Bula do Mesilato de Doxazosina para o Profissional

mesilato de doxazosina

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

comprimidos 2 e 4 mg

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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

mesilato de doxazosina 2 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.

mesilato de doxazosina 4 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 2 mg contém:

mesilato de doxazosina..................................................... 2,42 mg

(equivalente a 2 mg de doxazosina)

excipientes q.s.p. ................. 1 comprimido

(lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato de sódio e estearato

de magnésio).

Cada comprimido de 4 mg contém:

mesilato de doxazosina..................................................... 4,85 mg

(equivalente a 4 mg de doxazosina)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hiperplasia prostática benigna

O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia prostática

benigna (HPB), assim como para o tratamento da redução do fluxo urinário associada à HPB. O mesilato

de doxazosina pode ser administrado em pacientes com HPB que sejam hipertensos ou normotensos.

Enquanto não são observadas alterações clinicamente significativas na pressão sanguínea de pacientes

normotensos com HPB, pacientes com HPB e hipertensão apresentam ambas as condições tratadas

efetivamente com monoterapia com mesilato de doxazosina.

Hipertensão

O mesilato de doxazosina é indicado para o tratamento da hipertensão e pode ser utilizado como

agente inicial para o controle da pressão sanguínea na maioria dos pacientes. Em pacientes sem controle

adequado com um único agente anti-hipertensivo, o mesilato de doxazosina pode ser administrado em

associação a outros agentes, tais como diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonistas de cálcio ou

agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina.

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Hiperplasia prostática benigna

A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos receptores alfa-1- adrenérgicos,

que correspondem a mais de 70% dos subtipos existentes na próstata. Devido a este fato, a doxazosina é

eficaz em pacientes com HPB. A doxazosina tem demonstrado eficácia e segurança estáveis em

tratamentos prolongados (acima de 48 meses) de pacientes com HPB. Foi demonstrado em um estudo

duplo-cego e placebo-controlado com 900 pacientes com HPB que a doxazosina é superior ao placebo

na melhora dos sintomas e do fluxo urinário. Alívio significativo foi verificado já em 1 semana de

tratamento com doxazosina: os pacientes tratados (n = 173) apresentaram aumento significativo (p <0,01)

na velocidade de fluxo de 0,8 mL/segundo, comparado a uma diminuição de 0,5 mL/segundo no grupo

placebo (n = 41). Em estudos de longa duração, a melhora foi mantida por até dois anos de tratamento. Em

66-71% dos pacientes, melhora acima do nível basal foi observada nos sintomas e na velocidade do fluxo

urinário. Em um estudo de dose fixa, a terapia com doxazosina resultou em melhora significativa e estável

na velocidade de fluxo urinário de 2,3 - 3,3 mL/segundo, comparada ao placebo (0,1 mL/segundo). Neste

estudo, a única avaliação na qual foram feitas verificações semanais, melhoras significativas de doxazosina

em relação ao placebo foram observadas em uma semana. A proporção de pacientes que responderam com

melhora máxima na velocidade de fluxo ≥ 3 mL/segundo foram bem maiores com doxazosina (34-42%)

do que com placebo (13-17%). Melhora significativamente maior também foi verificada na velocidade

média de fluxo com doxazosina (1,6 mL/segundo) em relação ao placebo (0,2 mL/segundo).

Hipertensão

Ao contrário dos agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos não-seletivos, não foi observado o aparecimento

de tolerância na terapia a longo prazo. Taquicardia e elevação de renina plasmática têm sido observadas

esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina produz efeitos favoráveis nos lipídeos

plasmáticos, com aumento significativo na relação HDL/colesterol total e reduções significativas nos

triglicerídeos e colesterol total. Oferece assim uma vantagem sobre os diuréticos e betabloqueadores, que

afetam estes parâmetros de maneira adversa. Com base na associação já estabelecida de hipertensão e

lipídeos plasmáticos com doença coronariana, os efeitos favoráveis da terapia com doxazosina, tanto sobre

a pressão sanguínea como sobre os lipídeos, indicam uma redução no risco de aparecimento de doença

cardíaca coronariana. O tratamento com doxazosina tem resultado em regressão da hipertrofia ventricular

esquerda, inibição de agregação plaquetária e estímulo da capacidade ativadora de plasminogênio tecidual.

