Bula do Metalyse para o Profissional

abcd

METALYSE®

(tenecteplase)

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Pó liofilizado injetável

40 mg e 50 mg + seringa pré-carregada com diluente

METALYSE PROFISSIONAL DA SAÚDE Abcd

Metalyse_Bula Profissional da saúde 20131209 / P14-02 1

Metalyse®

tenecteplase

APRESENTAÇÕES

Pó liofilizado injetável 40 mg ou 50 mg + seringa pré-carregada com diluente

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

METALYSE 40 mg: cada frasco ampola contém 8000U (40 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-

carregada contém 8 mL de água para injeção

METALYSE 50 mg: cada frasco ampola contém 10000U (50 mg) de tenecteplase e cada seringa pré-

carregada contém 10 mL de água para injeção

Cada mL de solução reconstituída contém 5 mg de tenecteplase e os excipientes: arginina, ácido fosfórico,

polissorbato 20 e água para injeção

A potência do tenecteplase é expressa em unidades (U), baseando-se num padrão de referência específico

para tenecteplase, e não pode ser comparada com as unidades utilizadas para outros agentes trombolíticos.

METALYSE é indicado para o tratamento trombolítico do infarto agudo do miocárdio. O tratamento deve

ser iniciado o mais rápido possível após o início dos sintomas.

Estudo ASSENT 2

Um amplo estudo de avaliação de mortalidade (ASSENT 2) realizado em aproximadamente 17.000

pacientes demonstrou que o tenecteplase é terapeuticamente equivalente ao alteplase na redução da

mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos, após 30 dias) e que o uso do tenecteplase está associado à

incidência significativamente menor de hemorragias não intracranianas (26,4% versus 28,9%, p =

0,0003). A redução do risco de hemorragia está provavelmente relacionada à alta especificidade da

tenecteplase pela fibrina e ao seu regime de acordo com o peso. Isto proporcionou uma necessidade de

transfusões significativamente menor (4,3% vs 5,5%, p = 0,0002). Houve ocorrência de hemorragia

intracraniana em 0,93% vs 0,94% para tenecteplase e alteplase, respectivamente. Em 475 pacientes

tratados mais de 6 horas após a manifestação dos sintomas de infarto agudo do miocárdio observaram-se

muitas diferenças estatisticamente significativas a favor do tenecteplase em relação à mortalidade após 30

dias (4,3% vs 9,6%), acidente vascular cerebral (AVC) (0,4% vs 3,3%) e hemorragia intracraniana (0% vs

1,7%).

A facilidade de administração do tenecteplase, no entanto, representa uma vantagem adicional,

principalmente ao se considerar o tratamento pré-hospitalar. 1

Estudo ASSENT 3

O estudo ASSENT 3 objetivou otimizar a terapia antitrombótica concomitante ao tenecteplase visando a

aumentar as taxas de patência precoce e manutenção da perfusão, principalmente para superar o efeito

pró-coagulante paradoxal decorrente da liberação da trombina pela lise do coágulo. Três diferentes

regimes antitrombóticos concomitantes foram comparados em 6.095 pacientes: dose total de tenecteplase

+ heparina não fracionada (HNF) versus a dose total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular

(HBPM) (enoxaparina) versus metade da dose de tenecteplase + heparina não fracionada + dose total de

abciximabe.

A HNF foi usada conforme recomendado pela orientação da American Heart Association/American

College of Cardiology (AHA/ACC) em um regime de dose baixa adaptado ao peso corpóreo total como

se segue: um único bolus i.v. de 60 UI/kg (máximo de 4000 UI) imediatamente seguido por uma infusão

intravenosa de 12 UI/kg/hora (máximo de 1000 UI/h) para as primeiras 3 horas, depois disto, de acordo

com o monitoramento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) por até 48 horas para manter

o TTPa em 50-70 segundos.

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As taxas de mortalidade em 30 dias foram, respectivamente, 6,0%, 5,4% e 6,6%, as hemorragias intra-

hospitalares maiores (exceto hemorragia intracraniana), 2,16%, 3,04% e 4,32%, e hemorragia

intracraniana (HIC) 0,93%, 0,88% e 0,94%.

O regime de dose baixa de heparina não fracionada ajustado ao peso corpóreo, recomendado pelo

ACC/AHA, adotado no ASSENT 3, concomitantemente com tenecteplase, resulta em menos sangramento

sistêmico, mas taxas similares de HIC comparado ao regime posológico mais agressivo de heparina não

fracionada utilizado no ASSENT 2, sem perda de eficácia. 2

Estudo ASSENT 3 PLUS

O ASSENT 3 PLUS, um estudo satélite do ASSENT 3, foi desenhado para investigar a fase pré-

hospitalar. A eficácia e segurança da dose total de tenecteplase + heparina não fracionada versus dose

total de tenecteplase + heparina de baixo peso molecular (HBPM) enoxaparina, foi avaliada em 1.639

pacientes.

