Bula do Mabthera para o Paciente

MabThera®

(rituximabe)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Solução para diluição para infusão

100 mg / 10 mL

500 mg / 50 mL

2

Roche

rituximabe

Antineoplásico e antirreumático

APRESENTAÇÕES

Solução para diluição para infusão.

Caixa com 2 frascos com 10 mL cada (100 mg /10 mL)

Caixa com 1 frasco com 50 mL (500 mg /50 mL)

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco com 10 mL contém

Princípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 100 mg

Cada frasco com 50 mL contém

Princípio ativo: rituximabe .......................................................................................... 500 mg

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, polissorbato 80, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de

sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

As informações disponíveis nesta bula aplicam-se exclusivamente a MabThera

.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de

determinado item, por favor, informe ao seu médico.

MabThera

é usado no tratamento de algumas doenças em que os linfócitos B (células do sistema

imunológico) desempenham papel importante.

pode ser usado sozinho (monoterapia) ou associado a outros quimioterápicos ou outros

medicamentos.

MabThera

contém o ingrediente ativo rituximabe, um anticorpo produzido fora do corpo e que se liga a

receptores nos linfócitos B, levando à destruição dessas células.

O crescimento anormal de linfócitos B é responsável por doenças neoplásicas como linfoma (tumor do tecido

linfático) e leucemia, ou autoimunes, como artrite reumatoide (AR - doença crônica que agride

principalmente as juntas, levando a deformidades e incapacidade física) e algumas vasculites como

Granulomatose com poliangiite (granulomatose de Wegener) e Poliangiite microscópica (PAM). O tempo

médio para saber se MabThera

está sendo eficaz depende do tratamento prescrito pelo médico, das

características do seu organismo e da doença.

Não use MabThera

se você teve reação alérgica grave a esse medicamento, a algum excipiente do produto

ou a qualquer proteína de origem de roedor. Reações alérgicas graves costumam ser placas avermelhadas na

pele e sensação intensa de coceira e inchaço no rosto, lábios, boca ou garganta que causa dificuldade de

engolir ou respirar.

3

Informe seu médico se você tem alguma doença do coração, como angina (dor no peito), batimentos anormais

do coração, insuficiência cardíaca ou teve infarto do miocárdio.

Informe ao médico se está usando remédios para controlar a pressão arterial, pois MabThera

pode causar

diminuição da pressão arterial durante a primeira infusão do medicamento. É possível que o médico peça para

suspender o uso desses medicamentos pelo menos 12 horas antes da administração de MabThera

.

Informe seu médico se você é alérgico a outras medicações ou substâncias, a alimentos, conservantes ou

corantes.

Se você tem alguma doença pulmonar, a chance de ter problemas respiratórios durante a administração de

MabThera

pode ser maior.

Durante o tratamento com MabThera

, algumas vacinas não podem ser tomadas e outras poderão ser menos

eficazes. Avise seu médico, caso necessite de alguma vacina durante o tratamento.

Seu médico poderá recomendar tratamento preventivo para a síndrome de lise tumoral (alterações decorrentes

da destruição tumoral).

Seu médico poderá solicitar monitoramento da contagem de células sanguíneas. Durante o tratamento, você

poderá apresentar alterações no exame de sangue, como diminuição de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos

e plaquetas (células que auxiliam na coagulação). Essas alterações costumam ser passageiras, e seu médico

acompanhará os resultados. Pode ser necessário realizar exames sanguíneos regularmente para controle

dessas alterações.

O tratamento com MabThera®

não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas, por isso é

importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como febre,

calafrios, mal-estar intenso ou tosse prolongada.

Informe ao médico se você tem ou teve hepatite B. O tratamento com MabThera®

não deve ser iniciado se

você estiver com hepatite B em atividade.

Informe seu médico se ocorrer graves reações de pele.

A substituição por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de MabThera

em crianças ainda não foram estabelecidas.

Embora MabThera

não esteja aprovado para uso pediátrico, hipogamaglobulinemia, em alguns casos,

grave, tem sido observada em pacientes pediátricos que fizeram uso do medicamento, exigindo a

administração de imunoglobulina em longo prazo como terapia de substituição. As consequências da

diminuição acentuada de células B em longo prazo em pacientes pediátricos são desconhecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Geralmente, pacientes que recebem MabThera

não apresentam efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos

ou operar máquinas, mas MabThera

pode causar tonturas em algumas pessoas. Porém, algumas medicações

usadas antes da infusão para evitar as reações infusionais podem causar sonolência (antialérgicos). Caso você

tenha dúvidas a respeito dos medicamentos usados antes da infusão, pergunte ao médico ou à enfermeira.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou no prazo de 12 meses depois do

seu término. Você deve utilizar métodos contraceptivos eficazes antes de receber MabThera

, durante o

tratamento e por 12 meses após seu término.

Não se sabe se MabThera®

administrado à mãe passa para o leite materno. Porém, como a IgG (principal

anticorpo que combate doenças) da mãe passa para o leite, MabThera

não deve ser administrado durante a

amamentação.

