Bula do Micardis Anlo para o Profissional

Abcd

MICARDIS®ANLO

Boehringer Ingelheim

comprimido

40/5 mg, 80/5 mg e 80/10 mg

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 1

Micardis®

Anlo

telmisartana

anlodipino

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 40/5 mg, 80/5 mg e 80/10 mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

MICARDIS ANLO 40/5 mg: cada comprimido contém 40 mg de telmisartana e 5 mg de anlodipino correspondentes a

6,9 mg de besilato de anlodipino

MICARDIS ANLO 80/5 mg: cada comprimido contém 80 mg de telmisartana e 5 mg de anlodipino correspondentes a

MICARDIS ANLO 80/10 mg: cada comprimido contém 80 mg de telmisartana e 10 mg de anlodipino correspondentes

a 13,9 mg de besilato de anlodipino

Cada comprimido contém os excipientes: hidróxido de sódio, povidona, meglumina, sorbitol, estearato de magnésio,

celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amido de milho, dióxido de silício, mistura de pigmentos (óxido de

ferro preto, óxido de ferro amarelo, laca de alumínio azul brilhante FCF), estearato de magnésio

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Terapia de substituição: pacientes em tratamento com telmisartana e anlodipino em comprimidos separados podem

substituí-los por MICARDIS ANLO na mesma dosagem.

Terapia adicional em pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com telmisartana ou anlodipino

em monoterapia.

Terapia inicial em pacientes com probabilidade de precisar de múltiplos fármacos para atingir suas metas de pressão

arterial; neste caso, seu uso deve basear-se numa avaliação dos potenciais benefícios e riscos.

MICARDIS ANLO combina dois compostos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a

pressão arterial em pacientes com hipertensão essencial: um BRA (bloqueador do receptor de angiotensina II –

telmisartana) e um bloqueador de canais de cálcio diidropiridínico (anlodipino). A combinação destas substâncias tem

um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial para um grau maior do que os fármacos sozinhos.

MICARDIS ANLO uma vez ao dia reduz a pressão arterial de forma consistente e eficaz na faixa terapêutica ao longo

das 24 horas.

• telmisartana

Em humanos, uma dose de 80 mg de telmisartana inibiu quase completamente os aumentos de pressão arterial

induzidos pela angiotensina II. Este efeito inibidor mantém-se durante 24 horas e pode ser detectado após 48 horas.

Após a administração da primeira dose de telmisartana, o início da atividade anti-hipertensiva gradualmente se torna

evidente dentro de 3 horas. A redução máxima da pressão arterial é normalmente obtida 4 semanas após o início da

terapêutica, mantendo-se durante o tratamento de longa duração.

O efeito anti-hipertensivo permanece constante durante 24 horas após a administração, incluindo as últimas 4 horas

antes da próxima dose, como foi demonstrado por medições ambulatoriais de pressão arterial. Este fato é confirmado

pelas proporções vale-pico consistentemente acima de 80%, verificadas após doses de 40 e 80 mg de telmisartana em

estudos clínicos controlados com placebo.

Há uma aparente tendência para uma relação entre a dose e o tempo de restabelecimento da pressão arterial sistólica

(PAS) basal. Com relação à pressão arterial diastólica (PAD), os dados de referência são inconsistentes.

Em pacientes hipertensos, a telmisartana reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, sem afetar a frequência cardíaca.

A eficácia anti-hipertensiva da telmisartana foi comparada a fármacos anti-hipertensivos tais como anlodipino, atenolol,

enalapril, hidroclorotiazida, losartana, lisinopril, ramipril e valsartana.

Após a interrupção abrupta da administração de telmisartana, a pressão arterial retorna gradualmente aos valores

anteriores ao tratamento, ao fim de vários dias, sem evidências de efeito-rebote.

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 2

Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com telmisartana está associado a reduções estatisticamente

significativas de massa do ventrículo esquerdo e índice de massa do ventrículo esquerdo em pacientes hipertensos

portadores de Hipertrofia Ventricular Esquerda.

Estudos clínicos (incluindo comparações com losartana, ramipril e valsartana) demonstraram que o tratamento com

telmisartana está associado a reduções estatisticamente significativas da proteinúria (incluindo microalbuminúria e

macroalbuminúria) em pacientes com hipertensão e nefropatia diabética.

A incidência de tosse seca foi significantemente menor em pacientes tratados com telmisartana do que naqueles tratados

com inibidores da enzima conversora de angiotensina em estudos clínicos comparando diretamente os dois tratamentos

anti-hipertensivos.

Prevenção de mortalidade e lesão cardiovascular

O estudo ONTARGET comparou os efeitos da telmisartana, ramipril e da combinação de telmisartana e ramipril sobre os

desfechos cardiovasculares em 25.620 pacientes com idade igual ou superior a 55 anos, com história de doença arterial

coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica ou diabetes mellitus associada à evidência de dano a

órgão-alvo (por exemplo, retinopatia, hipertrofia ventricular esquerda, macro ou microalbuminúria), que representam

uma grande parte dos pacientes com alto risco cardiovascular.