O desenho do estudo e as dosagens dos tratamentos utilizados foram idênticos aos do estudo ASSENT 3.

A terapia de reperfusão pré-hospitalar com tenecteplase e HNF ou enoxaparina permitiu o tratamento

dentro de 2 horas do início dos sintomas em >50% dos pacientes com infarto do miocárdio com

supradesnivelamento do segmento ST (IAMST).

Nos estudos ASSENT 3 e 3 PLUS, a terapia adjuvante pré-hospitalar ou intra-hospitalar com enoxaparina

reduziu a incidência de complicações isquêmicas, quando comparada com a terapia adjuvante com HNF.

Os resultados dos desfechos primários de eficácia (composição da incidência em 30 dias de mortalidade,

reinfarto intra-hospitalar ou isquemia refratária intra-hospitalar) foram respectivamente 11,4% vs 15,4%

no ASSENT 3 e 14,2% vs 17,4% no ASSENT 3 PLUS. No entanto, na fase pré-hospitalar, o uso de

tenecteplase com enoxaparina na dose utilizada foi associado ao aumento no risco de sangramento maior

e HIC em pacientes com mais de 75 anos de idade. 2

Patência coronariana e os dados limitados de desfechos clínicos mostraram que pacientes com Infarto

Agudo do Miocárdio (IAM) foram tratados com sucesso com mais de 6 horas após o início dos sintomas.

Estudo ASSENT 4 PCI

O estudo ASSENT 4 PCI foi desenhado para mostrar se em 4.000 pacientes com infarto do miocárdio

extenso, o pré-tratamento com dose total de tenecteplase e bolus único de até 4000 UI de heparina não

fracionada concomitantemente administrada antes da Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) primária,

a ser realizada dentro de 60 a 180 minutos, levaria a melhores resultados que a ICP primária sozinha. O

estudo foi finalizado prematuramente com 1.667 pacientes randomizados devido a uma mortalidade maior

no grupo com ICP facilitada recebendo tenecteplase. A ocorrência do desfecho primário, uma composição

de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva dentro de 90 dias, foi

significativamente maior no grupo que recebeu o regime em avaliação de tenecteplase seguido pela rotina

imediata de ICP: 18,6% (151/810) comparados a 13,4 % (110/819) no grupo de ICP isolada, p = 0,0045.

Esta diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário em 90 dias já estava presente no

intra-hospitalar e em 30 dias. Numericamente, todos os componentes do desfecho clínico composto foram

a favor do regime único de ICP: morte: 6,7% vs 4,9%, p = 0,14; choque cardiogênico: 6,3% vs 4,8%, p =

0,19; insuficiência cardíaca congestiva: 12,0% vs 9,2%, p = 0,06, respectivamente. Os desfechos

secundários reinfarto e revascularização repetida do vaso-alvo foram significativamente maiores no grupo

pré-tratado com tenecteplase: reinfarto: 6,1% vs 3,7%, p = 0,0279; revascularização repetida do vaso-

alvo: 6,6% vs 3,4%, p = 0,0041. Os seguintes eventos adversos ocorreram mais frequentemente com

tenecteplase antes da ICP: hemorragia intracraniana: 1% vs 0%, p = 0,0037; acidente vascular cerebral:

1,8% vs 0%, p <0,0001; grandes hemorragias: 5,6% vs 4,4%, p = 0,3118; pequenas hemorragias: 25,3%

vs 19,0%, p = 0,0021; transfusões sanguíneas: 6,2% vs 4,2%, p = 0,0873; fechamento abrupto do vaso:

1,9% vs 0,1%, p = 0,0001.3

Estudo STREAM

O estudo STREAM foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança de uma estratégia fármaco-

invasiva de tratamento fibrinolítico precoce com tenecteplase mais terapia adicional antiplaquetária e

anticoagulante seguidas de angiografia dentro de 6-24 horas ou intervenção coronariana de resgate versus

uma estratégia de ICP primária padrão4,5

.

A população do estudo consistia em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do

seguimento ST nas primeiras 3 horas do início dos sintomas, que não puderam ser submetidos à ICP

primária dentro de uma hora do primeiro contato médico.