4

Informe ao médico se estiver amamentando.

Principais interações medicamentosas

Antes de iniciar o tratamento, certifique-se de que seu médico tenha conhecimento de que você está tomando

outros medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele). Isso é importante, visto que o uso

de mais de um medicamento ao mesmo tempo poderá reforçar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Em pacientes com leucemia linfoide crônica, a coadministração com rituximabe não mostrou ter efeito na

farmacocinética de fludarabina ou ciclofosfamida. Além disso, não houve efeito aparente de fludarabina e

ciclofosfamida sobre a farmacocinética de rituximabe.

O metotrexato não tem efeito sobre a ação de MabThera®

em pacientes com artrite reumatoide.

MabThera®

não interage com alimentos.

Até o momento, não há informações de que MabThera®

possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o

seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista, se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

MabThera

deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Os frascos devem ser mantidos dentro da

caixa para proteger da luz. O profissional da saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

é um líquido claro, incolor, fornecido em frascos estéreis, sem conservantes, de dose única, não

pirogênico, e deve ser diluído por um profissional da saúde antes de ser aplicado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser

descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local

estabelecido, se disponível.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pré-medicação, consistindo de analgésico / antipirético (por exemplo, paracetamol), anti-histamínico (por

exemplo, difenidramina) e glicocorticoide, deverá ser sempre administrada antes de cada infusão de

MabThera

.

A solução de MabThera

deverá ser diluída em soro e será administrada lentamente na circulação sanguínea,

por agulha ou cateter colocado em uma veia. Esse tipo de aplicação é conhecido como intravenosa e deverá

ser realizada por um profissional da saúde treinado e habilitado.

O médico prescreverá a dose e o esquema de tratamento que julgar mais adequados para você. A dose será

calculada de acordo com o seu peso e sua altura (superfície corpórea), se a indicação for linfoma, leucemia

linfoide crônica, granulomatose com poliangiite ou poliangiite microscópica, ou será administrado em duas

doses fixas de 1.000 mg cada, com intervalo de 14 dias entre as doses (Dia 1 e Dia 15), se a indicação for

artrite reumatoide.

A duração do tratamento com MabThera

será estabelecida pelo médico, dependendo da doença, do seu

organismo e da resposta ao tratamento.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, seu médico deverá ser informado.

5

não pode ser administrado por via oral ou intramuscular.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de MabThera®

.

Em caso de dúvida, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico ou do cirurgião-dentista.

Informe ao médico imediatamente, caso você não se sinta bem enquanto estiver recebendo MabThera

.

Experiência advinda dos estudos clínicos em Onco-hematologia

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão listadas em ordem decrescente de gravidade.

As frequências são definidas como muito comum ≥ 10%, comum ≥ 1% e < 10% e incomum ≥ 0,1% e < 1%.

MabThera

em monoterapia / terapia de manutenção

As reações adversas foram relatadas durante até 12 meses após o tratamento em monoterapia e até um mês

depois do tratamento de manutenção com MabThera

Tabela 1. Resumo das reações adversas ao medicamento (RAMs) relatadas em pacientes com linfoma

folicular ou de baixo grau que receberam MabThera

em monoterapia (N = 356) ou MabThera

como

tratamento de manutenção (N = 671) nos estudos clínicos

Classe de órgãos e

sistemas

Muito comum

(≥ 10%)

Comum

(≥ 1% - < 10%)

Incomum

(≥ 0,1% - < 1%)

Infecções e infestações Infecções bacterianas,

infecções virais

Sepse (infecção geral

grave), pneumonia*,

infecção febril*, herpes-

zoster (infecção por vírus

que afeta comumente as

costas e / ou o peito e

provoca ardores, bolhas

na pele e dor)*, infecções

no trato respiratório*,

infecções fúngicas,

infecções de etiologia

(causa) desconhecida

Sangue e sistema

linfático

Neutropenia (redução de

um dos tipos de

glóbulos brancos,

responsável pelo

combate às bactérias),

leucopenia (redução dos

glóbulos brancos do

sangue)

Anemia (falta de glóbulos

vermelhos no sangue, por

falta de produção na

medula óssea, por

destruição ou

funcionamento

inadequado das hemácias

existentes),

trombocitopenia (redução

das plaquetas que

auxiliam na coagulação do

Distúrbios de

coagulação, anemia

aplástica transitória

(aplasia pura das células

vermelhas), anemia

hemolítica, aumento de

gânglios linfáticos

Distúrbios do sistema

imune

Edema linfático Hipersensibilidade

(reações tipo alérgicas)

