Bula do Magnostase produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
MAGNOSTASE®
(cloridrato de loperamida)
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
Comprimido
2mg
Magnostase®
– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
cloridrato de loperamida
APRESENTAÇÃO
Embalagens contendo 12 ou 200 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
cloridrato de loperamida..........................................................................................................................2mg
excipiente q.s.p.........................................................................................................................1 comprimido
(lactose monoidratada, amido, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio).
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II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
MAGNOSTASE®
está indicado no tratamento sintomático de:
- diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;
- diarreias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite
ulcerativa;
- nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.
Diarreia aguda
A eficácia de 2mg de loperamida em cápsulas para o tratamento de diarreia aguda foi estabelecida em 2
estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (N=376, pacientes com idade entre
9 e 85 anos), sendo que em um deles também foi incluído outro grupo controlado por ativo (difenoxilato e
clioquinol + fanquinona).1,2
Uma dose única de 4mg de loperamida (duas cápsulas de 2mg) aumentou
significativamente o tempo entre a administração da dose e a primeira ocorrência de fezes não uniformes
e propiciou a uma menor recorrência de fezes não uniformes ao final de 24 horas de estudo quando
comparado com placebo (uma diferença significativa a favor da loperamida foi observada assim que
completada 1 hora após a administração em 1 estudo). 1,2
A loperamida também demonstrou reduzir a
necessidade de tratamento antidiarreico adicional com difenoxilato quando comparado com placebo.2
Em
dois estudos clínicos adicionais, randomizados, controlados (N= 670, pacientes com idade 16 entre 75
anos), loperamida (até 16mg ao dia) foi comparada com placebo e óxido de loperamida. Em ambos
estudos, o tempo médio para completo alívio da diarreia foi significativamente (p≤ 0,007) mais curto com
a loperamida (27,00 e 17,30 horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios
da loperamida versus placebo foram evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.3,4
A eficácia da loperamida também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros
medicamentos antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas
de loperamida de 2mg (até 16 mg ou 20mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de
72 horas (N=954, com idade entre 10 e 99 anos), a loperamida levou a uma melhora significativa no
controle da diarreia durante todo o período do estudo em doses significativamente reduzidas. O tempo
para início da ação antidiarreica foi menor para loperamida quando comparada com difenoxilato. 5,6
dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando loperamida líquida (0,2mg/mL)
com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade ≥ 18 anos
com diarreia aguda, a loperamida reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas
primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle. Além disso, a
loperamida reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com
cada medicamento controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico
isolado).7,8
Diarreia crônica
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de
comprimidos de loperamida de 2mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia
crônica inespecífica. Após uma semana de tratamento, pacientes tratados com loperamida tiveram
significativamente mais respostas satisfatórias (definidas como ≤ 2 evacuações ao dia) quando comparada
com pacientes tratados com placebo (p<0,001).9
Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de
loperamida de 2mg (até 10 a 16mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no
controle de diarreia crônica com causas variadas, incluindo após ressecção intestinal. A duração de cada
tratamento variou de 25 dias a 49 dias. A loperamida foi significativamente melhor na redução do número
de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência fecal quando comparada com difenoxilato10, 11, 12
. Em
dois desses estudos, os benefícios da loperamida foram observados em doses menores quando comparada
com difenoxilato10,12
.
Ileostomias
Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com
ileostomias, tratados com 2mg de loperamida para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um
aumento de 6 cápsulas ao dia nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de
fezes quando comparada com placebo (p<0,001).13
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Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de loperamida (4mg, três vezes ao dia)
foram tão efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal
diária e na composição de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e
cloreto reduzidas.14
Referências bibliográficas:
1. Amery W, Duyck F, Polak J, et al. A multicentre double-blind study in acute diarrhoea comparing
loperamide (R 18553) with two common antidiarrhoeal agents and a placebo. Curr Ther Res,
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2. Nelemans FA, Zelvelder WG. A double-blind placebo-controlled trial of Loperamide (Imodium®
) in
acute diarrhoea. J Drug Res, 1976;2:54-59.
