Bula do Miantrex cs para o Paciente

MIANTREX CS

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA

Solução injetável

25 mg/mL e 100 mg/mL

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20/mai/2014

Miantrex CS®

metotrexato

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Miantrex CS®

Nome genérico: metotrexato

APRESENTAÇÕES:

solução injetável 25 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 20 mL (500 mg).

solução injetável 100 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL (1g).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR,

INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Miantrex CS®

500 mg contém 25 mg de metotrexato.

Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com

solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

1 g contém 100 mg de metotrexato.

Excipientes: água para injetáveis e hidróxido de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido

clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

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II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Miantrex CS®

(metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias (cânceres) e de

algumas doenças não malignas.

Indicações em oncologia

é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias hematológicas:

- Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme)

(tipos de tumores relacionados à gestação)

- Leucemias linfocíticas agudas (câncer das células brancas (leucócitos) do sangue)

- Câncer pulmonar de células pequenas

- Câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas)

- Câncer de mama

- Osteossarcoma (tumor maligno dos ossos)

- Tratamento e profilaxia de linfoma (câncer no sistema linfático) ou leucemia meníngea (grupo de cânceres

que afetam as células brancas do sangue)

- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis

- Linfomas não-Hodgkin e linfoma de Burkitt.

Indicações não oncológicas

- Psoríase grave (doença inflamatória descamativa da pele)

Miantrex CS®

é um medicamento citotóxico (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das

células e o crescimento das neoplasias.

Miantrex CS®

é contraindicado em casos de:

Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.

Aleitamento.

Insuficiência renal grave (diminuição da função dos rins).

Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia

intratecal ou em alta dose de metotrexato.

Aplicável apenas a pacientes com psoríase:

Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado.

Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência.

Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da atividade de

formação da medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia

(diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de

células vermelhas do sangue: hemácias) significativa.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Geral

Devido à possibilidade de reações tóxicas sérias (as quais podem ser fatais), Miantrex CS®

deve ser usado

apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recaciltrante (resistente) e

incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a

supervisão constante de um médico. Referir à seção Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para

cuidados específicos.

Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada

semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do

medicamento) fatal.

Miantrex CS®

foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o

tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.

Assim como outras drogas citotóxicas, Miantrex CS®

pode induzir “síndrome de lise tumoral” (sintomas

provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas

adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.

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Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica

tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de Miantrex CS®

.

O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e

cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das

enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem

anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente

alterações histológicas e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por

sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são

geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.

causou reativação de infecção de Hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de

Hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite B ocorreram após a

descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática

preexistente em pacientes com infecções anteriores de Hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o

tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.

Doença pulmonar induzida por Miantrex CS®

, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na

cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica,

podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixa doses. Nem sempre é

totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. Miantrex CS®

pode exacerbar a doença pulmonar

subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do

tratamento e cuidadosa investigação.

Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca)

requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por

perfuração intestinal podem ocorrer. Miantrex CS®

deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera

péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso

ou cólon).

administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos

moles e osteonecrose (necrose dos ossos).

é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões

pleurais, ascite). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com

acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar

os níveis plasmáticos de Miantrex CS®

A terapia com Miantrex CS®

em pacientes com a função renal comprometida devem deve ser feita com extrema

cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de

É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. Miantrex CS®

tem potencial de

séria toxicidade. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da

administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A

maioria das reações adversas são reversíveis se detectados com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a

dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com

é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da

droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.

Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Miantrex CS®

(incluindo os

primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se

essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para

monitorar a toxicidade.

O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥500 mg/m2

) recomendados para osteossarcoma requer

cuidados meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma

vantagem terapêutica não foi estabelecida.

Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Miantrex CS®

em baixas doses. Esses linfomas

podem retornar após a retirada de Miantrex CS®

sem a necessidade de tratamento.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do Miantrex CS®

Infecção ou estados imunológicos

possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções

sérias ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser

necessário tratamento antibiótico de largo espectro.

deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado

em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.