Além disto, a doxazosina melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com este tipo de

comprometimento. A doxazosina mostrou-se desprovida de efeitos metabólicos adversos e é adequada para

uso em pacientes com asma, diabetes, disfunção do ventrículo esquerdo, gota e pacientes idosos. Um

estudo in vitro demonstrou as propriedades antioxidantes dos metabólitos hidroxilados 6’- e 7’- da

doxazosina, na concentração de 5 μM. Em um estudo clínico controlado com pacientes hipertensos, o

tratamento com doxazosina foi associado a uma melhora na disfunção erétil. Além disso, os pacientes que

receberam doxazosina apresentaram um menor número de novos casos de disfunção erétil do que os

pacientes tratados com outros agentes anti-hipertensivos. Em análises compiladas de estudos placebo-

controlados de hipertensão com cerca de 300 pacientes hipertensos por grupo de tratamento, a doxazosina,

em doses de 1-16 mg uma vez ao dia diminuiu a pressão sanguínea em 24 horas para cerca de 10/8

mmHg, comparada ao placebo, na posição ortostática; e para 9/5 mmHg na posição supina. Efeitos

de pico na pressão do sangue (1-6 horas) foram aumentados em torno de 50-75% (p. ex., valores do vale

foram cerca de 55 - 70% do efeito de pico), com as maiores diferenças pico-vale observadas nas pressões

sistólicas. Não houve diferença aparente na resposta pressórica sanguínea de caucasianos e negros ou de

pacientes com mais ou menos de 65 anos de idade. Os pacientes predominantemente

normocolesterolêmicos tiveram reduções menores no colesterol total do soro (2-3%), LDL colesterol (4%)

e um aumento menor semelhante na proporção HDL/colesterol total (4%). Os significados clínicos destas

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observações não estão claros. Na mesma população de pacientes, os que receberam doxazosina aumentaram

em média 0,6 kg, comparado a uma perda média de 0,1 kg dos pacientes que receberam placebo.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Hiperplasia prostática benigna

A Hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em homens

de certa idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um componente estático e um

dinâmico contribuem para os sintomas e a redução do fluxo urinário associados à HPB. O componente

estático está associado ao aumento do tamanho da próstata causado, em parte, pela proliferação de células

musculares lisas do estroma prostático. Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de obstrução

uretral não estão correlacionados diretamente ao tamanho da próstata.

O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular liso na próstata e no

colo da bexiga. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que está presente em grande

quantidade no estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga. O bloqueio do adrenoreceptor alfa-1

diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas da HPB.

A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática resulta em melhora significativa na

urodinâmica e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB seja resultado do bloqueio

seletivo dos receptores alfa-adrenérgicos localizados no colo da bexiga, estroma e cápsula da próstata.

Hipertensão

A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significativa da

pressão sanguínea como resultado da redução da resistência vascular sistêmica. Acredita-se que este efeito

seja resultado do bloqueio seletivo de adrenoreceptores alfa-1, localizados nos vasos sanguíneos. Com

dose única diária, reduções clinicamente significativas da pressão sanguínea são obtidas durante todo o dia

até 24 horas após a administração. Ocorre redução gradual da pressão sanguínea, com picos máximos

observados geralmente em 2-6 horas após a administração. Nos pacientes com hipertensão, a pressão

sanguínea durante o tratamento com doxazosina é similar tanto na posição supina quanto em pé.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos sanguíneos em

torno de 2 horas.

Biotransformação e eliminação

A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona

a base para a administração em dose única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de

5% é excretada como fármaco inalterado.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal não têm demonstrado diferenças

farmacocinéticas importantes quando comparados a indivíduos com função renal normal. Há apenas dados

limitados de pacientes com insuficiência hepática, sobre os efeitos dos fármacos de influência conhecida

sobre o metabolismo hepático (p. ex., cimetidina). Em um estudo clínico realizado com 12 pacientes com

disfunção hepática moderada, a administração de dose única de doxazosina resultou em um aumento de

43% na área sob a curva (AUC) e em uma redução de 40% no clearance oral aparente. Assim como

qualquer outro fármaco completamente metabolizado pelo fígado, o uso de doxazosina em pacientes com

disfunção hepática deve ser feito cuidadosamente (vide “Advertências”).

Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas plasmáticas.

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A doxazosina é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Carcinogênese

Administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses) na dose máxima tolerada de 40 mg/kg/dia

para ratos e 120 mg/kg/dia para camundongos não revelou evidências de potencial carcinogênico. As doses

mais altas avaliadas em estudos com ratos e camundongos são associados com AUCs (medida de

exposição sistêmica) que são 8 vezes e 4 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose de 16 mg/dia.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco ou seus metabólitos em nível

cromossômico ou subcromossômico.

Alterações na fertilidade

Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em doses orais de

20 mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10 mg/kg/dia), cerca de 4 vezes a AUC obtida com dose humana de 12

mg/dia. Este efeito foi reversível dentro de 2 semanas da retirada do fármaco. Não há relatos de qualquer

efeito de doxazosina na fertilidade humana.

O mesilato de doxazosina é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às quinazolinas,

doxazosina ou a qualquer outro componente da fórmula.

Hipotensão Postural / Síncope

Assim como todos os outros alfabloqueadores, um percentual muito pequeno de pacientes apresentou

hipotensão postural evidenciada por tontura, fraqueza ou, raramente, perda de consciência (síncope),

principalmente no início da terapia. Quando for instituída uma terapia com qualquer alfabloqueador eficaz,

o paciente deve ser informado sobre como evitar os sintomas decorrentes da hipotensão postural e quais

medidas de suporte devem ser adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve ser

orientado a evitar situações em que possa se ferir caso sintomas como tontura ou fraqueza ocorram durante

o início do tratamento com mesilato de doxazosina.

Uso com inibidores de PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5)

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 deve ser feito com cautela já que, em

alguns pacientes, pode ocorrer hipotensão sintomática.

Insuficiência renal

Uma vez que a farmacocinética da doxazosina permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal e

não existem evidências de que a doxazosina agrave a insuficiência renal existente, as doses usuais podem

ser administradas nestes pacientes.

Insuficiência hepática

Assim como ocorre com qualquer fármaco que seja completamente metabolizado pelo fígado, a doxazosina

deve ser administrada com cautela em pacientes com evidências de insuficiência hepática (vide

“Propriedades farmacocinéticas”).

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Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS)

Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS – uma variação da síndrome da pupila pequena) foi observada

em alguns pacientes que estavam em tratamento ou que foram previamente tratados com medicamentos

bloqueadores alfa-1. A IFIS pode aumentar a incidência de complicações durante a cirurgia. O cirurgião

oftálmico deve ser alertado com antecedência à cirurgia em relação ao uso corrente ou a utilização anterior

de alfabloqueadores pelo paciente.

Priapismo

Ereções prolongadas e priapismo foram relatados com bloqueadores alfa-1, incluindo doxazosina em

experiência pós-comercialização. No caso de uma ereção persistente por mais de 4 horas, o paciente deve

buscar assistência médica imediata. O priapismo quando não tratado imediatamente, pode resultar em danos

ao tecido do pênis e na perda permanente de potência.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de doxazosina ainda não foram estabelecidas em crianças. Portanto, este

medicamento não deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em idosos: não há recomendação específica para essa faixa etária. A dose usual recomendada para

adultos pode ser administrada para pacientes idosos.

Uso durante a gravidez e lactação

Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos com a doxazosina em estudos com animais,

observou-se uma redução da sobrevivência fetal em animais tratados com doses extremamente altas. Estas

doses equivalem a aproximadamente 300 vezes a dose máxima recomendada para humanos. Estudos em

animais demonstraram que a doxazosina acumula no leite materno. Como não há estudos adequados e bem

controlados em mulheres grávidas ou lactantes, a segurança do uso de doxazosina nestas condições

ainda não foi estabelecida.

Dessa forma, durante a gravidez ou lactação, a doxazosina deve ser utilizada quando, na opinião do

médico, os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos.

O mesilato de doxazosina é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

A habilidade em atividades como operar máquinas ou dirigir veículos pode ser prejudicada, especialmente

no início da terapia com mesilato de doxazosina. O paciente não deve tomar bebidas alcoólicas durante o

tratamento com mesilato de doxazosina.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

Como este medicamento contém lactose, seu emprego não é recomendado em pacientes com doenças

hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má- absorção de glicose-

Uso com inibidores da PDE-5 (fosfodiesterase tipo 5)

O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 pode ocasionar hipotensão sintomática em

alguns pacientes (vide “Advertências e Precauções – Uso com inibidores da PDE-5”).

