocular, vitrite, descolamento do vítreo, hemorragia retiniana, distúrbio

visual, dor no olho, moscas volantes, hemorragia conjuntival, irritação do olho,

sensação de corpo estranho no olho, lacrimejamento aumentado, blefarite, olho seco,

hiperemia ocular e prurido nos olhos.

Comum: degeneração retiniana, distúrbio retiniano, descolamento da retina, ruptura retiniana,

descolamento do epitélio pigmentar retiniano, ruptura do epitélio pigmentar retiniano,

redução da acuidade visual, hemorragia vítrea, distúrbio vítreo, uveíte, irite,

iridociclite, catarata, catarata subcapsular, opacificação da cápsula posterior, ceratite

pontuada, abrasão da córnea, turvação da câmara anterior, visão borrada, hemorragia

no local da injeção, hemorragia do olho, conjuntivite, conjuntivite alérgica, secreção do

olho, fotopsia, fotofobia, desconforto ocular, edema da pálpebra, dor na pálpebra,

hiperemia conjuntival.

Incomum: cegueira, endoftalmite, hipópio, hifema, ceratopatia, adesão da íris, depósito corneal,

edema corneal, estrias corneanas, dor no local de injeção, irritação no local da injeção,

sensação estranha no olho, irritação da pálpebra.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinal

Comum: tosse

Distúrbios gastrintestinais

Comum:

náusea

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo

Comum: reações alérgicas (rash, urticária, prurido, eritema)

Distúrbios do tecido músculoesquelético e conjuntivo

Muito comum: artralgia

Laboratoriais

VPS6 = Lucentis_Bula_Profissional 17

Muito comum: aumento da pressão intraocular

* Observado apenas na população com EMD

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma Nova Indicação Terapêutica no País e, embora as

pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem

ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema

de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Casos de superdose acidental foram relatados nos estudos clínicos da forma úmida da DMRI e após comercialização. As

reações adversas mais frequentes associadas com estes casos relatados foram aumento da pressão intraocular e dor no

olho. Se ocorrer superdose, a pressão intraocular deve ser monitorada e tratada, caso seja considerado necessário pelo

médico.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.