Distúrbios metabólicos e Hiperglicemia (aumento

6

nutricionais da glicose ou do açúcar no

sangue), diminuição de

peso, edema periférico,

inchaço facial, aumento

de desidrogenase láctica

(LDH), baixa

concentração de cálcio no

sangue

Distúrbios psiquiátricos Depressão, nervosismo

nervoso

Parestesia (sensibilidade

alterada de uma região do

corpo, geralmente com

formigamento ou

dormência), hipoestesia

(perda ou diminuição de

sensibilidade em

determinada região do

organismo), agitação,

insônia, vasodilatação,

tontura, ansiedade

Alteração do paladar

Distúrbios oculares Distúrbio do

lacrimejamento,

conjuntivite

Distúrbios do labirinto e

ouvido

Zumbido, dor de ouvido

Distúrbios cardíacos Infarto do miocárdio*,

arritmia, fibrilação atrial

(distúrbio da contração do

atrio)*, taquicardia

(aumento da frequência

cardíaca), distúrbio

cardíaco*

Insuficiência ventricular

esquerda (distúrbio da

função ventricular

esquerda)*, taquicardia

supraventricular*,

taquicardia ventricular*

(arritmias com aumento

da frequência cardíaca),

angina*, isquemia

miocárdica (diminuição

da irrigação do

miocárdio)*, bradicardia

(diminuição da

frequência cardíaca)

Distúrbios vasculares Pressão alta, pressão baixa

postural, pressão baixa

Distúrbios respiratórios,

torácicos e mediastinais

Broncoespasmo

(diminuição do calibre dos

brônquios), doença

respiratória, dor no peito,

falta de ar, tosse, rinite

Asma, bronquiolite

obliterante (diminuição

de fluxo aéreo

pulmonar), distúrbio

pulmonar, hipóxia

(baixo teor de oxigênio)

Distúrbios

gastrintestinais

Náusea Vômito, diarreia, dor

abdominal, dificuldade de

engolir, inflamação da

cavidade bucal,

dificuldade de digestão,

constipação, anorexia,

irritação da garganta

Aumento do abdome

Distúrbios do tecido

subcutâneo e pele

Coceira, rash

(vermelhidão na pele)

Urticária (erupção

cutânea, acompanhada de

coceira), alopecia

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(redução parcial ou total

de pelos ou cabelos em

uma determinada área de

pele)*, sudorese

(eliminação de suor),

suores noturnos

Distúrbios ósseos, do

tecido conectivo e

musculoesquelético

Aumento da rigidez

muscular, dores

musculares, dores nas

articulações, dor nas

costas, dor no pescoço,

dores

Distúrbios gerais e no

local da administração

Febre, calafrio, astenia

(fraqueza), dor de

cabeça

Dor tumoral, rubor,

mal-estar, síndrome gripal

Dor no local da infusão

Investigações Redução dos níveis de

IgG

Para cada termo, a frequência foi baseada em reações de todos os níveis (de leve a grave), com exceção de

expressões marcadas com "*", para as quais a frequência foi baseada somente nas reações graves. Somente a

maior frequência observada em qualquer estudo é relatada.

em combinação com quimioterapia em Linfoma não Hodgkin (LNH) e leucemia linfoide

crônica (LLC)

Tabela 2. Resumo de eventos adversos relatados em pacientes que receberam R-CHOP (MabThera

associado com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) em linfoma difuso de grandes

células B (N = 202), R-CHOP em linfoma folicular (N = 234) em R-CVP (MabThera

associado com

ciclofosfamida, vincristina e prednisolona) em linfoma folicular (N = 162 ), R-FC (MabThera

associado com fludarabina e ciclofosfamida) em LLC previamente não tratados (N = 397) ou com

recaída / refratária (N = 274)

Classe de órgãos e sistemas Muito comum

Infecções e infestações Bronquite Bronquite aguda, sinusite, hepatite

B*

Distúrbios do sangue e sistema

Neutropenia#

,

neutropenia febril (febre associada

a baixo número de neutrófilos),

trombocitopenia (redução de

plaquetas no sangue)

Pancitopenia (redução de todas as

células do sangue),

granulocitopenia (redução dos

granulócitos do sangue)

Distúrbios do tecido subcutâneo e

de pele

Alopecia Distúrbios da pele

Distúrbios gerais e do local de

administração

Cansaço, tremores

* Estão incluídas as infecções primárias e reativações; frequência baseada no regime R-FC em LLC com

recaída / refratária

A frequência foi baseada somente em reações graves.

Apenas a maior frequência observada em qualquer estudo foi relatada.

#

Neutropenia prolongada e / ou de início tardio após a finalização do curso de R-FC em LLC não tratado

previamente ou com recaída / refratária.

Os seguintes termos foram relatados como eventos adversos, no entanto, em incidência semelhante (< 2% de

diferença entre os grupos) ou menor no grupo de MabThera

, em comparação com os grupos de controle:

hematotoxicidade (toxicidade sanguínea), infecção neutropênica (infecção associada a baixo número de

glóbulos brancos), infecção de trato urinário, choque séptico (falência circulatória aguda de causa infecciosa),

superinfecção do pulmão, infecção de implante, septicemia estafilocócica (infecção generalizada causada por

estafilococos), infecção de pulmão, rinorreia (coriza), edema pulmonar (acúmulo de líquido nos pulmões),

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insuficiência cardíaca, distúrbio sensorial, trombose venosa (obstrução total ou parcial de uma veia por um

coágulo), trombose venosa profunda de membros (formação de coágulo sanguíneo em uma veia profunda)

mucosite (inflamação da mucosa) sem outros eventos, sintomas gripais, inchaço de membro inferior, fração

de ejeção anormal (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), febre,

deterioração de saúde física geral, queda, falência de múltiplos órgãos, , hemocultura (exame para pesquisa

de bactérias no sangue) positiva, controle inadequado de diabetes mellitus.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas graves a medicamentos selecionados

Reações relacionadas à infusão

Monoterapia, quatro semanas de tratamento

Sinais e sintomas sugestivos de reações relacionadas à infusão foram predominantemente vistos durante a

primeira infusão.

