Bula do Magnostase para o Profissional

Bula do Magnostase produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Magnostase
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a - Profissional

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BULA COMPLETA DO MAGNOSTASE PARA O PROFISSIONAL

MAGNOSTASE®

(cloridrato de loperamida)

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido

2mg

Magnostase®

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

cloridrato de loperamida

APRESENTAÇÃO

Embalagens contendo 12 ou 200 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

cloridrato de loperamida..........................................................................................................................2mg

excipiente q.s.p.........................................................................................................................1 comprimido

(lactose monoidratada, amido, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de magnésio).

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 2

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES

MAGNOSTASE®

está indicado no tratamento sintomático de:

- diarreia aguda inespecífica, sem caráter infeccioso;

- diarreias crônicas espoliativas, associadas a doenças inflamatórias como Doença de Crohn e retocolite

ulcerativa;

- nas ileostomias e colostomias com excessiva perda de água e eletrólitos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Diarreia aguda

A eficácia de 2mg de loperamida em cápsulas para o tratamento de diarreia aguda foi estabelecida em 2

estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (N=376, pacientes com idade entre

9 e 85 anos), sendo que em um deles também foi incluído outro grupo controlado por ativo (difenoxilato e

clioquinol + fanquinona).1,2

Uma dose única de 4mg de loperamida (duas cápsulas de 2mg) aumentou

significativamente o tempo entre a administração da dose e a primeira ocorrência de fezes não uniformes

e propiciou a uma menor recorrência de fezes não uniformes ao final de 24 horas de estudo quando

comparado com placebo (uma diferença significativa a favor da loperamida foi observada assim que

completada 1 hora após a administração em 1 estudo). 1,2

A loperamida também demonstrou reduzir a

necessidade de tratamento antidiarreico adicional com difenoxilato quando comparado com placebo.2

Em

dois estudos clínicos adicionais, randomizados, controlados (N= 670, pacientes com idade 16 entre 75

anos), loperamida (até 16mg ao dia) foi comparada com placebo e óxido de loperamida. Em ambos

estudos, o tempo médio para completo alívio da diarreia foi significativamente (p≤ 0,007) mais curto com

a loperamida (27,00 e 17,30 horas) quando comparadas com placebo (45,15 e 37,00 horas). Os benefícios

da loperamida versus placebo foram evidentes nas primeiras duas horas após o início do tratamento.3,4

A eficácia da loperamida também foi estabelecida em estudos clínicos controlados por outros

medicamentos antidiarreicos. Em dois estudos clínicos randomizados, duplo-cego, comparando cápsulas

de loperamida de 2mg (até 16 mg ou 20mg/dia) e o tratamento com difenoxilato durante um período de

72 horas (N=954, com idade entre 10 e 99 anos), a loperamida levou a uma melhora significativa no

controle da diarreia durante todo o período do estudo em doses significativamente reduzidas. O tempo

para início da ação antidiarreica foi menor para loperamida quando comparada com difenoxilato. 5,6

dois estudos clínicos randomizados, controlados, abertos comparando loperamida líquida (0,2mg/mL)

com salicilato de bismuto monobásico (N=203) ou atapulgite (N=194) em adultos com idade ≥ 18 anos

com diarreia aguda, a loperamida reduziu significativamente o número médio de fezes não uniformes nas

primeiras 12 horas após o tratamento quando comparado com cada medicamento controle. Além disso, a

loperamida reduziu o tempo para a última evacuação com fezes não uniformes quando comparada com

cada medicamento controle (estatisticamente significativo versus salicilato de bismuto monobásico

isolado).7,8

Diarreia crônica

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo avaliou-se a eficácia de

comprimidos de loperamida de 2mg com 40 pacientes (38 completaram o tratamento) com diarreia

crônica inespecífica. Após uma semana de tratamento, pacientes tratados com loperamida tiveram

significativamente mais respostas satisfatórias (definidas como ≤ 2 evacuações ao dia) quando comparada

com pacientes tratados com placebo (p<0,001).9

Três estudos clínicos randomizados, duplo-cego, cruzados (N=85) demonstrou que cápsulas de

loperamida de 2mg (até 10 a 16mg/dia) são mais efetivas que difenoxilato (mais sulfato de atropina) no

controle de diarreia crônica com causas variadas, incluindo após ressecção intestinal. A duração de cada

tratamento variou de 25 dias a 49 dias. A loperamida foi significativamente melhor na redução do número

de evacuações ao dia e/ou melhorou a consistência fecal quando comparada com difenoxilato10, 11, 12

. Em

dois desses estudos, os benefícios da loperamida foram observados em doses menores quando comparada

com difenoxilato10,12

.

