Bula do Milgamma produzido pelo laboratorio Hypermarcas S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
MILGAMMA®
(benfotiamina)
Hypermarcas S.A.
Drágea
150 mg
Milgamma – drágea - Bula para o profissional da saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
benfotiamina
APRESENTAÇÕES
Drágea 150mg: embalagens com 10 ou 30 drágeas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada drágea contém:
benfotiamina............................................................................................................................150mg
Excipiente q.s.p..................................................................................................................................1 drágea
(celulose microcristalina, talco, povidona, dióxido de silício, gordura hidrogenada, croscarmelosa
sódica, goma laca, sacarose, carbonato de cálcio, dióxido de titânio, goma arábica, amigo, glicerol,
macrogol, polissorbato 80, cera montanglicol)
Milgamma – drágea - Bula para o profissional da saúde 2
II - INFORMAÇOES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE
MILGAMMA®
é indicado para o tratamento da polineuropatia diabética e da polineuropatia
alcoólica sintomáticas.
A eficácia da benfotiamina foi avaliada em pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2 com polineuropatia
diabética em um estudo aleatorizado, duplo-cego, controlado por placebo no qual os pacientes
receberam 400mg/dia de benfotiamina ao longo de um período de três semanas. O escore de
neuropatia melhorou significativamente, e o efeito mais pronunciado foi uma diminuição
significativa da queixa de dor nos pacientes tratados com benfotiamina em relação ao placebo.1
Um estudo aberto e aleatorizado de duração de 6 semanas analisou a eficácia terapêutica de
150mg/dia de benfotiamina em diabéticos portadores de polineuropatia diabética avaliada pela
sensação dolorosa, sensação vibratória e pelo valor do limiar de percepção de corrente no nervo
peroneal. Na avaliação de 6 semanas, observou-se melhora significativa na sensação vibratória e no
valor do limiar de percepção de corrente, assim como uma diminuição significativa na sensação
dolorosa.2
A eficácia e a segurança da benfotiamina foram avaliadas em um estudo de vigilância pós-
comercialização, aberto, multicêntrico, de duração de nove semanas onde um total de 1.154
diabéticos tipo 1 (14%) e tipo 2 (86%) portadores de polineuropatia diabética sintomática foram
submetidos ao exame clínico e a um teste de percepção de vibração na entrada no estudo (semana 0),
ao final da 3ª semana, ao final da 6ª semana e ao final da 9ª semana do estudo. A prescrição de
MILGAMMA®
150mg seguiu a situação clínica dos pacientes, por decisão do médico. A dosagem
usual foi: inicial por 3 semanas, 1 comprimido revestido 2 vezes ao dia (= 300mg de benfotiamina),
seguida depois por 50% dos pacientes com 1 comprimido revestido 2 vezes ao dia (= 300mg) e 50%
dos pacientes com 1 comprimido revestido 1 vez ao dia (= 150mg). O número de pacientes com
sensação de queimação nos pés, entorpecimento e/ou parestesia caiu de 97,2% para 33,6% ao final
do estudo. A melhora foi estabelecida principalmente após as 6ª e 9ª semanas do tratamento. O efeito
da benfotiamina foi dose-dependente, pois com 150mg/dia de benfotiamina, a proporção de
pacientes sintomáticos diminuiu de 95,6% no início para 41,3% ao final (-54,3%), enquanto com
300mg/dia de benfotiamina, diminuiu 66,2% (de 97,2% para 31,0%). Não foram reportados eventos
adversos com a utilização da benfotiamina.3
Um estudo duplo-cego, placebo controlado, de fase III também avaliou a eficácia e a segurança da
benfotiamina no tratamento da polineuropatia diabética, no qual 165 pacientes portadores de
polineuropatia diabética simétrica distal foram distribuídos aleatoriamente para um dos três grupos
de tratamento: benfotiamina 600mg/dia, benfotiamina 300mg/dia ou placebo. Cento e trinta e três
pacientes foram considerados na análise por intenção de tratamento (ITT) e 125 na análise da
população per protocolo (PP). Após seis semanas de tratamento, o desfecho primário (Escore de
Sintoma da Neuropatia) diferiu significantemente entre os grupos de tratamento na análise PP. A
melhora foi mais pronunciada na maior dose de benfotiamina e aumentou com a duração do
tratamento. O tratamento foi bem tolerado em todos os grupos.4
A eficácia da benfotiamina no tratamento da polineuropatia alcoólica foi analisada em um estudo
aleatorizado, controlado por placebo, duplo-cego, com duração de 8 semanas no qual a benfotiamina
foi utilizada na dose de 320mg/dia durante as semanas 1 a 4 e 120mg durante as semanas 5 a 8.