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As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer

com a terapia de Miantrex CS®

. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de

pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada.

Gastrintestinal

Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a

descontinuação de Miantrex CS®

, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.

Hepático

tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade

crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e

depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a

hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade,

diabetes e idade avançada.

As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de

metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Miantrex CS®

. Anormalidades

hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.

Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem

ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente normais no

desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia. Recomenda-se

obter uma biopsia hepática: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma

dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No caso de fibrose moderada e

qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco. A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em

6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são

relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão

para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela.

A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo

de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica

por hepatite B ou C.

Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Miantrex

CS®

pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. Miantrex

deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e

negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de

moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).

Pulmonar

Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia,

hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia

de Miantrex CS®

, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do

tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses.

Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.

Neurológicas

Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de Miantrex CS®

em pacientes que

tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico “Populações Especiais” “Uso pediátrico” para advertências

específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes

sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.

A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de Miantrex CS®

em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.

A descontinuação do Miantrex CS®

não resulta sempre na recuperação completa.

Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem.

As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco

motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.

Após o uso intratecal de Miantrex CS®

, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser

classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre;

mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais

raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia,

demência, convulsões e coma. Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe

evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de

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leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente,

encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de Miantrex CS®

A administração intratecal e intravenosa de Miantrex CS®

também pode resultar em encefalite aguda e em

encefalopatia aguda com desfecho fatal.

Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a

administração de Miantrex CS®

intratecal.

Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios

semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam Miantrex CS®

intratecal em combinação com citarabina intravenosa.

Dermatológicos

Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares

devido a possíveis reações de fotossensibilidade.

Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de

Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de

oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.

As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de

radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Miantrex CS®

Renal

pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção

especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da

função renal.

O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Miantrex CS®

devem ser evitados,

se possível, e deve ser usada cautela em pacientes com comprometimento renal.

Imunização

O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem

ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de Miantrex CS®

. A

imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.

Hematologia

pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia,

neutropenia, e/ou trombocitopenia Miantrex CS®

deve ser usado com cautela em pacientes com

comprometimento hematopoiético pré-existente (consulte o item “Interação com outros produtos medicinais e

outras formas de interação”). O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre

5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos podem

ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21

dias, seguido por uma recuperação.90 Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.

No tratamento de doenças neoplásicas, Miantrex CS®

deve ser continuado apenas se o provável benefício se

sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, Miantrex CS®

deve ser interrompido

imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A

administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser

realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.

Monitoramento laboratorial

Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos

tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode

reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas

adequadas de resgate.

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Populações Especiais

Uso pediátrico

A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens)

ocorreu. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada (vide item “6. Como devo usar este

Medicamento?”).

O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos sérios, como “síndrome de gasping” e óbito

em pacientes pediátricos. Os sintomas incluem uma apresentação inicial contundente de respiração difícil,

hipotensão, bradicardia e colapso cardiovascular. Embora as doses terapêuticas normais deste produto

proporcionem normalmente quantidades de álcool benzílico que são muito menores que as relatadas em

associação com a “Síndrome de Gasping”, a quantidade mínima de álcool benzílico, na qual a toxicidade pode

ocorrer, é desconhecida. O risco de toxicidade por álcool benzílico depende da quantidade administrada e da

capacidade hepática de desintoxicação do produto químico. As crianças prematuras e nascidas em baixo peso

podem ter mais probabilidade de desenvolver toxicidade.

A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada

com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda

que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2

).

Uso geriátrico

Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais,

especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada

semanalmente para psoríase (consulte o item “6. Como devo usar este Medicamento?”).

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Fertilidade

foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em

humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.

Gravidez

pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrados

em pacientes grávidas. Miantrex CS®

é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.

As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Miantrex CS®

até que a gravidez seja excluída e

devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao

tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Miantrex CS®

O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Miantrex CS®

de outro parceiro e a gravidez não

foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3

meses a 1 ano.