Pressão baixa, febre, calafrios, tremores, urticária, broncoespasmo, sensação de inchaço da língua ou garganta

(angioedema), náusea, fadiga, dor de cabeça, prurido, falta de ar, rinite, vômito, rubor e dor nos locais com

doença ocorreram em associação à infusão de MabThera

como parte de um complexo de sintomas

relacionados à infusão. Alguns sintomas de síndrome de lise tumoral também foram observados.

Terapia em combinação (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em

Leucemia Linfóide Crônica)

Reações graves relacionadas à infusão ocorreram em, aproximadamente, 12% dos pacientes durante o

primeiro ciclo de tratamento com rituximabe em combinação com quimioterapia. A incidência de reações

relacionadas à infusão grave diminuiu substancialmente nas infusões subsequentes ocorrendo em menos de

1% dos pacientes no oitavo ciclo de terapia. As reações adicionais relatadas foram dificuldade de digestão,

erupção cutânea, pressão alta, taquicardia, sintomas de síndrome de lise tumoral (toxicidade causada pela

destruição tumoral). Foram relatados casos isolados de infarto do miocárdio, fibrilação atrial (distúrbio do

ritmo cardíaco), edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Infecções

induziu depleção de células B em 70% a 80% dos pacientes, porém, associou-se com

diminuição do nível sérico de imunoglobulinas (anticorpos) em apenas uma minoria de pacientes. Infecções

bacterianas, virais, fúngicas e de etiologia desconhecida, independentemente da causa, ocorreram em 30,3%

de 356 pacientes. Infecções graves (graus 3/4), incluindo sepse, ocorreram em 3,9% dos pacientes.

Tratamento de manutenção (LNH) até dois anos

As maiores frequências de infecções gerais, incluindo as de graus 3 e 4, foram observadas durante o

tratamento com Mabthera®

. Não houve toxicidade cumulativa em relação às infecções relatadas com o fim

do período de manutenção de dois anos.

Dados de estudos clínicos apresentaram casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP -

complicações neurológicas graves) fatais em pacientes com LNH que ocorreram após a progressão da doença

e retratamento.

leucemia linfoide crônica)

Nenhum aumento na frequência de infecções ou infestações foi observado. As infecções mais comuns foram

das vias respiratórias superiores, relatadas por 12,3% dos pacientes em R-CVP. Infecções sérias foram

relatadas em 4,3% dos pacientes que receberam R-CVP. Nenhuma infecção potencialmente fatal foi relatada

durante o estudo.

No estudo MabThera

+ CHOP, a incidência global de infecções graus 2 a 4 foi de 45,5% no grupo de

+ CHOP. As infecções fúngicas graus 2 a 4 foram mais frequentes no grupo de MabThera

+

CHOP (4,5% versus 2,6% no grupo CHOP); essa diferença foi devida à maior incidência de infecções

localizadas por Candida durante o período de tratamento. A incidência de herpes-zoster (infecção por vírus

que afeta comumente as costas e / ou o peito e provoca ardores, bolhas na pele e dor) grau 2 a 4 foi maior no

grupo de MabThera

+ CHOP (4,5% versus 1,5% no grupo de CHOP). A proporção de pacientes com

infecções grau 2 a 4 e / ou com neutropenia febril foi de 55,4% no grupo de MabThera

+ CHOP.

Em pacientes com LLC, a incidência de eventos adversos grau 3 ou 4 em pacientes com infecção por hepatite

B (infecção primária e reativação) foi de 2% de R-FC.

9

Eventos hematológicos

Monoterapia de quatro semanas

Neutropenia grave foi relatada em 4,2% dos pacientes, anemia grave foi relatada em 1,1% dos pacientes, e

trombocitopenia grave foi relatada em 1,7% dos pacientes.