Os pacientes foram randomizados para um dos três seguintes grupos de tratamento: telmisartana 80 mg (n=8.542),

ramipril 10 mg (n=8.576), ou combinação de telmisartana 80 mg e ramipril 10 mg (n=8.502), seguidos de um tempo

médio de observação de 4,5 anos. A população estudada era 73% masculina, 74% caucasiana, 14% asiática e 43%

tinham idade igual ou superior a 65 anos. Cerca de 83% dos pacientes randomizados apresentavam hipertensão: 69%

tinham história de hipertensão na randomização e mais 14% tinham leituras reais de pressão arterial acima de 140/90 mm

Hg. No início, 38% do total de pacientes tinham história médica de diabetes e mais 3% apresentavam glicemia de jejum

elevada. A terapia de início incluía ácido acetilsalicílico (76%), estatinas (62%), beta-bloqueadores (57%), bloqueadores

dos canais de cálcio (34%), nitratos (29%) e diuréticos (28%).

O objetivo primário de avaliação (desfecho primário) foi uma composição de morte cardiovascular, infarto não-fatal do

miocárdio, acidente vascular cerebral não-fatal ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva.

A adesão ao tratamento foi melhor para telmisartana do que para ramipril ou para a combinação de telmisartana e

ramipril, embora a população do estudo tenha sido pré-selecionada para tolerância ao tratamento com um inibidor da

ECA. A análise dos eventos adversos que levaram à descontinuação permanente do tratamento e dos eventos adversos

graves mostrou que tosse e angioedema foram menos frequentemente relatados em pacientes tratados com telmisartana

do que com ramipril, enquanto que hipotensão foi mais frequentemente relatada com telmisartana.

A telmisartana teve eficácia similar ao ramipril na redução do objetivo primário de avaliação (desfecho primário), com

ocorrências similares nos braços com telmisartana (16,7%), ramipril (16,5%) e com a combinação de telmisartana e

ramipril (16,3%). A proporção de risco para telmisartana vs. ramipril foi de 1,01 [IC 97,5% 0,93-1,10, p (não-

inferioridade)=0,0019]. O efeito do tratamento mostrou persistir após correções para diferenças na pressão arterial

sistólica de início e ao longo do tempo. Não houve diferença nos resultados do objetivo primário de avaliação (desfecho

primário)com base na idade, sexo, raça, terapia basal ou doença subjacente.

A telmisartana mostrou-se também similarmente eficaz ao ramipril em vários desfechos secundários pré-especificados,

incluindo uma composição de morte cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio e acidente vascular cerebral não-fatal,

desfecho primário no estudo de referência HOPE, que havia investigado o efeito do ramipril vs. placebo. A proporção de

risco da telmisartana vs. ramipril para este desfecho no ONTARGET foi de 0,99 [IC 97,5% 0,90-1,08, p (não-

inferioridade)=0.0004].

A combinação de telmisartana e ramipril não acrescentou benefício sobre a monoterapia com ramipril ou telmisartana.

Além disso, houve uma incidência significativamente maior de hipercalemia, insuficiência renal, hipotensão e síncope no

grupo da combinação. Portanto, o uso da combinação de telmisartana e ramipril não é recomendado nesta população.

• anlodipino

O anlodipino é um inibidor do influxo de íons cálcio do grupo das diidropiridinas (bloqueadores lentos de canal ou

antagonistas do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana de íons cálcio para dentro da musculatura lisa cardíaca e

vascular.

O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa

vascular, levando a reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais indicam que o

anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, diidropiridínicos e não-diidropiridínicos. O anlodipino é relativamente

vaso seletivo, com um efeito maior sobre a musculatura lisa vascular do que sobre a musculatura cardíaca.

Em pacientes com hipertensão, a dose única diária promove reduções clinicamente significativas da pressão arterial em

ambas as posições, deitado e em pé, ao longo de um intervalo de 24 horas. Devido ao lento início de ação, hipotensão

aguda não é uma característica da administração de anlodipino.

Micardis Anlo_Bula Profissional 3

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de anlodipino resultaram na redução da

resistência vascular renal e no aumento na taxa de filtração glomerular e fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração

na fração de filtração ou proteinúria.

O anlodipino não foi associado a quaisquer efeitos metabólicos adversos ou alterações nos lipídeos plasmáticos e é

adequado para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Uso em pacientes com insuficiência cardíaca

Estudos hemodinâmicos e ensaios clínicos controlados baseados em exercícios em pacientes com insuficiência cardíaca

NYHA Classe II-IV demonstraram que o anlodipino não leva à piora clínica, conforme medido pela tolerância a

exercícios, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

Um estudo controlado por placebo (PRAISE), desenhado para avaliar pacientes com insuficiência cardíaca NYHA

Classes III-IV que recebiam digoxina, diuréticos e inibidores da ECA, mostrou que o anlodipino não leva a um aumento

no risco de mortalidade ou mortalidade e morbidade com insuficiência cardíaca.

Em um estudo de acompanhamento, de longa duração e controlado por placebo (PRAISE-2) de anlodipino em pacientes

com insuficiência cardíaca NYHA Classes III e IV, sem sintomas clínicos ou achados objetivos, nem doença isquêmica

sugerida ou subjacente, e que recebiam doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não

teve efeito sobre a mortalidade cardiovascular total. Nesta mesma população, associou-se anlodipino ao aumento de

relatos de edema pulmonar, apesar da diferença não significativa na piora da insuficiência cardíaca em comparação a

placebo.

• MICARDIS ANLO

Em um estudo fatorial de 8 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos

paralelos, 1.461 pacientes com hipertensão leve a grave (pressão arterial diastólica média na posição sentada ≥95 e

<110 mm Hg) foram submetidos a um período introdutório com placebo de 3-4 semanas, a fim de eliminar todos os

medicamentos anti-hipertensivos antes da randomização para um tratamento duplo-cego ativo. O tratamento com cada

uma das dosagens de MICARDIS ANLO resultou em reduções significativamente maiores da pressão arterial diastólica

e sistólica e taxas de controle mais elevadas, em comparação às respectivas monoterapias.

