Bula do Marevan produzido pelo laboratorio Farmoquímica S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Marevan_AR030914_Bula Profissional de Saúde
MAREVAN®
Farmoquímica S/A
Comprimido
2,5 mg / 5 mg / 7,5 mg
BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE
varfarina sódica
APRESENTAÇÕES:
Comprimidos – varfarina sódica 2,5 mg - embalagem contendo blíster com 60 comprimidos.
Comprimidos – varfarina sódica 5 mg - embalagem contendo blíster com 10, 30 ou 150 comprimidos.
Comprimidos – varfarina sódica 7,5 mg - embalagem contendo blíster com 30 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de 2,5 mg contém:
varfarina sódica..............................................................2,5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, amarelo de quinolina, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de
magnésio e água.
Cada comprimido de 5 mg contém:
varfarina sódica..............................................................5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, corante vermelho ponceau 4R, amido, amidoglicolato de sódio, estearato
de magnésio e água.
Cada comprimido de 7,5 mg contém:
varfarina sódica..............................................................7,5 mg
Excipientes: lactose monoidratada, corante azul FDC nº 1, amido, amidoglicolato de sódio, estearato de
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
Marevan®
é indicado para a prevenção primária e secundária do tromboembolismo venoso, na prevenção do
embolismo sistêmico em pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na prevenção do
acidente vascular cerebral, do infarto agudo do miocárdio e da recorrência do infarto. Os anticoagulantes
orais também estão indicados na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com doença valvular
cardíaca.
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Fibrilação Atrial (FA)
Em cinco estudos clínicos prospectivos, randomizados e controlados, envolvendo 3.711 pacientes com FA
não reumática, a varfarina sódica reduziu significativamente o risco de tromboembolismo sistêmico,
incluindo acidente vascular cerebral (vide Tabela 1). A redução do risco variou de 60% a 86% em todos os
estudos clínicos, exceto em um (CAFA: 45%), que foi interrompido prematuramente devido aos resultados
positivos publicados de dois desses estudos. A incidência de sangramentos importantes nesses estudos
clínicos variou de 0,6 a 2,7% (vide Tabela 1). (1, 2, 3, 4, 5)
Tabela 1: Estudos clínicos sobre a varfarina sódica em pacientes com FA não reumática.*
Estudo
Nº de pacientes
PTR RNI
Tromboembolismo
Sangramento
Importante (%)
Pacientes
tratados
com
varfarina
controles
Redução
do risco
(%)
Valor
de p
tratados com
controle
AFASAK(1)
335 336
1,5-
2,0
2,8-
4,2
60 0,027 0,6 0,0
SPAF(2)
210 211
1,3-
1,8
2,0-
4,5
67 0,01 1,9 1,9
BAATAF(3)
212 208
1,2-
1,5
2,7
86 <0,05 0,9 0,5
CAFA(4)
187 191
1,6
3,0
45 0,25 2,7 0,5
SPINAF(5)
260 266
1,4-
2,8
79 0,001 2,3 1,5
*Todos os resultados dos estudos com a varfarina versus controle se basearam na análise por intenção-de-
tratar; incluíram acidente vascular cerebral sistêmico e tromboembolismo sistêmico e excluíram acidente
vascular cerebral hemorrágico e ataque isquêmico transitório.
PTR = (prothrombin ratio, relação de protrombina); RNI = Razão (ou Índice) de Normalização
Internacional
Estudos em pacientes com FA e estenose mitral sugerem um benefício anticoagulante com o uso de
Marevan®.
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Infarto do Miocárdio
O estudo WARIS (Estudo de Recidiva de Infarto com varfarina) foi um estudo duplo-cego, randomizado,
envolvendo 1.214 pacientes, em duas a quatro semanas após o infarto, tratados com varfarina até uma RNI -
alvo de 2,8 a 4,8. O desfecho primário foi uma combinação entre a mortalidade total e a recidiva de infarto.