Houve maior incidência de leucopenia graus 3 - 4 [observação 2%, MabThera

5%] e neutropenia

[observação 4%, MabThera

10%] no grupo de MabThera

, em comparação com o grupo de observação. A

incidência de trombocitopenia graus 3 - 4 [observação 1%, MabThera

< 1%] foi baixa. Levou 12 meses ou

mais para os níveis de células B retornarem aos valores normais em, aproximadamente, metade dos pacientes

com dados disponíveis sobre a recuperação das células B após o final do tratamento de indução de

Terapia combinada (R-CVP em LNH; R-CHOP em linfoma difuso de grandes células B; R-FC em leucemia

linfoide crônica)

Durante o curso de tratamento, em estudos com Mabthera®

em combinação com quimioterapia, leucopenia e

neutropenia foram geralmente relatadas com maior frequência, em comparação com o tratamento que utiliza

quimioterapia sozinha. Entretanto, a maior incidência de neutropenia em pacientes tratados com Mabthera®

e quimioterapia não foi associada a uma maior incidência de infecções e infestações, em comparação a

pacientes tratados apenas com quimioterapia.

Estudos em pacientes LLC não tratados previamente e LLC com recaída / refratária estabeleceram que em

alguns casos, a neutropenia foi prolongada ou teve um início tardio após tratamento no grupo de MabThera

em combinação com FC.

Não foram observadas diferenças relevantes entre os dois braços de tratamento relacionadas à anemia ou à

trombocitopenia graus 3 e 4.

No estudo de LLC de primeira linha, anemia grau 3 / 4 foi relatada em 4% dos pacientes tratados com R-FC,

e trombocitopenia grau 3 / 4 foi relatada em 7% dos pacientes do grupo de R-FC. No estudo de LLC recaída /

refratária, eventos adversos, como anemia graus 3/4, foram relatados em 12% dos pacientes tratados com R-

FC, e trombocitopenia grau 3/4 foi relatado em 11% dos pacientes no grupo de R-FC.

Eventos cardiovasculares

Eventos cardiovasculares foram relatados em 18,8% dos pacientes durante o período de tratamento. Os

eventos relatados mais frequentemente foram pressão baixa e pressão alta. Foram relatados casos de arritmias

(alteração da frequência dos batimentos cardíacos) graus 3 ou 4 [incluindo taquicardia ventricular e

supraventricular (arritmias com aumento da frequência cardíaca)] e angina pectoris (dor torácica) durante a

infusão de MabThera

A incidência de distúrbios cardíacos graus 3 - 4 foram comparáveis entre os dois grupos de tratamento.

Eventos cardíacos foram relatados como eventos adversos graves em < 1% dos pacientes em observação e em

3% dos pacientes com MabThera

: fibrilação atrial (1%), infarto do miocárdio (1%), insuficiência

ventricular esquerda (< 1%), isquemia miocárdica (< 1%).

No estudo R-CHOP, a incidência de arritmias cardíacas (alteração da frequência dos batimentos cardíacos)

graus 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares (arritmias com aumento da frequência cardíaca),

como taquicardia (aumento da frequência cardíaca) e flutter / fibrilação atrial (distúrbios do ritmo cardíaco),

foi maior no grupo de R-CHOP (6,9% dos pacientes), quando comparado ao grupo de CHOP (1,5% dos

pacientes). Todas essas arritmias ocorreram durante a infusão de MabThera

ou estavam associadas com

condições predisponentes, como febre, infecção, infarto agudo do miocárdio ou doença respiratória e

cardiovascular preexistentes. Não houve diferença entre os grupos de R-CHOP e CHOP quanto à incidência

de outros eventos cardíacos graus 3 e 4, incluindo insuficiência cardíaca, miocardiopatia e manifestações de

doença coronariana.

10

Em LLC, a incidência global de distúrbios cardíacos de grau 3 ou 4 foi baixa, tanto na primeira linha do

estudo (4% R-FC, 3% FC) como no estudo com pacientes portadores de LLC recaída / refratária (4% R-FC,

4% FC).

Níveis de IgG (imunoglobulina ou anticorpos do tipo G)

Após o tratamento de indução, os níveis medianos de IgG permaneceram abaixo do Limite Inferior da

Normalidade (LIN) (< 7g/L) em ambos os grupos, em observação e com MabThera

. No grupo em

observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente acima do LIN, mas permaneceram

constantes durante o tratamento com MabThera

. A proporção de pacientes com níveis de IgG abaixo do

LIN foi de cerca de 60% no grupo de MabThera

ao longo do período de dois anos de tratamento, enquanto

diminuiu no grupo de observação (36% após dois anos).

Eventos neurológicos

Durante o período de tratamento, 2% dos pacientes no grupo de MabThera

+ CHOP, todos com fatores de

risco cardiovascular, apresentaram acidente vascular cerebral tromboembólico (derrame cerebral) durante o

primeiro ciclo de tratamento. Não foi observada diferença entre os grupos de tratamento quanto à incidência

de outros eventos tromboembólicos. Em contraste, 1,5% dos pacientes apresentou eventos vasculares

cerebrais no grupo de CHOP que ocorreram durante o período de acompanhamento.

Em LLC, a incidência global de eventos adversos do sistema nervoso de grau 3 ou 4 foi baixa, tanto na

primeira linha do estudo (4% R-FC, 4% FC) como no estudo em pacientes com LLC recaída / refratária (3%

R-FC, 3% FC).