As combinações telmisartana/anlodipino mostraram reduções dose-dependentes das pressões arteriais

sistólica/diastólica (PAS/PAD) em toda faixa de dose terapêutica:

-21,8/-16,5 mm Hg com 40/5 mg

-22,1/-18,2 mm Hg com 80/5 mg

-24,7/-20,2 mm Hg com 40/10 mg

-26,4/-20,1 mm Hg com 80/10 mg

As proporções de pacientes que obtiveram uma PAD <90 mm Hg com a combinação telmisartana/anlodipino foram:

71,6% com 40/5 mg

74,8% com 80/5 mg

82,1% com 40/10 mg

85,3% com 80/10 mg

Um subgrupo de 1.050 pacientes no estudo com desenho fatorial teve hipertensão moderada a grave (PAD ≥100 mm

Hg). Nestes pacientes com maior probabilidade de precisar de mais de um agente anti-hipertensivo para atingir a

pressão arterial ideal, as alterações médias observadas nas PAS/PAD com uma terapia combinada contendo 5 mg de

anlodipino (-22,2/-17,2 mm Hg com 40/5 mg; -22,5/-19,1 mm Hg com 80/5 mg) foram comparáveis ou maiores que

com 10 mg de anlodipino (-21,0/-17,6 mm Hg). Adicionalmente, a terapia combinada mostrou taxas de edema

notavelmente menores (1,4% com 40/5 mg; 0,5% com 80/5 mg; 17,6% com anlodipino 10 mg).

A maior parte do efeito anti-hipertensivo foi atingida dentro de 2 semanas após o início da terapia.

O monitoramento ambulatorial automatizado da pressão arterial desenvolvido em um subgrupo de 562 pacientes

confirmou os resultados verificados na clínica, com reduções nas PAS e PAD, consistentemente ao longo de todo o

período de 24 horas.

Em outro estudo multicêntrico, duplo-cego, com controle-ativo, um total de 1.097 pacientes com hipertensão leve a

grave, que não tinham controle adequado com anlodipino 5 mg receberam MICARDIS ANLO (40/5 mg ou 80/5 mg) ou

anlodipino em monoterapia (5 mg ou 10 mg). Após 8 semanas de tratamento, cada uma das combinações mostrou-se

estatística e significativamente superiores a ambas as doses de anlodipino em monoterapia na redução das PAS e PAD:

-13,6/-9,4 mm Hg com MICARDIS ANLO 40/5 mg

Micardis Anlo_Bula Profissional 4

-15,0/-10,6 mm Hg com MICARDIS ANLO 80/5 mg

-6,2/-5,7 mm Hg com anlodipino 5 mg

-11,1/-8,0 mm Hg com anlodipino 10 mg

As proporções de pacientes com normalização da pressão arterial (PAD de fundo na posição sentada <90 mm Hg ao

final do ensaio) foram de 56,7% com MICARDIS ANLO 40/5 mg e 63,8% com MICARDIS ANLO 80/5 mg em

comparação a 42,0% com anlodipino 5 mg e 56,7% com anlodipino 10 mg.

Eventos relacionados a edema (edema periférico, edema generalizado e edema) foram significativamente menos

frequentes nos pacientes que receberam MICARDIS ANLO (40/5 mg ou 80/5 mg), em comparação aos pacientes que

receberam anlodipino 10 mg (4,4% vs. 24,9%, respectivamente).

Em outro estudo multicêntrico, duplo-cego, com controle-ativo, um total de 947 pacientes com hipertensão leve a grave

que não tinham controle adequado com anlodipino 10 mg receberam MICARDIS ANLO (40/10 mg ou 80/10 mg) ou

anlodipino sozinho (10 mg). Após 8 semanas, cada um dos tratamentos combinados mostrou-se estatística e

significativamente superior ao anlodipino em monoterapia na redução das PAD e PAS:

-11,1/-9,2 mm Hg com MICARDIS ANLO 40/10 mg

-11,3/-9,3 mm Hg com MICARDIS ANLO 80/10 mg

-7,4/-6,5 mm Hg com anlodipino 10 mg

As proporções de pacientes com normalização da pressão arterial (PAD na posição sentada <90 mm Hg ao final do

ensaio) foram de 63,7% com MICARDIS ANLO 40/10 mg e 66,5% com MICARDIS ANLO 80/10 mg em comparação

a 51,1% com anlodipino 10 mg.

Em dois estudos correspondentes de acompanhamento, abertos e de longa duração desenvolvidos ao longo de outros 6

meses, o efeito de MICARDIS ANLO foi mantido por todo o período do ensaio.

Em pacientes que não tinham controle adequado com anlodipino 5 mg, pode-se obter com MICARDIS ANLO um

controle da pressão arterial similar (40/5 mg) ou melhor (80/5 mg) ao anlodipino 10 mg, com significativamente menos

edema.

Em pacientes com controle adequado com anlodipino 10 mg, mas que apresentaram edema inaceitável, pode-se obter

controle similar da pressão arterial com MICARDIS ANLO 40/5 mg ou 80/5 mg e com menos edema.

O efeito anti-hipertensivo de MICARDIS ANLO foi similar, independentemente da idade e sexo, e em pacientes com e

sem diabetes.