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Outros

A maior parte da doxazosina (98%) está ligada às proteínas plasmáticas. Os dados in vitro no plasma

humano indicam que a doxazosina não apresenta efeito sobre a ligação proteica da digoxina, varfarina,

fenitoína ou indometacina. O mesilato de doxazosina sob a forma de comprimido simples foi administrado

sem qualquer interação medicamentosa adversa nas experiências clínicas com diuréticos tiazídicos,

furosemida, betabloqueadores, anti-inflamatórios não-esteroides, antibióticos, hipoglicemiantes orais,

agentes uricosúricos ou anticoagulantes.

Você deve conservar mesilato de doxazosina em temperatura ambiente (15 - 30ºC). Proteger da umidade.

O produto é válido por 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de mesilato de doxazosina 2 mg são oblongos, biconvexos, brancos e com vinco em uma

das faces.

Os comprimidos de mesilato de doxazosina 4 mg são oblongos, biconvexos, brancos e com vinco em uma

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você

observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de mesilato de doxazosina podem ser ingeridos com ou sem alimentos.

Hiperplasia prostática benigna

A dose inicial recomendada de mesilato de doxazosina é de 1 mg administrado em dose única diária, por

via oral, a fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão postural e/ou síncope (vide

“Advertências e precauções”). Conforme a resposta sintomatológica de HPB e urodinâmica individual do

paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos

similares para 4 mg e 8 mg, sendo esta a dose máxima recomendada.

Hipertensão

A dose total de mesilato de doxazosina varia de 1 a 16 mg diários. Recomenda-se uma dose inicial de 1

mg administrado em dose única diária por 1 ou 2 semanas, a fim de minimizar a potencial ocorrência de

hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e precauções”). Dependendo da resposta individual

do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2 mg, e assim a intervalos

similares para 4 mg, 8 mg e 16 mg, até se obter a redução de pressão desejada. O intervalo de dose

usualmente recomendado é de 2 a 4 mg diários.

Dose omitida

Caso o paciente esqueça-se de administrar o produto no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que

lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose

esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar

doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

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Hipertensão

Nos ensaios clínicos controlados, as reações adversas mais frequentemente associadas à doxazosina foram

do tipo postural (raramente associadas à síncope) ou não específicas, e incluíram:

Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigens. Distúrbios gastrointestinais: náuseas.

Perturbações gerais: astenia, edema, fadiga, mal-estar.

Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, cefaleia, tontura postural, sonolência, síncope. Distúrbios

respiratórios, torácicos e do mediastino: rinite.

Hiperplasia benigna da próstata

A experiência obtida com ensaios clínicos controlados sobre a HBP indica um perfil de efeitos

adversos semelhante ao observado no tratamento da hipertensão.

No período pós-comercialização da doxazosina, foram relatados efeitos adversos adicionais, tais como:

Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido (tinido).

Distúrbios oculares: visão turva.

Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, obstrução intestinal, constipação, diarreia, dispepsia,

flatulência, boca seca, vômitos.

Perturbações gerais: dor.

Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite, icterícia. Distúrbios do sistema imunológico: reações

alérgicas

Exames complementares de diagnóstico: valores da função hepática alterados, aumento de peso.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, dor lombar, cãibra, fraqueza muscular,

mialgia.

Distúrbios do sistema nervoso: hipostesia, parestesia, tremor.

Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, nervosismo.

Distúrbios renais e urinários: disúria, hematúria, alterações da micção, aumento da frequência urinária,

noctúria, poliúria, incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: ginecomastia, impotência, priapismo e ejaculação retrógrada.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: agravamento de broncoespasmo, tosse, dispneia,

epistaxe.

Distúrbios da pele e anexos: alopecia, prurido, púrpura, rash, urticária. Distúrbios vasculares: rubor,

hipotensão, hipotensão postural.

Os eventos adversos a seguir têm sido relatados no período de comercialização do produto envolvendo

pacientes hipertensos. Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis dos sintomas que poderiam ter

ocorrido em pacientes hipertensos não tratados com a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitações, dor

torácica, angina de peito, infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.