Subpopulações

Pacientes idosos (> 65 anos): a incidência de qualquer evento adverso a medicamento e de eventos adversos

graus 3 e 4 relacionados foi similar em pacientes idosos e jovens, sendo 88,3% versus 92%, para qualquer

evento adverso a medicamento, e 16,0% versus 18,1%, para eventos graus 3 e 4 relacionados.

Terapia em combinação

Pacientes idosos (> 65 anos): a incidência de eventos adversos do sistema sanguíneo e linfático graus 3 / 4 foi

maior nos pacientes idosos (> 65 anos), em comparação com pacientes mais jovens previamente não tratados

ou com LLC recaída ou refratária.

Doença volumosa “bulky” (tumores sólidos): pacientes com doença volumosa apresentaram maior incidência

de eventos adversos graus 3 e 4 relacionados que pacientes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A

incidência de qualquer evento adverso a medicamento foi semelhante nos dois grupos (92,3% em doença

volumosa versus 89,2% em doença não volumosa).

Retratamento com monoterapia: a porcentagem de pacientes que relataram qualquer evento adverso a

medicamento e eventos adversos graus 3 e 4 relacionados que receberam retratamento com ciclos

subsequentes de MabThera

foi similar ao porcentual de pacientes relatando qualquer evento adverso ou

eventos adversos graus 3 e 4 após a exposição inicial (95,0% versus 89,7%, para qualquer evento

relacionado, e 13,3% versus 14,8%, para eventos graus 3 e 4 relacionados).

Experiência originada dos estudos clínicos em artrite reumatoide

O perfil de segurança de MabThera®

em artrite reumatoide moderada a grave está resumido a seguir.

As reações adversas apresentadas na Tabela 3 provêm de quatro estudos clínicos em artrite reumatoide. As

populações que receberam MabThera

foram diferentes entre os estudos, variando desde pacientes com

artrite reumatoide ativa inicial, sem uso prévio de metotrexato (MTX), até respondedores inadequados a

MTX (MTX-IR) e a terapias anti-TNF (Fator de Necrose Tumoral) (TNF-IR).

As reações adversas da Tabela 3 ocorreram em, pelo menos, 2% dos pacientes e com diferença de, pelo

menos, 2% versus o braço de controle, e são apresentadas independentemente da dose. As frequências na

Tabela 3 e a nota de rodapé correspondente são definidas como muito comum (≥ 10%), comum (≥ 1% e <

10%) e incomum (≥ 0,1% e < 1%).

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Tabela 3. RAMs em pacientes com artrite reumatoide dentro do período controlado dos estudos

clínicos

Classe de órgãos e sistemas Muito comuns Comuns

Infecções e infestações Infecção de vias aéreas

superiores*, infecção do trato

urinário

Bronquite, sinusite, gastrenterite

(infecção do sistema

gastrintestinal), tinha do pé

imunológico / distúrbios gerais e

condições local de aplicação

Reações relacionadas à infusão * Reações relacionadas à infusão:

hipertensão, náuseas, erupção,

febre, coceira na pele, urticária,

irritação de garganta, onda de

calor, pressão baixa, rinite,

tremores, taquicardia, fadiga, dor

em orofaringe, edema periférico,

eritema (coloração avermelhada

da pele)

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

Hipercolesterolemia (nível de

colesterol no sangue acima do

normal)

Distúrbios do sistema nervoso Dor de cabeça Parestesia, enxaqueca, tontura,

Ciatalgia (dor no ciático)

Distúrbios de pele e tecido

subcutâneo

Queda de cabelo

Distúrbios psiquiátricos Depressão, ansiedade

Distúrbios gastrintestinais Dificuldade de digestão, diarreia,

refluxo gastroesofágico, ulceração

oral, dor no abdome superior.

Distúrbios musculoesqueléticos e

de tecido conectivo

Dores nas articulações / dor

musculoesquelética, osteoartrite

(doença degenerativa das

articulações), bursite (inflamação

de articulações).

† Essa tabela inclui todos os eventos com uma diferença de incidência de 2% ou mais para MabThera®

versus placebo.

* Outros eventos clinicamente significativos, raramente associados à infusão: inchaço generalizado,

broncoespasmo, chiado, inchaço de laringe, edema angioneurótico (edemas linfáticos), coceira generalizada,

anafilaxia, reação anafilactoide (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que

podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque).

Múltiplos cursos

Múltiplos cursos de tratamento estão associados a perfil de eventos adversos similar ao observado após a

primeira exposição. O perfil de segurança melhorou com os cursos subsequentes, com redução das reações

relacionadas a infusão, exacerbações da artrite reumatoide e infecções, todas mais frequentes nos primeiros

seis meses de tratamento.

Informações adicionais relacionadas a reações adversas a medicamentos selecionados

Sinais e sintomas que sugeriram reação infusional (náusea, coceira, febre, urticária /erupção, calafrios, febre,

tremores, espirro, edema angioneurótico (edemas linfáticos), irritação da garganta, tosse e broncoespasmo,

associados ou não à pressão baixa ou à pressão alta) foram observados em 720 / 3.095 (23%) dos pacientes

após a primeira exposição a MabThera®

. A pré-medicação com glicocorticoide IV reduziu

significativamente a incidência e gravidade desses eventos.