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Planejou-se para este estudo exploratório uma amostra de cerca de 1000 pacientes por grupo de

tratamento. Após a inclusão de 382 pacientes (19,5% da população planejada para o estudo), a dose do

bolus de tenecteplase foi reduzida pela metade para os pacientes ≥75 anos devido à maior incidência de

hemorragia intracraniana (HIC) neste subgrupo.

Foram randomizados 1.892 pacientes por meio de um sistema de resposta de voz interativa. O desfecho

primário, composto de morte ou choque cardiogênico ou insuficiência cardíaca congestiva ou reinfarto

em 30 dias foi observado em 12,4% (116/939) no braço fármaco-invasivo contra 14,3% (135/943) no

braço ICP primária (risco relativo de 0,86 (0,68-1,09)).

Os componentes individuais do desfecho primário composto pela estratégia fármaco- invasiva versus ICP

primária, respectivamente, foram observados com as seguintes frequências:

Fármaco-invasiva

(n=944)

ICP primária

(n=948)

P

Composto de morte, choque,

insuficiência cardíaca congestiva,

reinfarto

116/939 (12,4%) 135/943 (14,3%) 0,21

Mortalidade por todas as causas

Choque cardiogênico

Insuficiência cardíaca congestiva

Reinfarto

43/939 (4,6%)

41/939 (4,4%)

57/939 (6,1%)

23/938 (2,5%)

42/946 (4,4%)

56/944 (5,9%)

72/943 (7,6%)

21/944 (2,2%)

0,88

0,13

0,18

0,74

Mortalidade cardíaca 31/939 (3,3%) 32/946 (3,4%) 0,92

A incidência observada de sangramentos não intracranianos (não HIC) maiores e menores foram

semelhantes em ambos os grupos:

Fármaco-invasivo

Sangramento maior não HIC 61/939 (6,5%) 45/944 (4,8%) 0,11

Sangramento menor não HIC 205/939 (21,8%) 191/944 (20,2%) 0,40

Incidência do total de acidentes vasculares cerebrais e hemorragia intracraniana:

Total de acidentes vasculares cerebrais

(todos os tipos)

15/939 (1,6%) 5/946 (0,5%) 0,03*

HIC

HIC após alteração do protocolo para

metade da dose em pacientes ≥75 anos:

9/939 (0,96%)

4/747 (0,5%)

2/946 (0,21%)

2/758 (0,3%)

0,04**

0,45

* as incidências em ambos os grupos são as esperadas em pacientes com IAMST tratados com fibrinolíticos ou ICP primária (como

observado em estudos clínicos prévios).

** a incidência no grupo fármaco-invasivo é a esperada para fibrinólise com METALYSE (como observado em estudos clínicos

prévios).

Nenhuma das diferenças entre os grupos apresentados nas tabelas acima atingiram o limiar de

significância estatística, exceto para a incidência do total de acidentes vasculares cerebrais e HIC, porém

a incidência no grupo fármaco-invasivo foi conforme observada em estudos clínicos anteriores.

Após a redução da dose de tenecteplase pela metade em pacientes ≥75 anos não houve mais hemorragia

intracraniana (0 de 97 pacientes) (IC 95%: 0,0-3,7) versus 8,1% (3 de 37 pacientes) (IC 95%: 1,7-21,9),

antes da redução da dose. Os limites do intervalo de confiança das incidências observadas antes e após a

redução da dose se sobrepõem.

Em pacientes ≥75 anos a incidência observada do desfecho composto primário de eficácia para a

estratégia fármaco-invasiva e ICP primária foi como segue: antes da redução de dose 11/37 (29,7%) (IC

95%: 15,9-47,0) vs 10/32 (31,3%) (IC 95%: 16,1-50,0), após a redução da dose: 25/97 (25,8%) (IC 95%:

17,4-35,7) contra 25/88 (24,8%) (IC 95%: 19,3-39,0). Em ambos os grupos os limites do intervalo de

confiança das incidências observadas antes e após redução da dose se sobrepõem 4,5

Metalyse_Bula Profissional da saúde 20131209 / P14-02 4

Principais referências bibliográficas:

1.Werf F van de. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial

infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial. Lancet 1999; 354 (9180):716-722.

2.Werf FJ van de. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or

unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet 2001;

358 (9282):605-613

3.Sarelin H, Van de Werf F, Bluhmki E. ASSENT 4 PCI A phase IIIb-IV, randomised, open label trial

evaluating the efficacy and safety of tenecteplase together with unfractionated heparin prior to early

PCI as compared to standard primary PCI in patients with acute myocardial infarction.