MICARDIS ANLO não foi estudado em qualquer outra população de pacientes a não ser hipertensos. A telmisartana foi

estudada em um grande estudo de desfechos, realizado com 25.620 pacientes sob elevado risco cardiovascular

(ONTARGET). O anlodipino foi estudado em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença

arterial coronariana documentada angiograficamente.

Referências bibliográficas:

1. Kobe M, Koval S: A randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, 4x4 factorial design trial to

evaluate telmisartan 20, 40 and 80 mg tablets in combination with amlodipine 2.5, 5 and 10 mg capsules after eight

weeks of treatment in patients with Stage I or II hypertension, with an ABPM sub-study

2. Lang M, Eibert S, Jones R: An eight-week randomised, 4-arm, double-blind study to compare the efficacy and

safety of combinations of telmisartan 40 mg + Amlodipine 5 mg versus telmisartan 80 mg + amlodipine 5 mg

versus Amlodipine 5 mg monotherapy versus amlodipine 10 mg monotherapy in patients with hypertension who

fail to respond adequately to treatment with amlodipine 5 mg monotherapy. Telmisartan plus Amlodipine Study in

Amlodipine 5 mg Non-Responders in Hypertension: TEAMSTA-5

3. Edwards C, Rohr K, Jones R: An eight-week randomised, 3-arm, double-blind study to compare the safety and

efficacy of the combination of telmisartan 40 mg + amlodipine 10 mg versus telmisartan 80 mg + amlodipine 10

mg versus amlodipine 10 mg monotherapy in patients with hypertension who fail to respond adequately to

treatment with amlodipine 10 mg monotherapy. Telmisartan plus Amlodipine Study in Amlodipine 10 mg Non-

Responders in Hypertension: TEAMSTA-10

4. Lang M, Parameswaran A, Jones R: An open label follow-up trial of the efficacy and safety of chronic

administration of the combination of telmisartan 40 mg + amlodipine 5 mg or the combination of telmisartan 80 mg

+ amlodipine 5 mg tablets alone or in combination with other antihypertensive medications in patients with

hypertension

5. Edwards C, Rohr K, Jones R: An open-label follow-up trial of the efficacy and safety of chronic administration of

the combination of telmisartan 40 mg + Amlodipine 10 mg or the combination of telmisartan 80 mg + amlodipine

10 mg tablets alone or in combination with other antihypertensive medications in patients with hypertension

(Interim analysis)

Micardis Anlo_Bula Profissional 5

6. Meinicke T: Telmisartan and amlodipine besylate: Clinical overview (US submission)

7. Ströbele H, Schumacher H, Rohr K: Telmisartan and amlodipine besylate: Clinical overview (EU submission)

Farmacodinâmica

• telmisartana: é um bloqueador específico dos receptores da angiotensina II (tipo AT1), eficaz por via oral; desloca

com afinidade muito elevada a angiotensina II de seus sítios de ligação no receptor AT1, o qual é responsável pelas

ações conhecidas da angiotensina II; não apresenta qualquer atividade agonista parcial no receptor AT1 e liga-se

seletivamente a esses receptores; esta ligação é de longa duração. A telmisartana não apresenta afinidade por outros

receptores, incluindo AT2 e outros receptores AT menos caracterizados. A função destes receptores não é conhecida,

nem os efeitos da possível superestimulação pela angiotensina II, cujos níveis são aumentados pela telmisartana. Os

níveis de aldosterona plasmática são diminuídos pela telmisartana. A telmisartana não inibe a renina plasmática humana

nem bloqueia canais iônicos; não possui efeito inibitório sobre a ECA (quininase II), que também degrada a bradicinina.

Portanto não se espera uma potencialização de efeitos adversos mediados pela bradicinina.

• anlodipino: é um inibidor do influxo de íons cálcio do grupo das diidropiridinas (bloqueadores lentos de canal ou

antagonistas do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana de íons cálcio para dentro da musculatura lisa cardíaca e

vascular; o mecanismo de sua ação anti-hipertensiva é devido ao efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa

vascular, levando a reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais indicam que o

anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, diidropiridínicos e não-diidropiridínicos. O anlodipino é relativamente

vaso-seletivo, com um efeito maior sobre a musculatura lisa vascular do que sobre a musculatura cardíaca.

Farmacocinética

A taxa e extensão da absorção de MICARDIS ANLO são equivalentes à biodisponibilidade da telmisartana e do

anlodipino administrados em comprimidos individuais.

• telmisartana:

Absorção: é rápida, embora a quantidade absorvida varie. A biodisponibilidade absoluta média é cerca de 50%.

Quando a telmisartana é administrada com alimentos, a redução na AUC varia de aproximadamente 6% (dose de 40

mg) a 19% (dose de 160 mg). Após 3 horas da administração as concentrações plasmáticas são similares, seja a

telmisartana administrada em jejum ou com alimentos. Não se espera que a pequena redução na AUC cause uma

redução na eficácia terapêutica.

Distribuição: liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (>99,5%), principalmente albumina e glicoproteína ácida

alfa-1. O volume de distribuição aparente médio no estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 500L.

Metabolismo: é metabolizada por conjugação para o glucuronídeo do composto de origem, para o qual não foi

demonstrada nenhuma atividade farmacológica.