Ileostomias

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 20 pacientes com

ileostomias, tratados com 2mg de loperamida para 7 dias (4 cápsulas para os primeiros 4 dias e um

aumento de 6 cápsulas ao dia nos 3 dias finais, se necessário) significativamente reduziu a produção de

fezes quando comparada com placebo (p<0,001).13

Magnostase®

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 3

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, as cápsulas de loperamida (4mg, três vezes ao dia)

foram tão efetivas quanto o fosfato de codeína, levando a uma redução significativa na produção de fecal

diária e na composição de água, com menores efeitos adversos e em uma perda diária de sódio, potássio e

cloreto reduzidas.14

Referências bibliográficas:

1. Amery W, Duyck F, Polak J, et al. A multicentre double-blind study in acute diarrhoea comparing

loperamide (R 18553) with two common antidiarrhoeal agents and a placebo. Curr Ther Res,

1975;17(3):263-270.

2. Nelemans FA, Zelvelder WG. A double-blind placebo-controlled trial of Loperamide (Imodium®

) in

acute diarrhoea. J Drug Res, 1976;2:54-59.

3. Hughes IW. First-line treatment in acute non-dysenteric diarrhoea: clinical comparison of loperamide

oxide, loperamide and placebo. Br J Clin Pract, 1995;49(4):181-185.

4. Van den Eynden B, Spaepen W. New approaches to the treatment of patients with acute, nonspecific

diarrhea: a comparison of the effects of loperamide and loperamide oxide. Curr Ther Res,

1995;56(11):1132-1141.

5. Cornett JWD, Aspeling RL, Mallegol D. A double-blind comparative evaluation of loperamide versus

diphenoxylate with atropine in acute diarrhea. Curr Ther Res, 1977;21(5):629-637.

6. Dom J, Leyman R, Schuermans V, et al. Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent.

Part 8: Clinical investigation. Use of a flexible dosage schedule in a double-blind comparison of

loperamide with diphenoxylate in 614 patients suffering from acute diarrhea. Arzneim-Forsch,

1974;24(10):1660-1665.

7. DuPont HL, Ericsson CD, DuPont MW, et al. A randomized, open-label comparison of nonprescription

loperamide and attapulgite in the symptomatic treatment of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):20S-

23S.

8. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Comparative efficacy of loperamide hydrochloride

and bismuth subsalicylate in the management of acute diarrhea. Am J Med, 1990;88(6A):15S-19S.

9. Barbezat GO, Clain JE, Halter F. A double-blind trial of loperamide in the treatment of chronic

diarrhoea. S Afr Med J, 1979;55(13):502-503.

10. Bergman L, Djärv L. A comparative study of loperamide and diphenoxylate in the treatment of

chronic diarrhoea caused by intestinal resection. Ann Clin Res, 1981;13(6):402 - 405.

11. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Double-blind cross-over study comparing loperamide,

codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1980;79(6):1272-1275.

12. Pelemans W, Vantrappen F. A double blind crossover comparison of loperamide with diphenoxylate

in the symptomatic treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology, 1976;70(6):1030-1034.

13. Tytgat GN, Huibregtse K. Loperamide and ileostomy output-placebo–controlled double-blind

crossover study. Br Med J, 1975;2(5972):667.

14. King RF, Norton T, Hill GL. A double-blind crossover study of the effect of loperamide

hydrochloride and codeine phosphate on ileostomy output. Aust N Z J Surg, 1982;52(2):121-124.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

MAGNOSTASE®

é um antidiarreico sintético de uso oral, cujo componente ativo, o cloridrato de

loperamida, tem a seguinte fórmula química: cloridrato de 4(p-clorofenil)-4 hidroxi-N.N-dimetil-alfa,

alfa-difenil-1-piperidina-butiramida.

Estudos clínicos têm demonstrado que o início da ação da loperamida no controle da diarreia aguda

ocorre dentro das primeiras 1 a 2 horas seguidas da primeira dose.