Foi avaliado um desfecho secundário de eventos vasculares cerebrais. O tempo médio de acompanhamento
dos pacientes foi de trinta e sete meses. Os resultados de cada desfecho separadamente, incluindo uma análise
de morte vascular, são apresentados na Tabela 2. (6)
Tabela 2: Análise dos desfechos de eventos separados.
Evento
(N=607)
Placebo
RR (IC95%)
% Redução do
risco
(valor de p)
Acompanhamento Total
Pacientes-Ano
2018 1944
Mortalidade Total
Morte Vascular
94 (4,7/100 pa)
82 (4,1/100 pa)
123 (6,3/100 pa)
105 (5,4/100 pa)
0,76 (0,60, 0,97)
0,78 (0,60, 1,02)
24 (p=0,030)
22 (p=0,068)
Recidiva de IM 82 (4,1/100 pa) 124 (6,4/100 pa) 0,66 (0,51, 0,85) 34 (p=0,001)
Evento Vascular Cerebral 20 (1,0/100 pa) 44 (2,3/100 pa) 0,46 (0,28, 0,75) 54 (p=0,002)
RR = Risco Relativo; Redução do risco = (1-RR); IC = Intervalo de Confiança; IM = Infarto do Miocárdio;
pa = pacientes-ano.
Válvulas Cardíacas Mecânicas e Bioprotéticas
Em um estudo prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, envolvendo 254 pacientes com
válvulas cardíacas mecânicas e protéticas, o intervalo sem ocorrência de tromboembolismo foi considerado
significantemente maior nos pacientes tratados com varfarina sódica isoladamente, em comparação aos
pacientes tratados com a associação dipiridamol/ácido acetilsalicílico (p<0,005) e pentoxifilina/ácido
acetilsalicílico (p<0,05) (vide Tabela 3). (7)
Tabela 3 - Estudo clínico prospectivo, randomizado, aberto e de controle positivo, de varfarina sódica em
pacientes com válvulas cardíacas mecânicas protéticas.
Pacientes tratados com
varfarina sódica
dipiridamol/ácido
acetilsalicílico
pentoxifilina/ácido
Tromboembolismo 2,2/100 pa 8,6/100 pa 7,9/100 pa
Sangramento importante 2,5/100 pa 0,0/100 pa 0,9/100 pa
pa = paciente por ano
Em um estudo clínico prospectivo aberto, comparando a terapia de intensidade moderada (RNI de 2,65)
versus a terapia de alta intensidade (RNI de 9,0) com varfarina sódica, em 258 pacientes portadores de
válvulas cardíacas mecânicas protéticas, os casos de tromboembolismo ocorreram com frequência semelhante
nos dois grupos (4,0 e 3,7 eventos/100 pacientes-ano, respectivamente). O sangramento importante foi mais
comum no grupo de alta intensidade (vide Tabela 4). (8)
Tabela 4 - Estudo clínico prospectivo e aberto de varfarina em pacientes com válvulas cardíacas mecânicas
protéticas.
Terapia de intensidade moderada
com varfarina
(RNI 2,65)
Terapia de alta intensidade com
(RNI 9,0)
Tromboembolismo 4,0/100 pa 3,7/100 pa
Sangramento importante 0,95/100 pa 2,1/100 pa
Em um estudo clínico randomizado com 210 pacientes, comparando dois tratamentos de intensidades
diferentes com varfarina sódica (RNI de 2,0 a 2,25 versus RNI 2,5 a 4,0) por um período de três meses após a
substituição do tecido da válvula cardíaca, os casos de tromboembolismo ocorreram com uma frequência
semelhante nos dois grupos (eventos embólicos importantes 2,0% versus 1,9%, respectivamente, e eventos
embólicos menores 10,8% versus 10,2%, respectivamente). Hemorragias importantes ocorreram em 4,6% dos
pacientes na terapia de maior intensidade, quando comparadas a nenhuma complicação na terapia de menor
intensidade. (9)
1. Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomized trial of warfarin and
aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study.