Eliminação: é caracterizada por farmacocinética com diminuição bi-exponencial, com meia-vida de eliminação

terminal >20 horas. A concentração plasmática máxima (Cmax) e, em menor extensão a AUC, aumenta

desproporcionalmente com a dose. Não há evidência de acúmulo de telmisartana clinicamente relevante. Após

administração oral (e intravenosa), a telmisartana é quase exclusivamente excretada com as fezes, unicamente como

composto inalterado. A excreção urinária cumulativa é <2% da dose. O clearance plasmático total (CLtot) é elevado

(cerca de 900 ml/minuto) em comparação ao fluxo sanguíneo hepático (cerca de 1.500 ml/minuto).

• anlodipino:

Absorção: após administração oral de doses terapêuticas de anlodipino sozinho, os picos de concentração plasmática

são atingidos em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta calculada foi entre 64% e 80% e não é afetada pela ingestão

de alimentos.

Distribuição: o volume de distribuição é de aproximadamente 21L/kg. Estudos in vitro mostram que aproximadamente

97,5% do fármaco circulante ligam-se às proteínas plasmáticas nos pacientes hipertensos.

Metabolismo: é extensamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado para metabólitos inativos.

Eliminação: é bifásica, com uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis

plasmáticos no estado de equilíbrio são atingidos após administração contínua por 7-8 dias. Dez por cento do anlodipino

original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

• Pacientes pediátricos (menores de 18 anos): não estão disponíveis dados farmacocinéticos para a população pediátrica.

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 6

• Influência do sexo: foram observadas diferenças entre os sexos nas concentrações plasmáticas da telmisartana, sendo

Cmax e AUC aproximadamente 3 e 2 vezes mais elevadas, respectivamente, nas mulheres em comparação a homens, sem

influência relevante sobre a eficácia.

• Pacientes idosos: a farmacocinética da telmisartana não difere entre pacientes jovens e idosos. O tempo até o pico das

concentrações plasmáticas de anlodipino é similar em pacientes jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance do

anlodipino tende a diminuir, levando a aumentos na AUC e na meia-vida de eliminação.

• Pacientes com disfunção renal: foram observadas concentrações plasmáticas menores de telmisartana em pacientes

com insuficiência renal que fazem diálise. A telmisartana é altamente ligada às proteínas plasmáticas em insuficientes

renais e não pode ser removida por diálise. A meia-vida de eliminação não se altera nestes pacientes. A farmacocinética

do anlodipino não é significativamente influenciada pela disfunção renal.

• Pacientes com disfunção hepática: estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção hepática mostraram um

aumento na biodisponibilidade absoluta da telmisartana até cerca de 100%. A meia-vida de eliminação não é alterada

nestes pacientes. Pacientes com insuficiência hepática têm clearance reduzido do anlodipino, resultando em aumento na

AUC de aproximadamente 40-60%.

• Hipersensibilidade à telmisartana, aos derivados diidropiridínicos (como anlodipino) ou aos excipientes da fórmula

• Segundo e terceiro trimestres de gravidez

• Lactação

• Distúrbios biliares obstrutivos

• Disfunções hepáticas graves

• Choque cardiogênico

• Uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou disfunção renal (taxa de filtração glomerular < 60

ml/min/1,73 m2

)

O produto também é contraindicado em pacientes com intolerância hereditária rara à frutose.

MICARDIS ANLO está classificado na categoria de risco D para o segundo e terceiro trimestres de gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente

seu médico em caso de suspeita de gravidez.

• Disfunção hepática: a telmisartana é predominantemente eliminada na bile. Pacientes com distúrbios obstrutivos

biliares ou insuficiência hepática podem apresentar clearance reduzido. Além disso, como com quaisquer antagonistas

dos canais de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com disfunção hepática e não foram

estabelecidas recomendações de dosagem. Portanto, MICARDIS ANLO deve ser usado com cautela nestes pacientes.

• Hipertensão renovascular: há um risco aumentado de hipotensão severa e insuficiência renal quando pacientes com

estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria com um único rim funcionando são tratados com medicamentos que

atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

• Disfunção renal e transplante renal: recomenda-se monitoração periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina.

Não há experiência com relação à administração de MICARDIS ANLO em pacientes com transplante renal recente. A

telmisartana e o anlodipino não são dialisáveis.

• Hipovolemia intravascular: pode ocorrer hipotensão sintomática, especialmente após a primeira dose, em pacientes com

depleção volêmica e/ou de sódio por vigorosa terapia diurética, dieta restrita de sal, diarreia ou vômito. Tais condições

devem ser corrigidas antes do início da terapia com MICARDIS ANLO.

• Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): foram relatadas alterações da função renal

(incluindo falência renal aguda) em pacientes susceptíveis, especialmente quando foram combinados medicamentos que

afetam esse sistema. MICARDIS ANLO pode ser administrado com outros fármacos anti-hipertensivos, entretanto, não

se recomenda o bloqueio duplo do SRAA [por exemplo, combinando um inibidor da ECA ou o inibidor direto de renina

(alisquireno) a um BRA ] e portanto, deve limitar-se a casos definidos individualmente, com monitoramento da função

renal.

• Outras condições de estimulação do SRAA: em pacientes cujo tônus vascular e função renal dependem

predominantemente da atividade do SRAA (p. ex. pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 7

subjacente, inclusive estenose da artéria renal), o tratamento com medicamentos que afetam este sistema, tem sido

associado com hipotensão aguda, hiperazotemia, oligúria ou, raramente, insuficiência renal aguda.

• Aldosteronismo primário: pacientes com aldosteronismo primário geralmente não respondem a medicações anti-

hipertensivas que agem inibindo o sistema renina-angiotensina. Portanto, não se recomenda o uso de telmisartana.

• Estenose valvar aórtica ou mitral e cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva: assim como outros vasodilatadores,

recomenda-se precaução especial nestes pacientes.

