Bula do Mesilato de Doxazosina para o Profissional

Modelo de bula – profissional

mesilato de doxazosina 2 mg

mesilato de doxazosina

Comprimidos

2 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico – Lei nº 9.787 de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES

mesilato de doxazosina 2 mg: embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 2 mg contém:

mesilato de doxazosina ............................................................................ 2,43 mg (equivalente a 2 mg de doxazosina)

Excipientes ...................................................................................................................................... q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

Hiperplasia prostática benigna

O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia prostática benigna

(HPB), assim como para o tratamento da redução do fluxo urinário associada à HPB. O mesilato de doxazosina pode

ser administrado em pacientes com HPB que sejam hipertensos ou normotensos. Enquanto não são observadas

alterações clinicamente significativas na pressão sanguínea de pacientes normotensos com HPB, pacientes com HPB

e hipertensão apresentam ambas as condições tratadas efetivamente com monoterapia com mesilato de doxazosina.

Hipertensão

O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento da hipertensão e pode ser utilizado como agente inicial para o

controle da pressão sanguínea na maioria dos pacientes. Em pacientes sem controle adequado com um único agente

anti-hipertensivo, o mesilato de doxazosina pode ser administrado em associação a outros agentes, tais como

diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio ou agentes inibidores da enzima conversora de

angiotensina.

Hiperplasia prostática benigna

A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos receptores alfa-1-adrenérgicos, que

correspondem a mais de 70% dos subtipos existentes na próstata. Devido a este fato, a doxazosina é eficaz em

pacientes com HPB. A doxazosina tem demonstrado eficácia e segurança estáveis em tratamentos prolongados

(acima de 48 meses) de pacientes com HPB. Foi demonstrado em um estudo duplo-cego e placebo-controlado com

900 pacientes com HPB que a doxazosina é superior ao placebo na melhora dos sintomas e do fluxo urinário. Alívio

significativo foi verificado já em 1 semana de tratamento com doxazosina: os pacientes tratados (n = 173)

apresentaram aumento significativo (p <0,01) na velocidade de fluxo de 0,8 mL/segundo, comparado a uma

diminuição de 0,5 mL/segundo no grupo placebo (n = 41). Em estudos de longa duração, a melhora foi mantida por

até dois anos de tratamento. Em 66-71% dos pacientes, melhora acima do nível basal foi observada nos sintomas e na

velocidade do fluxo urinário. Em um estudo de dose fixa, a terapia com doxazosina resultou em melhora significativa

e estável na velocidade de fluxo urinário de 2,3-3,3 mL/segundo, comparada ao placebo (0,1 mL/segundo). Neste

estudo, a única avaliação na qual foram feitas verificações semanais, melhoras significativas de doxazosina em

relação ao placebo foram observadas em uma semana. A proporção de pacientes que responderam com melhora

máxima na velocidade de fluxo ≥ 3 mL/segundo foram bem maiores com doxazosina (34-42%) do que com placebo

(13-17%). Melhora significativamente maior também foi verificada na velocidade média de fluxo com doxazosina

(1,6 mL/segundo) em relação ao placebo (0,2 mL/segundo).

Hipertensão

Ao contrário dos agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos não-seletivos, não foi observado o aparecimento de

tolerância na terapia a longo prazo. Taquicardia e elevação de renina plasmática têm sido observadas

esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina produz efeitos favoráveis nos lipídeos plasmáticos, com

aumento significativo na relação HDL/colesterol total e reduções significativas nos triglicerídeos e colesterol total.