Lancet 1989 Jan 28;1:175-9 (AFASAK Study).
2. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation. 1991 Aug;84(2):527-39 (SPAF Study).
3. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area
Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1990 Nov 29;323(22):1505-11 (BAATAF
Study).
4. Connolly SJ, Laupacis A, Gent M, Roberts RS, Cairns JA, Joyner C. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation
(CAFA) Study. J Am Coll Cardiol 1991 Aug;18:349-55.
5. Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, Krause-Steinrauf H, Kurtzke JF,
Nazarian SM, Radford MJ. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans
Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med 1992 Nov 12;327:1406-12
(SPINAF Study).
6. Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction.. N Engl J
Med 1990;323:147-52 (WARIS Study).
7. Mok CK, Boey J, Wang R, et al. Warfarin versus dipyridamole-aspirin and pentoxifylline-aspirin for prevention of
prosthetic valve thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. Circ.1985;72:1059-1063.
8. Saour JN, Sieck JO, Mamo LA, Gallus AS. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic
heart valves. N Engl J Med. 1990;322:428-432.
9. Turpie AG, Hirsh J, Gunstensen J, Nelson H, Gent M. Randomized comparison to two intensities of oral anticoagulant
therapy after tissue heart valve replacement. Lancet. 1988;331:1242-1245.
FARMACODINÂMICA
A varfarina atua inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores
II, VII, IX e X, e as proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial para a síntese pós-
ribossômica dos fatores de coagulação dependentes dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do
ácido gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais para a atividade biológica. Supõe-se que a
varfarina interfira na síntese do fator de coagulação através da inibição, redução e regeneração da vitamina
K1-epóxido.
O efeito de anticoagulação geralmente ocorre em vinte e quatro horas após a administração de Marevan®. No
entanto, a ocorrência do efeito anticoagulante máximo pode demorar de setenta e duas a noventa e seis horas.
A duração da ação de uma dose única de Marevan® é de dois a cinco dias. Seus efeitos podem se tornar mais
evidentes com a manutenção do tratamento, de acordo com a sobreposição dos efeitos de cada dose
administrada. O efeito do Marevan® depende diretamente das meias-vidas dos fatores de coagulação
dependentes de vitamina K e proteínas anticoagulantes afetadas: Fator II: sessenta horas, VII: quatro a seis
horas, IX: vinte e quatro horas e X: quarenta e oito a setenta e duas horas, e proteínas C e S são de,
aproximadamente, oito e trinta horas, respectivamente.
FARMACOCINÉTICA
Absorção
Marevan® é praticamente absorvido por completo após a administração oral, sendo a concentração sérica
máxima geralmente atingida nas primeiras quatro horas.
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Distribuição
A varfarina tem um volume de distribuição aparente relativamente pequeno, de 0,14 L/kg aproximadamente.
A fase de distribuição, que dura de seis a doze horas, pode ser percebida após a administração oral de uma
solução aquosa. Aproximadamente 99% da droga é ligada às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
A varfarina é estereosseletivamente metabolizada por enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P-450
(CYP450) em metabólitos hidroxilados inativos (via predominante), e por redutases em metabólitos
reduzidos (álcoois de varfarina), com atividade anticoagulante mínima. Os metabólitos da varfarina
identificados incluem a d-hidrovarfarina, dois álcoois diastereoisômeros e 4-, 6-, 7-, 8- e 10-hidroxivarfarina.
As isoenzimas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo da varfarina incluem a 2C9, 2C19, 2C8,
2C18, 1A2 e 3A4. O CYP2C9, uma enzima polimórfica, é provavelmente a principal forma do P-450
hepático humano que modula a atividade anticoagulante in vivo da varfarina. Pacientes com uma ou mais
variações dos alelos da isoenzima 2C9 apresentam um clearance da S-varfarina diminuído.