• Angina pectoris instável, infarto agudo do miocárdio: não há dados que suportem o uso de MICARDIS ANLO na

angina pectoris instável e durante ou um mês após um infarto do miocárdio.

• Insuficiência cardíaca: em um estudo de longa duração controlado por placebo (PRAISE-2) de anlodipino em pacientes

com insuficiência cardíaca NYHA III e IV de etiologia não-isquêmica, associou-se anlodipino com aumento de relatos de

edema pulmonar, apesar de não haver diferença significativa na piora da insuficiência cardíaca em comparação ao

placebo.

• Hipercalemia: pode ocorrer hipercalemia durante o tratamento com medicamentos que atuam no SRAA, especialmente

na presença de insuficiência renal e/ou insuficiência cardíaca. Recomenda-se monitoração dos níveis séricos de potássio

em pacientes de risco. Com base na experiência do uso de medicamentos que atuam no sistema renina-angiotensina, o

uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal comum que

contenham potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.), pode levar a um

aumento da potassemia e, portanto, devem ser administrados cautelosamente com telmisartana.

• Sorbitol: os comprimidos de MICARDIS ANLO contêm 337,28 mg de sorbitol por dose diária máxima recomendada.

Pacientes com intolerância hereditária rara à frutose não devem tomar este medicamento.

• Diabetes mellitus: pacientes diabéticos com risco cardiovascular adicional [por exemplo, diabéticos com Doença

Arterial Coronariana (DAC) coexistente] devem passar por uma adequada avaliação diagnóstica (por exemplo, teste

ergométrico de esforço) para detecção e tratamento adequado da DAC antes do início do tratamento com MICARDIS

ANLO, pois o não diagnóstico da DAC assintomática nestes pacientes pode apresentar maior risco de infarto do

miocárdio fatal e morte de causa cardiovascular inesperada quando tratados com anti-hipertensivos como BRAs ou

inibidores da ECA.

• Outras: MICARDIS ANLO foi eficaz no tratamento de pacientes negros (usualmente é uma população com baixo

nível de renina).

Como qualquer agente anti-hipertensivo, a redução excessiva da pressão arterial em pacientes com cardiopatia

isquêmica ou doença cardiovascular isquêmica pode resultar em infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, os pacientes

devem ser informados que podem apresentar efeitos indesejáveis, tais como síncope, sonolência, tontura ou vertigem

durante o tratamento. Portanto, deve-se recomendar cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas e evitar tais tarefas

potencialmente arriscadas caso os pacientes apresentem estes eventos adversos.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados de estudos clínicos controlados com a combinação telmisartana e anlodipino em dose fixa

ou com os fármacos isolados e não foram conduzidos estudos de toxicidade reprodutiva com a combinação. Não foram

observados em estudos pré-clínicos efeitos da telmisartana ou anlodipino na fertilidade de machos ou fêmeas.

Gravidez

Não se conhecem os efeitos de MICARDIS ANLO durante a gravidez e lactação. Abaixo são descritos os efeitos

relacionados aos fármacos isolados.

• telmisartana: o tratamento com BRAs não é recomendado no primeiro trimestre da gravidez e não deve ser iniciado

durante a gravidez. Quando a gravidez for diagnosticada, o tratamento com BRAs deve ser interrompido imediatamente

e, se conveniente, deve ser iniciada terapia alternativa.

Micardis Anlo_Bula Profissional 8

Pacientes que planejam engravidar devem ter o tratamento substituído por outros anti-hipertensivos alternativos, que

tenham o perfil de segurança estabelecido para uso durante a gestação, a menos que o tratamento com BRAs seja

absolutamente necessário.

Estudos pré-clínicos com telmisartana não indicaram efeito teratogênico, mas em doses tóxicas demonstraram

fetotoxicidade e risco ao desenvolvimento pós-natal da prole. Em humanos, sabe-se que a exposição aos BRAs no

segundo e terceiro trimestres da gestação induz fetotoxicidade (diminuição da função renal, oligodrâmnio, retardo da

ossificação) e toxicidade neonatal (falência renal, hipotensão, hipercalemia).

Caso tenha ocorrido exposição aos BRAs a partir do segundo trimestre de gestação, recomenda-se verificar a função

renal e os ossos por ultrassom. Bebês cujas mães utilizaram BRAs devem ser monitorados de perto quanto à hipotensão.

• anlodipino: dados sobre um número limitado de gravidezes expostas não indicam que anlodipino ou outro bloqueador

de canais de cálcio tenha efeito prejudicial sobre a saúde do feto. Entretanto, pode haver um risco de retardamento do

parto.

Lactação

Não se sabe se telmisartana e/ou anlodipino são excretadas no leite humano. Estudos em animais mostraram excreção da

telmisartana no leite materno. Devido às potenciais reações adversas em bebês lactantes, deve-se decidir descontinuar a

amamentação ou a terapia, levando-se em consideração a importância da mesma para a mãe.

MICARDIS ANLO está classificado na categoria de risco C para o primeiro trimestre de gravidez.

Nenhuma interação entre os dois fármacos desta combinação em dose fixa foi observada em estudos clínicos.

Interações comuns à combinação

Nenhum estudo de interação medicamentosa foi realizado com MICARDIS ANLO e outros medicamentos.

Deve-se considerar no uso concomitante:

• Outros agentes anti-hipertensivos: o efeito de redução da pressão arterial de MICARDIS ANLO pode ser aumentado

pelo uso concomitante de outros medicamentos anti-hipertensivos.