O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que

tomem Miantrex CS®

As formulações de injeção de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são

recomendadas durante a gravidez, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o

tratamento.

Lactação

O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais.os males que este medicamento pode me causar?” (por exemplo,

tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Agentes quimioterápicos

O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma

toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares,

devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como

toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.

O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em

combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).

Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco

de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.

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L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de Miantrex CS®

Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de

metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.

Medicamentos Anti-Inflamatórios não esteroidais (AINES)

Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era

administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive

ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo

é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um

efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo

sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a

farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.

Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como

usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de

metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por

toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e

gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um

modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter

cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.

A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi

explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao

metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfalasalazina não

foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.

Inibidores da bomba de prótons

A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o

que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por esta

droga. O uso concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve ser usada

cautela em pacientes com comprometimento renal.

Antibióticos

Ciprofloxacino: O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de Miantrex CS®

com esse

fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.

Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato. A

toxicidade hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de

metotrexato.

Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não

absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao

inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo de metabolismo pelas bactérias.

A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes

que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.

O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a

um efeito aditivo de antifolato.

Agentes de hepatotoxicidade

O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes

hepatótoxico foram avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes

que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida,

azatioprina, sulfasalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de

hepatotoxicidade.

Anestesia com óxido nitroso

O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato,

causando mielossupressão e estomatite imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos

efeitos com ácido folínico.

Probenecida

O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser

cuidadosamente monitorado.

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Vitaminas

As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Miantrex

administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade

. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.

Amiodarona

A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas

ulceradas.

Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas

O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao

deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos,

fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina,

probenecida e cloranfenicol.

Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial

em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.

Leflunomida

em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.

Concentrado de hemácias

Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e Miantrex CS®

forem administradas concomitantemente: os

pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade

aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.

Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)

Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo

de células-T) recebendo tratamento concomitante com Miantrex CS®

e terapia PUVA (metoxaleno e radiação

ultravioleta).

Etretinato

Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados

concomitantemente.

Teofilina

O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando

usados concomitantemente com Miantrex CS®

Diuréticos

A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de

triantereno e metotrexato.

Vacinas

Incompatibilidades

foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade

relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura

indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em

uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com

citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente

compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a

compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantido antes da

administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item “Interação com outros

produtos medicinais e outras formas de interação”.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

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Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Miantrex CS®

solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25ºC), protegido da

luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

Características do Produto: Miantrex CS®

solução injetável se apresenta como:

25 mg/mL - Solução aquosa, amarela, transparente, isenta de partículas visíveis.

100 mg/mL - Solução aquosa, amarela à laranja, transparente, isenta de partículas visíveis

Miantrex CS®

é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU AMBULATÓRIOS

ESPECIALIZADOS, portanto a preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em

ambiente hospitalar ou ambulatorial.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como Miantrex CS®

é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo

médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir

a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista

Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência

da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações

adversas com Miantrex CS®

.

As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca)

ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal. Outros

efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre, tonturas

e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade.

Outras reações adversas que foram relatadas com Miantrex CS®

estão listadas abaixo por sistema de órgão e por

frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição

específica de uma reação ao metotrexato. Consulte a seção “4- O que devo saber antes de usar este

medicamento?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os

que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo,toxicidade hepática).

As categorias de frequência são definidas como: muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que

utilizam este medicamento), comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento),

incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), raras (ocorre entre 0,01% e

0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que

utilizam este medicamento), desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Infecções e infestações:

Raras: sepse (infecção generalizada no organismo)

Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose

(doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose; Herpes-zóster; hepatite por Herpex

simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral);

reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C.

Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos):

Incomuns: Linfoma (incluindo linfoma reversível) (câncer que se origina nos linfonodos (gânglios))

Muito raras: Síndorme de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*

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20/mai/2014

Distúrbios do sistema linfático e sangue:

Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da

quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação

do sangue: plaquetas)

Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue)

Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia

(diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia

(diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios

linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia

(aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa

ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos

gigantes e imaturos)

Distúrbios do Sistema Imune:

Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves)

Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos)

Distúrbios do metabolismo e nutrição:

Raras: diabetes

Distúrbios psiquiátricos:

Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária

Distúrbios do sistema nervoso:

Comuns: Parestesia (dormência e formigamento)

Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encafalopatia/leucoencefalopatia (doença

neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico);* cefaleias (dor de

cabeça)

Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da

linguagem falada e escrita); sonolência

Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos

Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre

o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia

(perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar

os movimentos); demência; tontura

Transtornos oculares:

Raras: Visão turva; alterações visuais graves

Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre

o olho)

Transtornos cardíacos:

Raras: Hipotensão (pressão baixa)

Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite

(inflamação da membrana que reveste o coração externamente)

Distúrbios vasculares:

Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose

arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda

(formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de

coágulos), trombose de veia da retina)

Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:

Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão) (incluindo fatalidades); efusão pleural (acúmulo de

líquido na membrana que cobre o pulmão)

Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe)

Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos

alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse

Distúrbios gastrintestinais:

Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e

quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca)

Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite

(inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva)

Muito raras: Hematemese (vômito com sangue)

Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (Inflamação da membrana que cobre o abdômen,

não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo);

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Distúrbios hepatobiliares:

Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado)

Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do

fígado)

Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue)

Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:

Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) (descamação grave da camada superior da pele);

Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo)

Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas

(Pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele

caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea

(erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares

(alterações da coloração da pele); prurido (coceira)

Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos)

Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eusinófilos no sangue, um

dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos;

dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele)

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecidos conjuntivo e ósseo:

Raras: Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os

ossos mais fracos), fraturas por estresse

Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso)

Distúrbios renais e urinários:

Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim)

Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar)

Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite

(inflamação da bexiga)

Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina / eliminação de proteínas pela urina)

Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais:

Incomuns: Defeitos fetais

Raras: Aborto

Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto)

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas:

Raras: Disfunção menstrual

Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do

espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição

do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal

Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo)

Distúrbios gerais e condições do local de administração:

Raras: Nódulo

Muito Raras: Morte súbita

Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço)

*Apenas parenteral

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo

uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

MEDICAMENTO?

Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal,

embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo

cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados

sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada

com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a

embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

orientações.

LLD_MIASOI_03 12

20/mai/2014

III - DIZERES LEGAIS

MS – 1.0216.0182

Farmacêutico Responsável: José Cláudio Bumerad – CRF-SP n° 43746

Registrado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.

Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555

CEP 07112-070 – Guarulhos – SP

CNPJ nº 46.070.868/0001-69

Fabricado e Embalado por:

Pfizer (Perth) Pty Ltd.

Bentley – Austrália

Importado por:

Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5

CEP 06696-000 – Itapevi – SP

CNPJ nº 46.070.868/0036-99

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

USO RESTRITO A HOSPITAIS

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

MIASOI_03

HISTÓRICO DE ALTERAÇÕES DE BULA

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

N°. do

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

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29/08/2014

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Notificação de

alteração de texto

de bula - RDC

60/12

alteração de

texto de bula -

RDC 60/12

IDENTIFICAÇÃO DO

MEDICAMENTO

PARA QUÊ ESTE MEDICAMENTO É

INDICADO?

COMO ESTE MEDICAMENTO

FUNCIONA?

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE

O QUE DEVO SABER ANTES DE

USAR ESTE MEDICAMENTO?

ONDE, COMO E POR QUANTO

TEMPO POSSO GUARDAR ESTE

COMO DEVO USAR ESTE

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU

ME ESQUECER DE USAR ESTE

QUAIS OS MALES QUE ESTE

MEDICAMENTO PODE ME

CAUSAR?

INDICAÇÕES

RESULTADO DE EFICÁCIA

CONTRAINDICAÇÕES

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

DO MEDICAMENTO

POSOLOGIA E MODE DE USAR

REAÇÕES ADVERSAS

SUPERDOSE