3. Hughes IW. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide
oxide, loperamide and placebo. Br J Clin Pract, 1995;49(4):181-185.
4. Van den Eynden B, Spaepen W. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific
diarrhea: a comparison of the effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res,
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5. Cornett JWD, Aspeling RL, Mallegol D. A double-blind comparative evaluation of loperamide versus
diphenoxylate with atropine in acute diarrhea. Curr Ther Res, 1977;21(5):629-637.
6. Dom J, Leyman R, Schuermans V, et al. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent.
Part 8: Clinical investigation. Use of a flexible dosage schedule in a double-blind comparison of
loperamide with diphenoxylate in 614 patients suffering from acute diarrhea. Arzneim-Forsch,
1974;24(10):1660-1665.
7. DuPont HL, Ericsson CD, DuPont MW, et al. A randomized, open-label comparison of nonprescription
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8. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride
and bismuth subsalicylate in the management of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):15S-19S.
9. Barbezat GO, Clain JE, Halter F. A double-blind trial of loperamide in the treatment of chronic
diarrhoea. S Afr Med J, 1979;55(13):502-503.
10. Bergman L, Djärv L. A comparative study of loperamide and diphenoxylate in the treatment of
chronic diarrhoea caused by intestinal resection. Ann Clin Res, 1981;13(6):402 - 405.
11. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide,
codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1980;79(6):1272-1275.
12. Pelemans W, Vantrappen F. A double blind crossover comparison of loperamide with diphenoxylate
in the symptomatic treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1976;70(6):1030-1034.
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crossover study. Br Med J, 1975;2(5972):667.
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hydrochloride and codeine phosphate on ileostomy output. Aust N Z J Surg, 1982;52(2):121-124.
MAGNOSTASE®
é um antidiarreico sintético de uso oral, cujo componente ativo, o cloridrato de
loperamida, tem a seguinte fórmula química: cloridrato de 4(p-clorofenil)-4 hidroxi-N.N-dimetil-alfa,
alfa-difenil-1-piperidina-butiramida.
Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação da loperamida no controle da diarreia aguda
ocorre dentro das primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.
Propriedades farmacodinâmicas
A loperamida se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de
acetilcolina e prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo
de trânsito intestinal. A loperamida aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e
incontinência fecal.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
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A maioria da loperamida ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de
metabolismo de primeira passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de
aproximadamente 0,3%.
Distribuição
Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência
a se ligar aos receptores da camada do músculo longitudinal. A loperamida ligada às proteínas
plasmáticas é de 95%, principalmente a albumina. Dados de estudos não clínicos demonstraram que a
loperamida é um substrato da glicoproteína-P.
Metabolismo
A loperamida é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada,
conjugada e excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para a
loperamida e é mediada principalmente pela CYP 3A4 e CYP 2C8. Devido aos vários efeitos intensos de
primeira passagem, as concentrações plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.
Eliminação
A meia-vida da loperamida em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9
a 14 horas. A excreção da loperamida inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.
Dados pré-clinicos
Estudos de toxicidade crônica de dose repetida da loperamida por até 12 meses no cão e 18 meses no rato
não mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo
de alimentos em doses diária de até 5mg/kg/dia (30 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos (NMUH)
e 40mg/kg/dia (240 vezes o NMUH), respectivamente. Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico
(NENT) foram 1,25mg/kg/dia (8 vezes o NMUH) e 10 mg/kg/dia (60 vezes o NMUH) em cães e ratos,
respectivamente. Os resultados de estudos in vivo e in vitro realizados indicaram que a loperamida não é
genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado. Em estudos da reprodução onde ratas
grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de loperamida (40mg/kg/dia –
240 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade e redução da
sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram o
desenvolvimento perinatal e pós-natal.
Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da
exposição máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.
Este medicamento é contraindicadona diarreia aguda ou persistente da criança.
MAGNOSTASE®
é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de
loperamida ou a qualquer um dos excipientes.
não deve ser utilizado como tratamento de primeira escolha em pacientes:
- com disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre alta;
- com colite ulcerativa aguda;
- com enterocolite bacteriana causada por agentes invasores incluindo Salmonella, Shigella e
Campylobacter;
- com colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de amplo espectro.