Excreção
A meia-vida terminal da varfarina após uma dose única é, aproximadamente, uma semana. No entanto, a
meia-vida efetiva varia de vinte a sessenta horas, com uma média de aproximadamente quarenta horas. O
clearance da R-varfarina é geralmente metade do clearance da S-varfarina. Assim, uma vez que os volumes
de distribuição são semelhantes, a meia-vida da R-varfarina é maior que a da S-varfarina. A meia-vida da R-
varfarina varia de trinta e sete a oitenta e nove horas, ao passo que a meia-vida da S-varfarina varia de vinte e
uma a quarenta e três horas. Estudos com a droga marcada radioativamente demonstraram que até 92% da
dose administrada por via oral é recuperada na urina, principalmente sob a forma de metabólitos. Uma
quantidade muito pequena de varfarina não metabolizada é excretada na urina. A excreção urinária ocorre na
forma de metabólitos.
Pacientes Idosos
Os pacientes com idade igual ou superior a 60 anos parecem apresentar uma resposta de Razão Normalizada
Internacional (RNI) maior que a esperada para os efeitos anticoagulantes da varfarina. A causa do aumento da
sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da varfarina nessa faixa etária é desconhecida, mas pode ser devida
à combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Informações limitadas sugerem que não há
diferença no clearance da S-varfarina. No entanto, pode haver uma discreta redução no clearance da R-
varfarina nos pacientes idosos em comparação com os jovens. Portanto, conforme a idade do paciente
aumenta, é geralmente necessária uma dose menor de varfarina para que se atinja um nível terapêutico de
anticoagulação.
Disfunção Renal
Pacientes com disfunção renal têm maior propensão para diátese hemorrágica. Pacientes com disfunção renal
que fazem tratamento com varfarina devem monitorar a RNI cuidadosamente.
Disfunção Hepática
A disfunção hepática pode potencializar a resposta à varfarina através do comprometimento da síntese dos
fatores de coagulação e da redução do metabolismo da varfarina.
Durante as primeiras 24 horas antes ou após cirurgia ou parto.
Gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, devido à possibilidade de má-formação fetal. A
administração a gestantes em estágios mais avançados está associada à hemorragia fetal e aumento na
taxa de aborto.
Aborto incompleto.
Doenças hepáticas ou renais graves.
Hemorragias.
Hipertensão arterial grave não controlada.
Endocardite bacteriana.
Aneurisma cerebral ou aórtico.
Hemofilia.
Doença ulcerativa ativa do trato gastrointestinal.
Feridas ulcerativas abertas.
Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula.
Gravidez
Se administrado no primeiro trimestre da gravidez, Marevan®
pode causar pontilhado ósseo no feto e
anormalidades faciais e do sistema nervoso central, que também podem se desenvolver após administração no
segundo e terceiro trimestres. A administração a gestante, em estágios mais avançados da gravidez, está
associada à hemorragia fetal e aumento da taxa de aborto.
Categoria X de risco na gravidez: Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou
anomalias fetais, havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível
para a paciente.
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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante
o tratamento. A varfarina é reconhecidamente teratogênica.
Marevan®
não deve ser administrado a pacientes que apresentem sangramento ativo. Em geral, não deve
ser prescrito a pacientes com risco de hemorragia, embora possa ser usado com extrema precaução.
Os idosos e pacientes com deficiência de vitamina K requerem cuidado especial, assim como aqueles com
hipertireoidismo.
Se houver interação medicamentosa com outro fármaco e risco de hemorragia grave, um deles deve ser
suspenso.
Em caso de suspeita de alteração do efeito do fármaco, a atividade anticoagulante deve ser
cuidadosamente monitorada, a fim de se aumentar ou diminuir a sua dose, se necessário. O período crítico
é aquele em que pacientes estabilizados com um anticoagulante iniciam o tratamento com um fármaco
interagente ou quando se retira o fármaco interagente em pacientes antes estabilizados com a interação
medicamentosa.