• Agentes com potencial para redução da pressão arterial: com base em suas propriedades farmacológicas, baclofeno e

amifostina podem potencializar os efeitos hipotensores de todos os anti-hipertensivos incluindo MICARDIS ANLO.

Além disso, a hipotensão ortostática pode ser agravada por álcool, barbitúricos, narcóticos ou antidepressivos.

• Corticosteróides (sistêmicos): redução do efeito anti-hipertensivo.

Interações relacionadas à telmisartana

A telmisartana pode aumentar o efeito hipotensor de outros agentes anti-hipertensivos. Não foram identificadas outras

interações de significância clínica.

A coadministração de telmisartana não resultou em interações clinicamente significativas com digoxina, varfarina,

hidroclorotiazida, glibenclamida, ibuprofeno, paracetamol, sinvastatina e anlodipino. No caso da digoxina, observou-se

um aumento de 20% (num único caso, de 39%) na média das concentrações plasmáticas mínimas de digoxina, devendo-

se considerar a monitoração dos seus níveis.

Em um estudo, a coadministração de telmisartana e ramipril levou a um aumento de até 2,5 vezes na AUC0-24 e Cmax de

ramipril e ramiprilato. Desconhece-se a relevância clínica desta observação.

Relataram-se aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante administração concomitante de

lítio com inibidores da ECA.

Relataram-se também casos de interação com BRAs, incluindo telmisartana. Portanto, é aconselhável monitorar os níveis

séricos de lítio durante o uso concomitante.

Em pacientes com desidratação, o tratamento com AINEs (,por exemplo, AAS como anti-inflamatório, inibidores da

COX-2 e AINEs não seletivos) é associado a um potencial para desenvolver insuficiência renal aguda. Fármacos que

atuam no sistema renina-angiotensina, como telmisartana, podem ter efeitos sinérgicos. Pacientes em tratamento com

AINEs e telmisartana devem ser adequadamente hidratados e ter sua função renal monitorada no início do tratamento

combinado.

Foi relatada uma redução do efeito de fármacos anti-hipertensivos, como telmisartana, pela inibição de prostaglandinas

vasodilatadoras, durante tratamento combinado com AINEs.

Interações relacionadas ao anlodipino

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 9

Uso concomitante requerendo cautela:

• Pomelo (grapefruit) e suco de pomelo (suco de grapefruit): um estudo em 20 voluntários sadios com dose oral única

de 10 mg de anlodipino e 240 ml de suco de pomelo (suco de grapefruit) não se demonstrou efeito significativo sobre

as propriedades farmacocinéticas do anlodipino. Porém, o uso concomitante não é recomendado, pois pode haver

aumento da biodisponibilidade do anlodipino em certos pacientes, aumentando seu efeito hipotensor.

• Inibidores da CYP3A4: um estudo em pacientes idosos mostrou que diltiazem inibe o metabolismo do anlodipino,

provavelmente via CYP3A4 (concentração plasmática aumenta em aproximadamente 50% e o efeito do anlodipino é

aumentado). A possibilidade de que inibidores mais potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol,

ritonavir) possam aumentar a concentração plasmática do anlodipino numa extensão maior que diltiazem não pode ser

excluída.

• Indutores da CYP3A4 (agentes anticonvulsivos - por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína,

primidona - rifampicina, Hypericum perforatum): a coadministração pode levar a concentrações plasmáticas reduzidas

de anlodipino. É indicado o monitoramento clínico, com possível ajuste de dose do anlodipino durante o tratamento

com o indutor e após sua retirada.

Uso concomitante a ser considerado:

• Sinvastatina: a coadministração de doses múltiplas de anlodipino com sinvastatina 80 mg aumentou a exposição da

sinvastatina em até 77% em comparação à sinvastatina isoladamente. Portanto, nesses casos deve-se limitar a dose de

sinvastatina em 20 mg ao dia.

• Em monoterapia, o anlodipino foi administrado de forma segura com diuréticos tiazídicos, beta-bloqueadores,

inibidores da ECA, nitratos de ação prolongada, nitroglicerina sublingual, AINEs, antibióticos e hipoglicemiantes orais.

Quando anlodipino e sildenafila foram usados em combinação, cada agente exerceu independentemente seu próprio

efeito de redução da pressão arterial.

Informação adicional: a coadministração com atorvastatina, digoxina, varfarina ou ciclosporina não teve efeito

significativo sobre a farmacocinética destes. A coadministração com cimetidina não teve efeito significativo sobre a

farmacocinética do anlodipino.

Mantenha em temperatura ambiente (15º C a 30º C) e na embalagem original para proteger da luz e da umidade. O

produto é sensível à umidade, só retirar o comprimido do blister quando for tomá-lo. O prazo de validade é de 24

meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O comprimido de MICARDIS ANLO é oval, biconvexo, com uma camada azul lisa e outra camada branca a

esbranquiçada marcada com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim e um destes símbolos: A1 (40/5 mg), A3

(80/5 mg) ou A4 (80/10 mg).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de MICARDIS ANLO devem ser ingeridos com um pouco de água ou outro líquido, por via oral, com

ou sem alimentos. MICARDIS ANLO é um medicamento de uso contínuo e deve ser tomado diariamente na dose

prescrita.

MICARDIS ANLO deve ser administrado uma vez ao dia.