Propriedades farmacodinâmicas

A loperamida se liga ao receptor opiáceo da parede do intestino. Consequentemente, inibe a liberação de

acetilcolina e prostaglandinas, reduzindo os movimentos peristálticos propulsivos e aumentando o tempo

de trânsito intestinal. A loperamida aumenta o tônus do esfíncter anal, reduzindo a sensação de urgência e

incontinência fecal.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Magnostase®

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 4

A maioria da loperamida ingerida é absorvida do intestino, entretanto, como um resultado de

metabolismo de primeira passagem significativo, a biodisponibilidade sistêmica é somente de

aproximadamente 0,3%.

Distribuição

Estudos de distribuição em ratos demonstraram alta afinidade pela parede intestinal, com uma preferência

a se ligar aos receptores da camada do músculo longitudinal. A loperamida ligada às proteínas

plasmáticas é de 95%, principalmente a albumina. Dados de estudos não clínicos demonstraram que a

loperamida é um substrato da glicoproteína-P.

Metabolismo

A loperamida é quase completamente extraída pelo fígado, onde é predominantemente metabolizada,

conjugada e excretada pela bile. A N-desmetilação oxidativa é a principal via metabólica para a

loperamida e é mediada principalmente pela CYP 3A4 e CYP 2C8. Devido aos vários efeitos intensos de

primeira passagem, as concentrações plasmáticas do ativo inalterado permanecem extremamente baixas.

Eliminação

A meia-vida da loperamida em homens é de aproximadamente 11 horas, com uma faixa de variação de 9

a 14 horas. A excreção da loperamida inalterada e de seus metabólitos ocorre principalmente pelas fezes.

Dados pré-clinicos

Estudos de toxicidade crônica de dose repetida da loperamida por até 12 meses no cão e 18 meses no rato

não mostraram qualquer efeito tóxico além de alguma redução no ganho de peso corpóreo e no consumo

de alimentos em doses diária de até 5mg/kg/dia (30 vezes o Nível Máximo de Uso em Humanos (NMUH)

e 40mg/kg/dia (240 vezes o NMUH), respectivamente. Nestes estudos, os Níveis de Efeito Não Tóxico

(NENT) foram 1,25mg/kg/dia (8 vezes o NMUH) e 10 mg/kg/dia (60 vezes o NMUH) em cães e ratos,

respectivamente. Os resultados de estudos in vivo e in vitro realizados indicaram que a loperamida não é

genotóxica. Nenhum potencial carcinogênico foi identificado. Em estudos da reprodução onde ratas

grávidas foram tratadas durante a gestação e/ou lactação, doses muito altas de loperamida (40mg/kg/dia –

240 vezes o NMUH) resultaram em toxicidade materna, comprometimento da fertilidade e redução da

sobrevida dos fetos/filhotes. Doses menores não tiveram efeito na saúde materna ou fetal e não afetaram o

desenvolvimento perinatal e pós-natal.

Os efeitos pré-clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente acima da

exposição máxima em humanos, indicando pequena relevância para o uso clínico.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicadona diarreia aguda ou persistente da criança.

MAGNOSTASE®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de

loperamida ou a qualquer um dos excipientes.

não deve ser utilizado como tratamento de primeira escolha em pacientes:

- com disenteria aguda caracterizada por sangue nas fezes e febre alta;

- com colite ulcerativa aguda;

- com enterocolite bacteriana causada por agentes invasores incluindo Salmonella, Shigella e

Campylobacter;

- com colite pseudomembranosa associada ao uso de antibióticos de amplo espectro.

Em geral, MAGNOSTASE®

não deve ser utilizado quando a inibição do peristaltismo deve ser evitada

devido ao risco potencial de sequelas significativas incluindo íleo, megacolo e megacolo tóxico.

deve ser suspenso rapidamente quando ocorrer constipação, distensão abdominal ou

íleo.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O tratamento da diarreia com MAGNOSTASE®

é apenas sintomático. Sempre que uma etiologia de base

puder ser determinada, um tratamento específico deve ser instituído quando apropriado.

Magnostase®

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 5

Como nos pacientes com diarreia, a depleção de fluídos e eletrólitos é, em graus variáveis, uma

ocorrência habitual, o uso de MAGNOSTASE®

não deve, em momento algum, excluir a hidratação oral

ou parenteral.

Na diarreia aguda, caso não se obtenha melhora dentro de 48 horas, deve-se suspender a administração de

MAGNOSTASE®

e procurar atendimento e orientação médica.