Em caso de perda ou ganho de peso, o ajuste de dosagem deve ser considerado.
Idosos
A administração de varfarina em idosos deve ser realizada com muita cautela e monitoramento frequente.
Lactação
Com base na publicação de dados de quinze mulheres lactantes, a varfarina não foi detectada no leite
humano. Dentre os quinze lactentes, seis apresentaram tempo de protombina dentro da faixa esperada. No
entanto, o tempo de protombina não foi alcançado nos outros nove. Os lactentes devem ser monitorados
quanto ao aparecimento de hematomas e sangramentos. Os efeitos em bebês prematuros não foram avaliados.
Interação medicamento-medicamento
Deve-se ter cuidado no uso em conjunto de qualquer fármaco em pacientes recebendo tratamento com
anticoagulante oral.
A atividade da varfarina pode ser potencializada por esteroides anabólicos (como: etilestranol,
metandrostenolona, noretrandolona), amiodarona, amitriptilina/nortriptilina, azapropazona, aztreonam,
benzafibrato, cefamandol, cloranfenicol, hidrato de coral, cimetidina, ciprofloxacino, clofibrato,
cotrimoxazol, danazol, destropropoxifeno, destrotiroxina, dipiridamol, eritromicina, neomicina,
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feprazona, fluconazol, glucagon, metronidazol, miconazol, oxifenilbutazona, fenformina, fenilbutazona,
feniramidol, quinidina, salicilatos, tolbutamida, sulfonamidas (ex: sulfafenazol, sulfinpirazona),
tamoxifeno, triclofos, diflunisal, flurbiprofeno, indometacina, ácido mefenâmico, piroxicam, sulindaco e,
possivelmente, outros analgésicos anti-inflamatórios, cetoconazol, ácido nalidíxico, norfloxacino,
tetraciclinas e outros antibióticos de largo espectro, alopurinol, dissulfiram, metilfenidato, paracetamol,
fármacos para tratamento de disfunções da tireoide e qualquer fármaco potencialmente tóxico ao fígado.
Mulheres em uso de varfarina devem consultar o médico antes do uso concomitante de creme vaginal ou
supositório de miconazol, pois pode haver potencialização do efeito anticoagulante.
Tanto a potencialização quanto a inibição do efeito anticoagulante têm sido relatadas com fenitoína,
ACTH e corticosteroides.
A colestiramina e o sulcralfato acarretam diminuição da atividade da varfarina. A colestiramina pode
também diminuir a absorção de vitamina K sem, no entanto, aumentar a atividade anticoagulante da
varfarina. O efeito anticoagulante pode ser diminuído pela administração de vitamina K, inclusive como
constituinte de alguns alimentos, como saladas verdes.
A atividade anticoagulante da varfarina pode ser inibida por alguns fármacos, tais como:
aminoglutetimida, barbiturato, carbamazepina, etclorvinol, glutatimida, griseofulvina, dicloralfenazona,
primidona, rifampicina e contraceptivos orais.
Interação medicamento-substância
A atividade anticoagulante pode também ser aumentada com grandes quantidades ou ingestão crônica de
álcool, particularmente em pacientes com insuficiência hepática.
Interação medicamento-alimento
Alimentos contendo vitamina K alteram a eficácia anticoagulante.
Interação medicamento-exame laboratorial
Com exceção dos exames relacionados aos fatores da coagulação dependentes da vitamina K, que são
deprimidos pela varfarina, não há referência de interferência significativa com outros exames laboratoriais.
Cuidados de conservação
Marevan®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C), em sua embalagem original.
Proteger da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
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Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
- Marevan®
2,5 mg: Comprimido amarelo, redondo, plano, chanfrado, sulcado em forma de cruz em uma das
faces. Livre de partículas estranhas. Odor característico.