• Terapia de substituição: para aumentar a conveniência ou adesão ao tratamento, os pacientes que administram

telmisartana e anlodipino em comprimidos separados podem substituí-los por um comprimido de MICARDIS ANLO

na mesma dosagem uma vez ao dia.

• Terapia adicional: MICARDIS ANLO pode ser administrado em pacientes cuja pressão arterial não é adequadamente

controlada com telmisartana ou anlodipino em monoterapia. Pacientes tratados com 10 mg de anlodipino que

apresentem quaisquer reações adversas relacionadas à dose, tais como edema, podem mudar para MICARDIS ANLO

40/5 mg uma vez ao dia, reduzindo a dose de anlodipino sem reduzir a resposta anti-hipertensiva global esperada.

• Terapia inicial: um paciente pode ser iniciado com MICARDIS ANLO caso seja improvável que se obtenha o controle

da pressão arterial com um único agente. A dose inicial usual é 40/5 mg uma vez ao dia. Pacientes requerendo reduções

maiores da pressão arterial podem ser iniciados com 80/5 mg uma vez ao dia.

Se for necessária redução adicional da pressão arterial após pelo menos 2 semanas de terapia, a dose pode ser

aumentada até o máximo de 80/10 mg uma vez ao dia.

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 10

MICARDIS ANLO pode ser administrado com outros fármacos anti-hipertensivos.

• Disfunção renal: não há necessidade de ajustes de dose, nem mesmo nos pacientes que fazem hemodiálise. A

telmisartana e o anlodipino não são dialisáveis.

• Disfunção hepática: deve ser administrado com cautela em pacientes com disfunção hepática de leve a moderada.

Para telmisartana, a posologia não deve exceder 40 mg uma vez ao dia.

• Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose.

• Crianças e adolescentes: não é recomendado para pacientes menores de 18 anos devido à falta de dados sobre

segurança e eficácia.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Com a combinação em dose fixa MICARDIS ANLO

A segurança e a tolerabilidade de MICARDIS ANLO foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com mais de

3.500 pacientes, dos quais mais de 2.500 receberam telmisartana em combinação com o anlodipino. As reações

adversas relatadas nos ensaios clínicos com telmisartana e anlodipino são mostradas abaixo:

- Reações comuns (≥ 1/100 - <1/10): tontura, edema periférico

- Reações incomuns (≥1/1.000 - < 1/100): sonolência, enxaqueca, cefaleia, parestesia, vertigem, bradicardia,

palpitações, hipotensão, hipotensão ortostática, rubor, tosse, dor abdominal, diarreia, náuseas, prurido, artralgia,

espasmo muscular, mialgia, disfunção erétil, astenia, dor torácica, fadiga, edema, aumento das enzimas hepáticas

- Reações raras (≥1/10.000 - <1/1.000): cistite, depressão, ansiedade, insônia, síncope, neuropatia periférica,

hipoestesia, disgeusia, tremor, vômitos, hipertrofia gengival, dispepsia, boca seca, eczema, eritema, rash, dor lombar,

dor nas extremidades (dor nas pernas), nictúria, indisposição, aumento do ácido úrico sérico.

O edema periférico, um reconhecido efeito colateral dose-dependente do anlodipino, foi geralmente observado em

incidência menor nos pacientes que receberam a combinação telmisartana/anlodipino, do que naqueles que receberam

anlodipino sozinho.

Reações adversas previamente relatadas com um dos fármacos individuais (anlodipino ou telmisartana) também podem

ser reações adversas potenciais com MICARDIS ANLO, mesmo se não observadas nos ensaios clínicos ou durante o

período pós-comercialização.

Com telmisartana em monoterapia

- Reações incomuns (≥1/1.000 - < 1/100): infecções do trato urinário, infecções do trato respiratório superior, anemia,

hipercalemia, dispneia, flatulência, hiperidrose, disfunção renal incluindo insuficiência renal aguda, aumento da

creatinina plasmática.

- Reações raras (≥1/10.000 - <1/1.000): sepse incluindo desfecho fatal, eosinofilia, trombocitopenia, reação anafilática,

hipersensibilidade, hipoglicemia (em pacientes diabéticos), distúrbios visuais, taquicardia, desconforto estomacal,

função hepática anormal, distúrbio hepático (a maioria dos casos observados em experiência pós-comercialização

ocorreram em pacientes do Japão, que são mais propensos a apresentar este tipo de reação adversa), angioedema (com

desfecho fatal), urticária, erupção medicamentosa, erupção tóxica cutânea, dor nos tendões (semelhante à tendinite),

mal-estar tipo gripal, diminuição da hemoglobina, aumento da creatinina fosfoquinase plasmática.

Com anlodipino em monoterapia

- Reações com frequência desconhecida (não é possível determinar a partir dos dados disponíveis): leucopenia,

trombocitopenia, hipersensibilidade, hiperglicemia, alteração do humor, confusão mental, comprometimento da visão,

zumbido, infarto do miocárdio, arritmia, taquicardia ventricular, fibrilação atrial, vasculite, dispneia, rinite, mudança do

hábito intestinal, pancreatite, gastrite, hepatite, icterícia, elevações de enzimas hepáticas (na maior parte das vezes com

colestase), angioedema, hiperidrose, urticária, alopecia, púrpura, descoloração da pele, eritema multiforme, dermatite

esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, reação de fotosensibilidade, distúrbio da micção, polaciúria, ginecomastia,

dor, aumento ou perda de peso.

Atenção, esse produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos

MICARDIS ANLO PROFISSIONAL abcd

Micardis Anlo_Bula Profissional 11

adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações

em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.