Observou-se uma melhora significativa na percepção da vibração, na função motora e no escore
global de neuropatia5
.
Referências bibliográficas:
1. Haupt E, Ledermann H, Köpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic
polyneuropathy--a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study).
Int J Clin Pharmacol Ther. 2005;43:71-7
2. Winkler G, Pál B, Nagybéganyi E, et al. Effectiveness of different benfotiamine
dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy.
Arzneimittelforschung. 1999; 49:220-4.
3. Schmidt J. Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie. Der
Kassenarzt. 2002;14/15:40-3.
Milgamma – drágea - Bula para o profissional da saúde 3
4. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy
(BENDIP): Results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical
study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008; 116:1-6.
5. Woelk H, Lehrl S, Bitsch R, et al. Benfotiamine in treatment of alcoholic
polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I Study). Alcohol
Alcohol. 1998; 33:631-8.
Investigações experimentais e clínicas demonstraram que a benfotiamina evita a ativação de importantes
vias metabólicas induzidas por hiperglicemia. A benfotiamina também aumenta a atividade da
transcetolase, uma enzima que promove a ligação entre a via glicolítica e a via da pentose-fosfato e que,
já se demonstrou, apresenta uma atividade subnormal em pacientes diabéticos. Em condições de
hiperglicemia, existe um aumento das concentrações de frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato,
compostos que fazem parte da via glicolítica e que, em excesso, ativam as principais vias bioquímicas
implicadas na patogênese das complicações vasculares, quais sejam, as vias da hexosamina, da formação
de produtos finais de glicação avançada (AGEs) e da proteína quinase C (PKC). O aumento da atividade
da transcetolase ativada pela benfotiamina desvia a frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato da via
glicolítica para a via da pentose-fosfato, diminuindo a ativação das vias relacionadas ao desenvolvimento
das complicações crônicas do diabetes.
Estudos em animais já demonstraram que a benfotiamina evita lesões em órgãos, induzidas por
hiperglicemia, prevenindo o desenvolvimento de retinopatia diabética1
e de nefropatia dabética2
sendo
considerado, desta forma, um tratamento direcionado para a etiopatogenia das complicações crônicas.
Adicionalmente, a benfotiamina apresenta efeitos benéficos na restauração da angiogênese reparadora e
na inibição da apoptose vascular.
Além disso, deve ser considerado que a deficiência de tiamina (vitamina B1) pode levar a sérios
distúrbios neurológicos (beribéri), na forma de neuropatias com sintomas sensoriais (dor, formigamento,
ou perda da sensação nas mãos e pés), emaciação muscular com perda de função ou paralisia das
extremidades inferiores, potenciais danos cerebrais e óbito. A deficiência de tiamina experimental
produzida por má assimilação de tiamina e/ou pelo tratamento com piritiamina, um antagonista da
tiamina, é um modelo experimental com animais clássico de doenças neurodegenerativas no homem.
Assim, a benfotiamina apresenta especial importância no tratamento de neuropatias.
Referências bibliográficas:
1. Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of
hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med.
2003;9:294-9.
2. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, et al. Prevention of incipient diabetic
nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes. 2003;52:2110-20.
Propriedades farmacocinéticas. A benfotiamina é um profármaco da vitamina B1. Após administração
oral, a benfotiamina sofre desfosforilação e forma no intestino a S-benzoiltiamina (SBT) lipossolúvel pela
ação das fosfatases. A SBT é absorvida com maior eficiência que os derivados hidrossolúveis da tiamina
porque a absorção é realizada por difusão passiva da molécula lipossolúvel, ao passo que, no caso da
tiamina, há o envolvimento de um duplo mecanismo de transporte dose-dependente, que consiste em uma
absorção ativa energia-dependente e Na+
-dependente de quantidades abaixo de 2 μmol com cinética de
saturação e difusão passiva quando doses maiores são administradas. Portanto, maiores concentrações
plasmáticas e tissulares de tiamina são obtidas pelo uso da benfotiamina, em comparação com a tiamina
hidrossolúvel, quando são administradas doses comparativamente menores. A dissociação do grupo
benzoíla, através do qual a tiamina origina-se por fechamento do anel, é realizada na mucosa intestinal e
outras barreiras celulares contendo tioesterases. Já durante a passagem através da mucosa, os compostos
com grupos sulfidrila, como a cisteína e a glutationa, podem causar uma rápida redução intracelular de
alitiaminas à tiamina. Dentro das células, a tiamina é então convertida por fosforilação pelas tiamina-
quinases em coenzima ativa difosfato de tiamina (TDP) bem como em monofosfato de tiamina (TMP) e
trifosfato de tiamina (TTP). Concentrações intracelulares substancialmente maiores de tiamina e das
coenzimas ativas são obtidas com a benfotiamina do que com os derivados hidrossolúveis da tiamina
administrados por via oral. A tiamina excedente dos depósitos tissulares e das necessidades coenzimáticas
é rapidamente depurada pelos rins e excretada na urina na forma inalterada, livre ou fosforilada, ou como
metabólitos, inclusive as frações de pirimidina e tiazol.