Em geral, MAGNOSTASE®
não deve ser utilizado quando a inibição do peristaltismo deve ser evitada
devido ao risco potencial de sequelas significativas incluindo íleo, megacolo e megacolo tóxico.
deve ser suspenso rapidamente quando ocorrer constipação, distensão abdominal ou
íleo.
O tratamento da diarreia com MAGNOSTASE®
é apenas sintomático. Sempre que uma etiologia de base
puder ser determinada, um tratamento específico deve ser instituído quando apropriado.
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Como nos pacientes com diarreia, a depleção de fluídos e eletrólitos é, em graus variáveis, uma
ocorrência habitual, o uso de MAGNOSTASE®
não deve, em momento algum, excluir a hidratação oral
ou parenteral.
Na diarreia aguda, caso não se obtenha melhora dentro de 48 horas, deve-se suspender a administração de
MAGNOSTASE®
e procurar atendimento e orientação médica.
Em pacientes com AIDS tratados com MAGNOSTASE®
para diarreia, ao primeiro sinal de distensão
abdominal, a terapia deve ser interrompida. Têm ocorrido relatos isolados de obstipação com risco
aumentado de megacolo tóxico em pacientes com AIDS e colite infecciosa viral ou bacteriana tratados
com cloridrato de loperamida.
Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática,
deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a redução do metabolismo de
primeira passagem. Quando a função hepática estiver alterada, situação em que pode haver sinais de
toxicidade para o sistema nervoso central (SNC), a administração de MAGNOSTASE®
deve ser muito
bem acompanhada.
Gravidez (Categoria B) e lactação
deve ser evitado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, apesar de
efeitos teratogênicos e embriotóxicos não terem sido observados em animais, mesmo com doses
comparáveis a 30 vezes a dose terapêutica em humanos. Assim, os benefícios do seu uso devem ser
pesados contra os riscos potenciais.
Pequenas quantidades de loperamida podem aparecer no leite humano. Portanto, recomenda-se que
não seja utilizado durante a amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Cansaço, tontura ou sonolência podem ocorrer no conjunto das síndromes diarréicas tratadas com
. Portanto, recomenda-se ter cautela ao dirigir um carro ou operar máquinas.
Dados não-clínicos mostraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P. A administração
concomitante de loperamida (dose única de 16mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da
glicoproteína-P, resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. A
relevância clínica desta interação farmacocinética com os inibidores da glicoproteína-P, quando a
loperamida é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.
A administração concomitante da loperamida (dose única de 4mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4
e glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. No mesmo
estudo, a genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou a loperamida em aproximadamente 2 vezes. A
combinação de itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático da
loperamida de 4 vezes e um aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não
foram associados aos efeitos no sistema nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes
psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição de símbolos por dígitos).
A administração concomitante de loperamida (dose única de 16mg) e cetoconazol, um inibidor de
CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de
loperamida. Este aumento não foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por
pupilometria.
O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas
concentrações plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.
É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o
efeito da loperamida e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu
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Conservar em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C). Proteger da luz e umidade.
MAGNOSTASE®
tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
apresenta-se como comprimido circular, semiabaulado, sulcado, branco e isento de
partículas estranhas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos devem ser tomados com líquido.
O seguinte esquema médico é recomendado:
Diarreia aguda: a dose inicial sugerida é de 2 comprimidos (4mg), seguidos de 1 comprimido (2mg)
após cada subsequente evacuação líquida, até uma dose diária máxima de 8 comprimidos (16mg), ou a
critério médico.
Diarreia crônica: a dose diária inicial é de 2 comprimidos (4mg). Esta dose deve ser ajustada, até que 1 a
2 evacuações sólidas ao dia sejam obtidas, o que é conseguido, em geral, com uma dose diária média que
varia entre 1 a 6 comprimidos (2 mg a 12mg).
A dose diária máxima não deve ultrapassar 8 comprimidos (16mg).