A porcentagem total de infecção foi de, aproximadamente, 97 por 100 pacientes/ano, em pacientes tratados

com MabThera®

. As infecções foram predominantemente leves a moderadas e, em sua maioria, foram

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infecções de vias aéreas superiores e do trato urinário. A porcentagem de infecções graves foi de 4 por 100

pacientes/ano, algumas das quais fatais. Além das reações adversas da Tabela 3, eventos clinicamente graves

incluem pneumonia (1,9%).

Doenças malignas

A incidência de doenças malignas após exposição a MabThera

, nos estudos clínicos, (0,8 por 100

pessoas/ano) encontra-se dentro do intervalo esperado para uma população equiparada em idade e gênero.

Experiência originada dos estudos clínicos em granulomatose com poliangiite (GPA, Granulomatose de

Wegener) e poliangiite microscópica (PAM)

As reações adversas a medicamentos (RAMs) ocorridas em uma incidência ≥ 10% (muito comum) no grupo

tratado com MabThera

foram: infecções, náusea, diarreia, dor de cabeça, espasmo muscular, dor nas

articulações (artralgia), anemia, leucopenia, edema periférico, fadiga, insônia, aumento da enzima hepática

alanina transaminase (ALT), tosse, epistaxe (sangramento nasal), dispneia (falta de ar), hipertensão, reações

relacionadas à infusão e urticária.

No estudo clínico das vasculites (GPA e PAM), as reações relacionadas à infusão foram definidas como

qualquer reação adversa ocorrida dentro de 24 horas após a infusão e considerada pelos investigadores como

relacionada à infusão. As reações relacionadas à infusão mais comuns incluíram síndrome de liberação de

citocinas, rubor, irritação da garganta e tremor. MabThera

foi administrado em combinação com

glicocorticoide intravenoso, o qual deve reduzir a incidência e a gravidade dessas reações.

As infecções foram predominantemente leves a moderadas e consistiram principalmente em infecções do trato

respiratório superior, herpes zoster e infecções do trato urinário. A infecção grave mais frequentemente relatada

no grupo de MabThera®

foi a pneumonia, na frequência de 4%.

A incidência de doenças malignas em pacientes tratados com MabThera

no estudo clínico foi de 2,05 por 100

pacientes/ano.

Alterações laboratoriais

Artrite reumatoide

Hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) foi observada em pacientes com

AR tratados com MabThera

. Não houve aumento na taxa geral de infecções ou infecções graves após o

desenvolvimento de IgG ou IgM baixas.

Eventos de neutropenia associados ao tratamento com MabThera

, a maioria transitórios e leve ou

moderados em gravidade, foram observados em estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide após o

primeiro curso de tratamento. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de MabThera

Em estudos clínicos controlados com placebo, 0,94% (13/1382) dos pacientes tratados com rituximabe e

0,27% (2/731) dos pacientes tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave (grau 3 ou 4). Nesses

estudos, as taxas de neutropenia grave foram, respectivamente, 1,06 e 0,53/100 pacientes/ano após o primeiro

curso de tratamento e 0,97 e 0,88/100 pacientes/ano após múltiplos cursos, respectivamente. Portanto, a

neutropenia pode ser considerada uma reações adversas a medicamento somente para o primeiro curso. O

tempo para início da neutropenia variou. Em estudos clínicos, a neutropenia não foi associada a aumento

observado em infecções graves e a maioria dos pacientes continuou a receber cursos adicionais de rituximabe

após episódios de neutropenia.

Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite microscópica (PAM)

Queda no número das imunoglobulinas (anticorpos) abaixo do menor limite normal foi observada em pacientes

com GPA e PAM tratados com MabThera

. Não houve aumento na taxa de infecções gerais ou infecções

graves em pacientes com baixos níveis de imunoglobulinas.

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No estudo de rituximabe em vasculites (GPA e PAM) 24% dos pacientes do grupo rituximabe (único curso) e

23% de pacientes do grupo de ciclofosfamida desenvolveram neutropenia (número baixo de neutrófilos) grau 3

ou maior. A neutropenia não foi associada ao aumento de infecções graves em pacientes tratados com

rituximabe. O efeito de múltiplos cursos no desenvolvimento da neutropenia em pacientes com GPA e PAM não

foi estudado em estudos clínicos.

Experiência pós-comercialização

Linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica

As frequências relatadas nesta seção (raro, muito raro) são baseadas na exposição de comercialização

estimada e em grande parte dos dados derivados de relatos espontâneos.

Outros casos de eventos graves relacionados à infusão foram relatados durante o uso pós-comercialização de

Como parte de uma contínua vigilância pós-comercialização da segurança de MabThera

, as seguintes

reações adversas graves foram observadas:

Sistema cardiovascular: foram observados eventos cardíacos graves, incluindo insuficiência cardíaca e infarto

do miocárdio, principalmente em pacientes com doenças cardíacas prévias e / ou quimioterapia cardiotóxica

(quimioterapia com toxicidade para o coração) e mais associados com reações relacionadas à infusão.