Em pacientes com AIDS tratados com MAGNOSTASE®

para diarreia, ao primeiro sinal de distensão

abdominal, a terapia deve ser interrompida. Têm ocorrido relatos isolados de obstipação com risco

aumentado de megacolo tóxico em pacientes com AIDS e colite infecciosa viral ou bacteriana tratados

com cloridrato de loperamida.

Embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência hepática,

deve ser utilizado com precaução nestes pacientes devido a redução do metabolismo de

primeira passagem. Quando a função hepática estiver alterada, situação em que pode haver sinais de

toxicidade para o sistema nervoso central (SNC), a administração de MAGNOSTASE®

deve ser muito

bem acompanhada.

Gravidez (Categoria B) e lactação

deve ser evitado durante a gravidez, principalmente no primeiro trimestre, apesar de

efeitos teratogênicos e embriotóxicos não terem sido observados em animais, mesmo com doses

comparáveis a 30 vezes a dose terapêutica em humanos. Assim, os benefícios do seu uso devem ser

pesados contra os riscos potenciais.

Pequenas quantidades de loperamida podem aparecer no leite humano. Portanto, recomenda-se que

não seja utilizado durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Cansaço, tontura ou sonolência podem ocorrer no conjunto das síndromes diarréicas tratadas com

. Portanto, recomenda-se ter cautela ao dirigir um carro ou operar máquinas.

Dados não-clínicos mostraram que a loperamida é um substrato da glicoproteína-P. A administração

concomitante de loperamida (dose única de 16mg) com quinidina ou ritonavir, ambos inibidores da

glicoproteína-P, resultou em um aumento de 2 a 3 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. A

relevância clínica desta interação farmacocinética com os inibidores da glicoproteína-P, quando a

loperamida é utilizada nas doses recomendadas, é desconhecida.

A administração concomitante da loperamida (dose única de 4mg) e itraconazol, um inibidor da CYP3A4

e glicoproteína-P, resultou em aumento de 3 a 4 vezes nos níveis plasmáticos da loperamida. No mesmo

estudo, a genfibrozila, um inibidor de CYP2C8, aumentou a loperamida em aproximadamente 2 vezes. A

combinação de itraconazol e genfibrozila resultou em um aumento nos níveis de pico plasmático da

loperamida de 4 vezes e um aumento na exposição total plasmática de 13 vezes. Estes aumentos não

foram associados aos efeitos no sistema nervoso central (SNC) conforme medido pelos testes

psicomotores (isto é, sonolência subjetiva e teste de substituição de símbolos por dígitos).

A administração concomitante de loperamida (dose única de 16mg) e cetoconazol, um inibidor de

CYP3A4 e glicoproteína-P, resultou em um aumento de 5 vezes nas concentrações plasmáticas de

loperamida. Este aumento não foi associado com o aumento dos efeitos farmacodinâmicos, medidos por

pupilometria.

O tratamento concomitante com desmopressina via oral resultou em um aumento de 3 vezes nas

concentrações plasmáticas de desmopressina, provavelmente devido à menor motilidade gastrointestinal.

É esperado que os medicamentos com propriedades farmacológicas semelhantes possam potencializar o

efeito da loperamida e aqueles medicamentos que aceleram o trânsito intestinal possam diminuir seu

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Magnostase®

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 6

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 a 30°C). Proteger da luz e umidade.

MAGNOSTASE®

tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

apresenta-se como comprimido circular, semiabaulado, sulcado, branco e isento de

partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Os comprimidos devem ser tomados com líquido.

O seguinte esquema médico é recomendado:

Diarreia aguda: a dose inicial sugerida é de 2 comprimidos (4mg), seguidos de 1 comprimido (2mg)

após cada subsequente evacuação líquida, até uma dose diária máxima de 8 comprimidos (16mg), ou a

critério médico.

Diarreia crônica: a dose diária inicial é de 2 comprimidos (4mg). Esta dose deve ser ajustada, até que 1 a

2 evacuações sólidas ao dia sejam obtidas, o que é conseguido, em geral, com uma dose diária média que

varia entre 1 a 6 comprimidos (2 mg a 12mg).

A dose diária máxima não deve ultrapassar 8 comprimidos (16mg).

Duração do tratamento: O tratamento deve ser interrompido após a produção de fezes sólidas ou

endurecidas ou após 24 horas sem evacuar.

Lesão renal: não é necessário ajuste de dose para pacientes com lesão renal.