4.Regelin A. Comparison of the safety and efficacy of a strategy of early fibrinolytic treatment with

tenecteplase and additional antiplatelet and antithrombin therapy followed by catheterisation within 6-

24 hours or rescue coronary intervention versus a strategy of standard primary PCI in patients with

acute myocardial infarction within 3 hours of onset of symptoms. STREAM (Strategic Reperfusion

Early After Myocardial Infarction) Trial 1123.28. Clinical Trial Report. 19 Aug 2013. (U13-2154-01).

5.Armstrong PW ea. STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation

myocardial infarction. N Engl J Med 2013; 368 (15):1379–1387. (P13-06468).

Não se realizaram estudos específicos de interações entre METALYSE e medicamentos normalmente

administrados em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Entretanto, a análise de dados de mais de

12.000 pacientes tratados durante estudos de fases I, II e III não revelou nenhuma interação relevante no

uso concomitante de METALYSE e medicamentos normalmente administrados a pacientes com infarto

agudo do miocárdio.

Medicamentos que afetem a coagulação ou alterem a função plaquetária podem aumentar o risco de sangramento

antes, durante ou após o tratamento com METALYSE.

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C). Protegido da luz. O prazo de validade é de 24 meses a

partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

METALYSE deve ser usado imediatamente após diluição.

A estabilidade química e física da solução reconstituída foi demonstrada por 24 horas, sob temperaturas

entre 2 ºC e 8 ºC, e por 8 horas a 30 ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado

imediatamente após reconstituição. Caso contrário, o período e as condições de armazenamento da

solução reconstituída antes do uso são de responsabilidade do dispensador e normalmente não se deve

prolongar por mais de 24 horas, sob temperaturas entre 2 ºC e 8 ºC, ou 8 horas a 30 ºC.

O frasco ampola de METALYSE apresenta um pó liofilizado injetável de cor branca a amarelo claro,

quase sem cheiro. A seringa pré-carregada com água para injeção se apresenta como um líquido

transparente, límpido e praticamente livre de partículas em suspensão. Após a diluição do pó liofilizado

com a água para injeção a solução resultante é límpida, de incolor a amarela clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

VPS

40 mg

PO LIOF INJ CT FA +

SER INJ DIL x 8 mL +

AGULHA +

ADAPTADOR

50 mg

SER INJ DIL x 10 mL

+AGULHA +

Histórico de Alteração da Bula

04/02/2015 ---

10451 - MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de

Alteração de Texto de

Bula – RDC 60/12

09/12/2014 1108035/14-3

10279 - PRODUTO

BIOLÓGICO - Alteração

de Texto de Bula -

08/01/2015

Assim como outros agentes trombolíticos, a hemorragia é o efeito indesejável mais comum associado ao

uso de METALYSE. Hemorragia de qualquer local ou cavidade corpórea pode ocorrer e resultar em

situações de risco de vida, incapacidade permanente ou morte.

O tipo de hemorragia associada à terapia trombolítica pode ser dividido em duas categorias:

- sangramento superficial, normalmente no local da injeção

- sangramentos internos em qualquer local ou cavidade corpórea

Podem estar associados sintomas neurológicos hemorrágicos intracranianos como sonolência, afasia,

hemiparesia, convulsão.

- Reação muito comum: hemorragias.

- Reações comuns: hemorragia gastrintestinal (hemorragia gástrica, hemorragia de úlcera gástrica,

hemorragia retal, hematêmese, melena, hemorragia bucal), epistaxe, equimose, hemorragia urogenital

(hematúria, hemorragia do trato urinário), hemorragia no local de injeção, hemorragia no local de punção.

- Reações incomuns: hemorragia intracraniana (hemorragia cerebral, hematoma cerebral, AVC

hemorrágico, transformação hemorrágica de AVC, hematoma intracraniano, hemorragia subaracnoide),

hemorragia ocular, arritmias de reperfusão (assistolia, arritmia idioventricular acelerada, arritmia,

extrassístoles, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bloqueio atrioventricular total,

bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular) que ocorrem

em relação temporal próxima ao tratamento com METALYSE, hemorragia retroperitoneal (hematoma

retroperitoneal).

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- Reações raras: hemorragia pericárdica, hemorragia pulmonar, reação anafilactoide (incluindo rash,

urticária, broncoespasmo, edema de laringe), embolismo, hipotensão.

- Reações com frequência desconhecida: transfusão, parada cardíaca, náuseas e vômito, aumento da

temperatura corpórea (febre), embolia gordurosa que pode levar às correspondentes consequências nos

órgãos envolvidos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.