Vasculites (inflamação de um vaso sanguíneo), predominantemente cutâneas (na pele), como vasculites

leucocitoclásticas (inflamação de vasos sanguíneos), têm sido relatadas muito raramente.

Sistema respiratório: insuficiência / falência respiratória, infiltrados pulmonares no caso de reações

relacionadas à infusão. Além dos eventos pulmonares associados à infusão, pneumopatia intersticial, alguns

com evolução fatal, foram reportados.

Sangue e sistema linfático: casos de trombocitopenia (redução das plaquetas que auxiliam na coagulação do

sangue) reversível aguda relacionados à infusão têm sido relatados.

Pele e anexos: foram relatadas raramente reações bolhosas graves de pele, inclusive com alguns casos fatais

de necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (lesões graves da pele).

Sistema nervoso: foram relatados casos de síndrome da encefalopatia posterior reversível (SEPR) / síndrome

da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). Sinais e sintomas incluíram distúrbios visuais, dor de

cabeça, convulsões e alteração da saúde mental associada ou não à pressão alta. Um diagnóstico de

SEPR/SLPR deve ser confirmado por meio de neuroimagem. Os casos relatados tiveram fatores de risco

reconhecidos para SEPR/SLPR, incluindo doenças de base, pressão alta, terapêutica imunossupressora e / ou

quimioterapia.

Casos de comprometimento de pares cranianos (nervos cranianos), acompanhados ou não de neuropatia

periférica (lesão nervosa periférica), foram relatados raramente. Alguns sinais e sintomas relativos a pares

cranianos, tais como grave perda visual, auditiva ou de outro sentido e paralisia facial, ocorreram em

momentos diversos e até alguns meses após terapia com MabThera

Corpo como um todo: reações semelhantes à doença do soro (doença com comprometimento sanguíneo)

foram relatadas raramente.

Infecções e infestações: foram reportados casos de reativação de hepatite B (inflamação do fígado causada

pelo vírus da hepatite B), sendo a maioria relacionada a indivíduos que receberam MabThera

associado à

quimioterapia citotóxica (quimioterapia destruição direta de células tumorais).

Outras infecções virais graves, tanto novas quanto reativações ou exacerbações, algumas das quais fatais,

foram relatadas durante tratamento com rituximabe. A maioria dos pacientes havia recebido MabThera

em

combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Exemplos dessas infecções virais graves são infecções causadas pelos herpes-vírus [citomegalovírus (CMV),

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vírus varicela zoster e herpes simples], vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva – LMP,

complicações neurológicas graves) e vírus da hepatite C.

A progressão do sarcoma de Kaposi (tipo de tumor de tecido conjuntivo) foi observada em pacientes expostos

a rituximabe com sarcoma de Kaposi preexistente. Esses casos ocorreram em indicações não aprovadas, e a

maioria dos pacientes era HIV positivo.

Sistema gastrintestinal: perfuração gastrintestinal, em alguns casos levando à morte, foi observada em

pacientes que receberam rituximabe em combinação com quimioterapia para linfoma não Hodgkin.

Artrite reumatoide, Granulomatose com poliangiite (Granulomatose de Wegener – GPA) e poliangiite

microscópica (PAM)

reações adversas foram observadas em pacientes com artrite reumatoide, e também são esperadas, se já não

observadas, em pacientes com GPA e PAM:

Infecções e infestações: leucoencefalopatia multifocal progressiva e reativação da hepatite B foram relatadas.

Corpo como um todo: reações tipo doença do soro (tipo de reação alérgica) foram relatadas.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson (reação

cutânea rara), alguns casos com resultado fatal, foram relatados muito raramente.

Distúrbios de sangue e sistema linfático: casos de neutropenia, incluindo início tardio grave e neutropenia

persistente, alguns associados a infecções fatais, foram raramente relatados.

Distúrbios do sistema nervoso: casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) / síndrome de

leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS). Os sinais e sintomas incluem distúrbio visual, cefaleia,

convulsões e alteração do estado mental, com ou sem hipertensão associada.

Distúrbios gerais e condições do local da administração: reações graves relacionadas à infusão, algumas com

evolução fatal, foram relatadas.

Experiência pós-comercialização - alterações laboratoriais

Linfoma não Hodgkin

Sangue e sistema linfático: neutropenia: raramente o aparecimento de neutropenia ocorreu mais de quatro

semanas após a última infusão de MabThera

Pós-comercialização: em estudos de MabThera

em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom

(anomalia dos glóbulos brancos com produção aumentada de anticorpos), foram observados aumentos

transitórios nos níveis séricos de IgM (imunoglobulina ou anticorpos do tipo M) após o início do tratamento,

os quais poderiam estar associados com hiperviscosidade e sintomas correlatos. O aumento transitório da IgM

no geral retornou aos níveis basais dentro de quatro meses.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e, embora as

pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe ao

seu médico.