Lesão hepática: embora não existam dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com lesão

hepática, MAGNOSTASE®

deve ser utilizado com cautela nestes pacientes devido a redução do

metabolismo de primeira passagem.

Pacientes idosos: Não é necessário ajustar a dose em idosos.

9. REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas estão apresentadas ao longo desta seção. Reações adversas são eventos adversos que

foram considerados razoavelmente associados ao uso de cloridrato de loperamida, baseando-se na

avaliação global das informações de eventos adversos disponíveis. Uma relação causal com o cloridrato

de loperamida não pode ser seguramente estabelecida para casos individuais. Além disso, porque os

estudos clínicos são conduzidos sob condições muito diferentes, as taxas de reações adversas observadas

nos estudos clínicos do medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas observadas em

outros estudos clínicos com outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática

clínica.

Dados de estudos clínicos

- Diarreia aguda:

A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 2755 pacientes com idade ≥ 12 anos que

participaram de 26 estudos clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usada

para o tratamento de diarreia aguda. As reações adversas (ADRs) relatadas por ≥ 1% dos pacientes

tratados com cloridrato de loperamida estão apresentadas na Tabela 1.

Magnostase®

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 7

Tabela 1. Reações adversas ao medicamento relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com cloridrato de

loperamida que participaram de 26 estudos clínicos de diarreia aguda

Classe de Sistema/Órgão cloridrato de

Reação Adversa ao Medicamento loperamida %

(N=2755)

Distúrbios do Sistema Nervoso

cefaleia 1,2

Distúrbios Gastrintestinais

constipação 2,7

flatulência 1,7

náusea 1,1

As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=2755) tratados com cloridrato

de loperamida no conjunto de dados de estudos clínicos anteriores estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas ao medicamento relatadas por <1% dos pacientes tratados com cloridrato de

loperamida em 26 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia aguda

Classe de Sistema/Órgão

Reação Adversa ao Medicamento

tontura

boca seca

dor abdominal

vômito

desconforto abdominal

dor abdominal superior

distensão abdominal

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

erupção cutânea

A segurança do cloridrato de loperamida foi avaliada em 321 pacientes que participaram de 5 estudos

clínicos controlados e não controlados com cloridrato de loperamida usado para o tratamento de diarreia

crônica. Os períodos de tratamento variaram de 1 semana a 52 meses.

Tabela 3. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com cloridrato de

loperamida que participaram de 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 8

(N=321)

tontura 1,2

flatulência 2,8

constipação 2,2

náusea 1,2

As reações adversas ao medicamento relatadas por < 1% dos pacientes (N=321) tratados com cloridrato

de loperamida nos estudos clínicos anteriores estão apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por <1% dos pacientes tratados com cloridrato de

loperamida em 5 estudos clínicos de cloridrato de loperamida para diarreia crônica

cefaleia

dispepsia

Experiência pós-comercialização

As primeiras reações adversas identificadas durante a experiência pós-comercialização com o cloridrato

de loperamida estão incluídas na Tabela 5. As frequências estão determinadas de acordo com a seguinte

convenção:

Muito comum > 1/10

Comum > 1/100 e < 1/10

Incomum > 1/1.000 e < 1/100

Rara > 1/10.000 e < 1/1.000

Muito rara < 1/10.000, incluindo relatos isolados

Na Tabela 5 as reações adversas ao medicamento estão apresentadas por categoria de frequência baseada

em taxas de relatos espontâneos.

– Comprimido - Bula para o profissional de saúde 9

Tabela 5 Reações Adversas ao Medicamento identificadas durante a experiência de pós-comercialização

com cloridrato de loperamida por categoria de frequência, estimada através de taxas de relatos

espontâneos

Distúrbios do Sistema Imunológico

Muito

rara

reação de hipersensibilidade, reação anafilática (incluindo choque anafilático) e reação

anafilactoide

anormalidade na coordenação, níveis diminuídos de consciência, hipertonia, perda de

consciência, sonolência, estupor

Distúrbios Oftalmológicos

Muito miose

Distúrbios Gastrointestinais

íleo (incluindo íleo paralítico), megacolo (incluindo megacolo tóxicoa)

angioedema, erupção bolhosa (incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise

epidérmica tóxica e eritema multiforme), prurido, urticária

Distúrbios Renais e Urinários

retenção urinária

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

fadiga

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

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