Oferece assim uma vantagem sobre os diuréticos e betabloqueadores, que afetam estes parâmetros de maneira

adversa. Com base na associação já estabelecida de hipertensão e lipídeos plasmáticos com doença coronariana, os

efeitos favoráveis da terapia com doxazosina, tanto sobre a pressão sanguínea como sobre os lipídeos, indicam uma

redução no risco de aparecimento de doença cardíaca coronariana. O tratamento com doxazosina tem resultado em

regressão da hipertrofia ventricular esquerda, inibição de agregação plaquetária e estímulo da capacidade ativadora de

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plasminogênio tecidual. Além disto, a doxazosina melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com este tipo de

comprometimento. A doxazosina mostrou-se desprovida de efeitos metabólicos adversos e é adequada para uso em

pacientes com asma, diabetes, disfunção do ventrículo esquerdo, gota e pacientes idosos. Um estudo in vitro

demonstrou as propriedades antioxidantes dos metabólitos hidroxilados 6’- e 7’- da doxazosina, na concentração de 5

μM. Em um estudo clínico controlado com pacientes hipertensos, o tratamento com doxazosina foi associado a uma

melhora na disfunção erétil. Além disso, os pacientes que receberam doxazosina apresentaram um menor número de

novos casos de disfunção erétil do que os pacientes tratados com outros agentes anti-hipertensivos. Em análises

compiladas de estudos placebo-controlados de hipertensão com cerca de 300 pacientes hipertensos por grupo de

tratamento, a doxazosina, em doses de 1-16 mg uma vez ao dia diminuiu a pressão sanguínea em 24 horas para cerca

de 10/8 mmHg, comparada ao placebo, na posição ortostática; e para 9/5 mmHg na posição supina. Efeitos de pico na

pressão do sangue (1-6 horas) foram aumentados em torno de 50-75% (p. ex., valores do vale foram cerca de 55 -

70% do efeito de pico), com as maiores diferenças pico-vale observadas nas pressões sistólicas. Não houve diferença

aparente na resposta pressórica sanguínea de caucasianos e negros ou de pacientes com mais ou menos de 65 anos de

idade. Os pacientes predominantemente normocolesterolêmicos tiveram reduções menores no colesterol total do soro

(2-3%), LDL colesterol (4%) e um aumento menor semelhante na proporção HDL/colesterol total (4%). Os

significados clínicos destas observações não estão claros. Na mesma população de pacientes, os que receberam

doxazosina aumentaram em média 0,6 kg, comparado a uma perda média de 0,1 kg dos pacientes que receberam

placebo.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Hiperplasia prostática benigna

A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em homens de certa

idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um componente estático e um dinâmico contribuem

para os sintomas e a redução do fluxo urinário associados à HPB. O componente estático está associado ao aumento

do tamanho da próstata causado, em parte, pela proliferação de células musculares lisas do estroma prostático.

Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de obstrução uretral não estão correlacionados diretamente ao

tamanho da próstata.

O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular liso na próstata e no colo da

bexiga. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que está presente em grande quantidade no estroma

prostático, cápsula prostática e colo da bexiga. O bloqueio do adrenoreceptor alfa-1 diminui a resistência uretral e

pode aliviar a obstrução e os sintomas da HPB.

A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática resulta em melhora significativa na urodinâmica

e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB seja resultado do bloqueio seletivo dos receptores alfa-

adrenérgicos localizados no colo da bexiga, estroma e cápsula da próstata.

Hipertensão

A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significativa da pressão

sanguínea como resultado da redução da resistência vascular sistêmica. Acredita-se que este efeito seja resultado do

bloqueio seletivo de adrenoreceptores alfa-1, localizados nos vasos sanguíneos. Com dose única diária, reduções

clinicamente significativas da pressão sanguínea são obtidas durante todo o dia até 24 horas após a administração.

Ocorre redução gradual da pressão sanguínea, com picos máximos observados geralmente em 2-6 horas após a

administração. Nos pacientes com hipertensão, a pressão sanguínea durante o tratamento com doxazosina é similar

tanto na posição supina quanto em pé.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos sanguíneos em torno de 2

horas.

Biotransformação e eliminação

A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona a base para

a administração em dose única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de 5% é excretada como

fármaco inalterado.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal não têm demonstrado diferenças farmacocinéticas

importantes quando comparados a indivíduos com função renal normal. Há apenas dados limitados de pacientes com

insuficiência hepática, sobre os efeitos dos fármacos de influência conhecida sobre o metabolismo hepático (p. ex.,

cimetidina). Em um estudo clínico realizado com 12 pacientes com disfunção hepática moderada, a administração de

dose única de doxazosina resultou em um aumento de 43% na área sob a curva (AUC) e em uma redução de 40% no

clearance oral aparente. Assim como qualquer outro fármaco completamente metabolizado pelo fígado, o uso de

doxazosina em pacientes com disfunção hepática deve ser feito cuidadosamente (vide “Advertências”).

Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas plasmáticas.

A doxazosina é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.

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DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese

Administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses) na dose máxima tolerada de 40 mg/kg/dia para ratos e

120 mg/kg/dia para camundongos não revelou evidências de potencial carcinogênico. As doses mais altas avaliadas

em estudos com ratos e camundongos são associados com AUCs (medida de exposição sistêmica) que são 8 vezes e 4

vezes, respectivamente, a AUC humana na dose de 16 mg/dia.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco ou seus metabólitos em nível

cromossômico ou subcromossômico.

Alterações na fertilidade

Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em doses orais de 20

mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10 mg/kg/dia), cerca de 4 vezes a AUC obtida com dose humana de 12 mg/dia. Este

efeito foi reversível dentro de 2 semanas da retirada do fármaco. Não há relatos de qualquer efeito de doxazosina na

fertilidade humana.

O mesilato de doxazosina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às quinazolinas, doxazosina

ou a qualquer outro componente da fórmula.

Hipotensão Postural / Síncope

Assim como todos os outros alfabloqueadores, um percentual muito pequeno de pacientes apresentou hipotensão

postural evidenciada por tontura, fraqueza ou, raramente, perda de consciência (síncope), principalmente no início da

terapia. Quando for instituída uma terapia com qualquer alfabloqueador eficaz, o paciente deve ser informado sobre

como evitar os sintomas decorrentes da hipotensão postural e quais medidas de suporte devem ser adotadas no caso

dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve ser orientado a evitar situações em que possa se ferir caso sintomas

como tontura ou fraqueza ocorram durante o início do tratamento com mesilato de doxazosina.

Uso com inibidores de PDE-5

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 deve ser feito com cautela já que, em alguns pacientes,

pode ocorrer hipotensão sintomática.

Insuficiência renal

Uma vez que a farmacocinética da doxazosina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal e não

existem evidências de que a doxazosina agrave a insuficiência renal existente, as doses usuais podem ser

administradas nestes pacientes.

Insuficiência hepática

Assim como ocorre com qualquer fármaco que seja completamente metabolizado pelo fígado, a doxazosina deve ser

administrada com cautela em pacientes com evidências de insuficiência hepática (vide “Propriedades

farmacocinéticas”).

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS)

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS – uma variação da síndrome da pupila pequena) foi observada em

alguns pacientes que estavam em tratamento ou que foram previamente tratados com medicamentos bloqueadores

alfa-1. A IFIS pode aumentar a incidência de complicações durante a cirurgia. O cirurgião oftálmico deve ser alertado

com antecedência à cirurgia em relação ao uso corrente ou a utilização anterior de alfabloqueadores pelo paciente.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de doxazosina ainda não foram estabelecidas em crianças. Portanto, este medicamento não

deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em idosos: não há recomendação específica para essa faixa etária. A dose usual recomendada para adultos pode

ser administrada para pacientes idosos.

Uso durante a gravidez e lactação

Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos com a doxazosina em estudos com animais, observou-se

uma redução da sobrevivência fetal em animais tratados com doses extremamente altas. Estas doses equivalem a

aproximadamente 300 vezes a dose máxima recomendada para humanos. Estudos em animais demonstraram que a

doxazosina acumula no leite materno. Como não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou

lactantes, a segurança do uso de doxazosina nestas condições ainda não foi estabelecida. Dessa forma, durante a

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gravidez ou lactação, a doxazosina deve ser utilizada quando, na opinião do médico, os potenciais benefícios

superarem os potenciais riscos.