Duração do tratamento: O tratamento deve ser interrompido após a produção de fezes sólidas ou
endurecidas ou após 24 horas sem evacuar.
Lesão renal: não é necessário ajuste de dose para pacientes com lesão renal.
Lesão hepática: embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com lesão
hepática, MAGNOSTASE®
deve ser utilizado com cautela nestes pacientes devido a redução do
metabolismo de primeira passagem.
Pacientes idosos: Não é necessário ajustar a dose em idosos.
As reações adversas estão apresentadas ao longo desta seção. Reações adversas são eventos adversos que
foram considerados razoavelmente associados ao uso de cloridrato de loperamida, baseando-se na
avaliação global das informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com o cloridrato
de loperamida não pode ser seguramente estabelecida para casos individuais. Além disso, porque os
estudos clínicos são conduzidos sob condições muito diferentes, as taxas de reações adversas observadas
nos estudos clínicos do medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas observadas em
outros estudos clínicos com outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática
clínica.
Dados de estudos clínicos
- Diarreia aguda:
A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 2755 pacientes com idade ≥ 12 anos que
participaram de 26 estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usada
para o tratamento de diarreia aguda. As reações adversas (ADRs) relatadas por ≥ 1% dos pacientes
tratados com cloridrato de loperamida estão apresentadas na Tabela 1.
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Tabela 1. Reações adversas ao medicamento relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida que participaram de 26 estudos clínicos de diarreia aguda
Classe de Sistema/Órgão cloridrato de
Reação Adversa ao Medicamento loperamida %
(N=2755)
Distúrbios do Sistema Nervoso
cefaleia 1,2
Distúrbios Gastrintestinais
constipação 2,7
flatulência 1,7
náusea 1,1
As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=2755) tratados com cloridrato
de loperamida no conjunto de dados de estudos clínicos anteriores estão apresentadas na Tabela 2.
Tabela 2. Reações adversas ao medicamento relatadas por <1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida em 26 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia aguda
Classe de Sistema/Órgão
Reação Adversa ao Medicamento
tontura
boca seca
dor abdominal
vômito
desconforto abdominal
dor abdominal superior
distensão abdominal
Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo
erupção cutânea
A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 321 pacientes que participaram de 5 estudos
clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usado para o tratamento de diarreia
crônica. Os períodos de tratamento variaram de 1 semana a 52 meses.
Tabela 3. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida que participaram de 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica
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(N=321)
tontura 1,2
flatulência 2,8
constipação 2,2
náusea 1,2
As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=321) tratados com cloridrato
de loperamida nos estudos clínicos anteriores estão apresentados na Tabela 4.
Tabela 4. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por <1% dos pacientes tratados com cloridrato de
loperamida em 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica
cefaleia
dispepsia
Experiência pós-comercialização
As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com o cloridrato
de loperamida estão incluídas na Tabela 5. As frequências estão determinadas de acordo com a seguinte
convenção:
Muito comum > 1/10
Comum > 1/100 e < 1/10
Incomum > 1/1.000 e < 1/100
Rara > 1/10.000 e < 1/1.000
Muito rara < 1/10.000, incluindo relatos isolados
Na Tabela 5 as reações adversas ao medicamento estão apresentadas por categoria de frequência baseada
em taxas de relatos espontâneos.
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Tabela 5 Reações Adversas ao Medicamento identificadas durante a experiência de pós-comercialização
com cloridrato de loperamida por categoria de frequência, estimada através de taxas de relatos
espontâneos
Distúrbios do Sistema Imunológico
Muito
rara
reação de hipersensibilidade, reação anafilática (incluindo choque anafilático) e reação
anafilactoide
anormalidade na coordenação, níveis diminuídos de consciência, hipertonia, perda de
consciência, sonolência, estupor
Distúrbios Oftalmológicos
Muito miose
Distúrbios Gastrointestinais
íleo (incluindo íleo paralítico), megacolo (incluindo megacolo tóxicoa)
angioedema, erupção bolhosa (incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica e eritema multiforme), prurido, urticária
Distúrbios Renais e Urinários
retenção urinária
Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração
fadiga
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.