5 mg: Comprimido circular, de coloração rosada, plano, chanfrado, sulcado em forma de cruz em
uma das faces. Livre de partículas estranhas. Odor característico.
7,5 mg: Comprimido circular, de cor azul, plano, chanfrado, sulcado em forma de cruz em uma
das faces. Livre de partículas estranhas. Odor característico.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A posologia de Marevan®
deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com a resposta de TP/RNI
(valores obtidos através de exames de sangue) do paciente ao medicamento.
Dosagem inicial: recomenda-se que a terapia com Marevan®
seja iniciada com uma dose de 2,5 mg a 5
mg ao dia, com ajustes posológicos baseados nos resultados de TP/RNI.
Manutenção: na maioria dos pacientes, a resposta é satisfatoriamente mantida com uma dose de 2,5 a 10
mg ao dia. A flexibilidade da dosagem pode ser obtida partindo-se os comprimidos ao meio.
Dose perdida: o efeito anticoagulante de Marevan®
persiste por mais de 24 horas. Caso o paciente esqueça
de tomar a dose prescrita de Marevan®
no horário marcado, esta deve ser tomada, assim que possível, no
mesmo dia. No dia seguinte, a dose esquecida não deve ser adicionalmente ingerida e o tratamento deve
ser seguido normalmente. A dose nunca deve ser duplicada.
A duração da terapia para cada paciente deve ser individualizada. De modo geral, a terapia com
anticoagulante deve ser continuada até que o risco de trombose e embolia seja eliminado.
Hemorragia de menor ou maior intensidade pode ocorrer durante a terapia com Marevan®
, em qualquer
tecido ou órgão, manifestando-se como sangramento externo ou interno, associado a sintomas e complicações
dependentes do órgão ou sistema afetado.
Pode ocorrer também necrose da pele e de outros tecidos, êmbolos aterotrombóticos sistêmicos e
microêmbolos de colesterol.
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Algumas complicações hemorrágicas podem apresentar sinais e sintomas que não são imediatamente
identificados como resultantes da hemorragia. Estas reações adversas estão marcadas na tabela abaixo com
um asterisco (*).
(*) sintomas ou condições médicas resultantes de complicações hemorrágicas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Classe de sistemas de Órgãos Termo do MedDRA
Desordens do sistema linfático e sanguíneo Anemia*
Desordens cardíacas Dor no peito*, hemorragia pericárdica
Desordens endócrinas Hemorragia da suprarrenal
Desordens oculares Hemorragia ocular
Desordens gastrintestinais Distensão abdominal, dor abdominal*, diarreia,
disgeusia, disfagia*, flatulência, sangramento
gengival, hematêmese, hematoquezia, melena,
hemorragia retal, hemorragia retroperitonial, vômito
Desordens gerais e condições no local de
administração
Astenia*, calafrios, fadiga*, mal-estar*, dor*,
palidez*, inchaço*
Desordens hepatobiliares Hemorragia hepática, hepatite
Desordens do sistema imune Reação anafilática, hipersensibilidade
Sistema musculoesquelético, tecido conjuntivo e
desordens ósseas
Artralgia*, hemartrose, mialgia*
Desordens do sistema nervoso Tonturas*, cefaleias*, hemorragia intracraniana,
parestesia*, paralisia*, hematoma espinhal
Desordens psiquiátricas Letargia
Desordens urinárias Hematúria
Desordens do sistema reprodutor e mama Menorragia, hemorragia vaginal
Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais Epistaxe, dispneia*, hemoptise, hemotórax,
hemorragia pulmonar alveolar, calcificação pulmonar
Desordens do tecido subcutâneo e pele Alopecia, dermatite, dermatite bolhosa, petéquias,
prurido, erupção cutânea, necrose da pele, urticária
Desordens vasculares Síndrome dos dedos roxos*, embolismo arterial,
embolia gordurosa, hemorragia, hipotensão*,
necrose, choque*, síncope*, vasculite