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MILGAMMA®
é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a quaisquer
componentes da fórmula.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.
Gravidez - Categoria de Risco B: Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas
também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais
revelaram riscos, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Produto de uso exclusivo em adultos. O uso em crianças representa risco à saúde.
Atenção diabéticos: contém açúcar.
No entanto, a quantidade de sacarose presente nas drágeas de MILGAMMA®
não eleva a
glicemia de maneira clinicamente relevante. Cada drágea de MILGAMMA®
150mg contém 0,071
grama de açúcar. Considerando que 1 grama de açúcar eleva a glicemia em aproximadamente
0,003g/Dl1
, a ingestão da dose máxima de benfotiamina (3 drágeas de 150mg) resulta em um
consumo de açúcar que não eleva a glicemia de maneira clinicamente relevante.
Referências bibliográficas:
1. Gabriely I, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes: common, often unrecognized.
Cleve Clin J Med. 2004; 71(4):335-42.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, lactantes, por crianças e
jovens com idade inferior a 18 anos sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Gravidez - Categoria de Risco B: Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas
também não há estudos controlados em mulheres grávidas; ou então, os estudos em animais
revelaram riscos, mas que não foram confirmados em estudos controlados em mulheres grávidas.
Uso durante a Gravidez e Lactação. Não existe nenhuma experiência disponível sobre o uso da
benfotiamina na gravidez e durante a lactação. Embora efeitos danosos não tenham sido constatados,
ainda assim MILGAMMA®
não deve ser usado durante a gravidez e lactação. Na gravidez e lactação, a
administração diária recomendada de vitamina B1 é de 1,4 a 1,6mg. Esta dose poderá ser maior somente
se a paciente apresentar uma deficiência comprovada de vitamina B1, porque até o momento não foi
documentada a segurança da administração de uma dose maior que a recomendada.
A vitamina B1 passa para o leite materno.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Uso Pediátrico. A segurança e a eficácia em crianças e adolescentes de até 18 anos de idade, ainda não
foram estabelecidas.
Até o momento, não houve relato de interações medicamentosas ou de interações com alimentos com
MILGAMMA®
.
Interações medicamento-exame laboratorial
Nos estudos clínicos realizados com MILGAMMA®
, não foram observadas alterações nos exames
laboratoriais avaliados (glicemia, hemoglobina glicada, enzimas hepáticas, ureia, creatinina, hemograma,
sódio, potássio, proteínas plasmáticas, proteinúria).
Interações medicamento-medicamento
A tiamina é desativada pelo 5-fluorouracil uma vez que o 5-fluorouracil inibe competitivamente a
fosforilação da tiamina a tiamina pirofosfato.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
Prazo de validade de 24 meses após a data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
MILGAMMA®
apresenta-se como drágeas redondas, biconvexas, de cor branca e com superfície
lisa em ambas as faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
USO ORAL
Adultos. Exceto se prescrito em outra dose, o início do tratamento deve ser feito com 300mg a 450mg de
benfotiamina, dependendo da gravidade da polineuropatia, durante pelo menos 4 a 8 semanas: 1 drágea de
MILGAMMA®
150mg, 2 vezes ao dia (de 12 em 12 horas) a 3 vezes ao dia (de 8 em 8 horas).
Após este período inicial, o tratamento de manutenção deve ser baseado na resposta terapêutica.
Exceto se prescrito em outra dose, recomenda-se 150mg de benfotiamina ao dia (1 drágea de
150mg, uma vez ao dia).
As drágeas devem ser tomadas com água, independentemente das refeições.
Idosos. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal/hepática. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes
com insuficiência renal/hepática.
A duração da administração é determinada pela resposta terapêutica.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Os efeitos adversos de MILGAMMA®
são apresentados em ordem decrescente de gravidade:
Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
transtornos do sistema imunológico como, reações alérgicas, erupções cutâneas, urticária, reações
alérgicas graves (reações anafiláticas).
Reações cuja incidência ainda não está determinada: transtornos gastrintestinais, como náuseas e
outras queixas gastrintestinais. Uma reação causal com benfotiamina ainda não foi suficientemente
elucidada e pode ser dose-dependente.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer
eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual
ou Municipal.