O mesilato de doxazosina é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

A habilidade em atividades como operar máquinas ou dirigir veículos pode ser prejudicada, especialmente no início

da terapia com mesilato de doxazosina. O paciente não deve tomar bebidas alcoólicas durante o tratamento com

mesilato de doxazosina.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Como este medicamento contém lactose, seu emprego não é recomendado em pacientes com doenças hereditárias

Uso com inibidores da PDE-5

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 pode ocasionar hipotensão sintomática em alguns

pacientes (vide “Advertências e Precauções – Uso com inibidores da PDE-5”).

Outros

A maior parte da doxazosina (98%) está ligada às proteínas plasmáticas. Os dados in vitro no plasma humano

indicam que a doxazosina não apresenta efeito sobre a ligação proteica da digoxina, varfarina, fenitoína ou

indometacina. O mesilato de doxazosina sob a forma de comprimido simples foi administrado sem qualquer interação

medicamentosa adversa nas experiências clínicas com diuréticos tiazídicos, furosemida, betabloqueadores, anti-

inflamatórios não-esteroides, antibióticos, hipoglicemiantes orais, agentes uricosúricos ou anticoagulantes.

O mesilato de doxazosina deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC), protegidos da luz e da

umidade. O produto é válido por 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de

validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de mesilato de doxazosina 2 mg apresentam formato circular, coloração branca a praticamente

branca, com superfície plana e sulcados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma

mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Os comprimidos de mesilato de doxazosina podem ser ingeridos com ou sem alimentos.

Hiperplasia prostática benigna

A dose inicial recomendada de mesilato de doxazosina é de 1 mg administrado em dose única diária, por via oral, a

fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e precauções”).

Conforme a resposta sintomatológica de HPB e urodinâmica individual do paciente, a dose pode ser aumentada após

1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos similares para 4 mg e 8 mg, sendo esta a dose máxima

recomendada.

Hipertensão

A dose total de mesilato de doxazosina varia de 1 a 16 mg diários. Recomenda-se uma dose inicial de 1 mg

administrado em dose única diária por 1 ou 2 semanas, a fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão

postural e/ou síncope (vide “Advertências e precauções”). Dependendo da resposta individual do paciente, a dose

pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos similares para 4 mg, 8 mg e

16 mg, até se obter a redução de pressão desejada. O intervalo de dose usualmente recomendado é de 2 a 4 mg

diários.

Dose omitida

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Caso o paciente esqueça-se de administrar o produto no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Hipertensão

Nos ensaios clínicos controlados, as reações adversas mais frequentemente associadas à doxazosina foram do tipo

postural (raramente associadas à síncope) ou não específicas, e incluíram:

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigens.

Distúrbios gastrointestinais: náuseas.

Perturbações gerais: astenia, edema, fadiga, mal-estar.

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, cefaleia, tontura postural, sonolência, síncope.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: rinite.

Hiperplasia benigna da próstata

A experiência obtida com ensaios clínicos controlados sobre a HBP indica um perfil de efeitos adversos semelhante

ao observado no tratamento da hipertensão.

No período pós-comercialização da doxazosina, foram relatados efeitos adversos adicionais, tais como:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido (tinido).

Distúrbios oculares: visão turva.

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, boca seca, vômitos.

Perturbações gerais: dor.

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite, icterícia.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas

Exames complementares de diagnóstico: valores da função hepática alterados, aumento de peso.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, dor lombar, cãibra, fraqueza muscular, mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: hipostesia, parestesia, tremor.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, nervosismo.

Distúrbios renais e urinários: disúria, hematúria, alterações da micção, aumento da frequência urinária, noctúria,

poliúria, incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: ginecomastia, impotência, priapismo e ejaculação retrógrada.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: agravamento de broncospasmo, tosse, dispneia, epistaxe.

Distúrbios da pele e anexos: alopecia, prurido, púrpura, rash, urticária.

Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipotensão postural.

Os eventos adversos a seguir têm sido relatados no período de comercialização do produto envolvendo pacientes

hipertensos. Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis dos sintomas que poderiam ter ocorrido em pacientes

hipertensos não tratados com a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitações, dor torácica, angina de peito, infarto

do miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.