Bula do Mitexan produzido pelo laboratorio Baxter Hospitalar Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
MITEXAN
(mesna)
Baxter Hospitalar Ltda.
Comprimido revestido 400 mg: embalagens com 20 comprimidos.
Comprimido revestido 600 mg: embalagens com 20 comprimidos.
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
mesna
APRESENTAÇÕES
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de MITEXAN 400 mg contém:
mesna...................................................................................................................................................400 mg
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibasíco di-hidratado, amido, iodopovidona, estearato
de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e simeticona.
Cada comprimido revestido de MITEXAN 600 mg contén:
mesna...................................................................................................................................................600 mg
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Prevenção de toxicidade das oxazafosforinas ao nível das vias urinárias. A administração concomitante de MITEXAN (mesna) é
recomendável na terapia citostática com doses altas de ifosfamida, na terapia com doses maciças (acima de 10 mg/kg) de
ciclofosfamida ou trofosfamida, e em pacientes que apresentem riscos. Estes riscos compreendem principalmente: radioterapia
prévia na região da pequena pelve, ocorrência de cistite durante uma terapia anterior com oxazafosforinas e portadores de distúrbios
do trato urinário.
A cistite hemorrágica produzida pela ifosfamida é dependente da dose (Tabela 1). Com doses de 1,2 g/m2
administradas diariamente
durante 5 dias, 16% a 26% dos pacientes que receberam profilaxia urinária convencional (alta ingestão de fluídos, alcalinização da
urina e administração de diuréticos) desenvolveu hematúria (<50 RBC/hpf ou macro-hematúria) (Morgan, Einhorn, Constanzi). Em
contraste, nenhum dos pacientes que recebeu MITEXAN (mesna) Injeção junto com esta dose de ifosfamida desenvolveu hematúria
(Einhorn, b). Em dois estudos randomizados (Fukuoka, Scheef), doses mais altas de ifosfamida, entre 2 e 4 g/m2
administrados
durante 3 a 5 dias produziram hematúria em 31% a 100% dos pacientes. Quando MITEXAN (mesna) foi administrado junto com
estas doses de ifosfamida, a incidência de hematúria foi menor que 7%.
Tabela 1
Porcentagem de pacientes que receberam MITEXAN (mesna) e desenvolveram
hematúria (≥50 RBC/hpf ou macro-hematúria)
Estudo Profilaxia Urinária
Convencional (número de
pacientes)
Regime Padrão de
MITEXAN (mesna) IV
(número de pacientes)
Estudos Não Controlados
MORGAN* 16% (7/44) –
COSTANZI* 26% (11/43) –
EINHORNa
* 18% (7/38) 0% (0/21)
EINHORNb
* – 0% (0/32)
Estudos Controlados
FUKUOKA** 31% (14/46) 6% (3/46)
SCHEEF** 100% (7/7) 0% (0/8)
* Ifosfamida dose 1,2 g/m2
d x 5
** Ifosfamida dose 2 to 4 g/m2
d x 3-5
Farmacodinâmica:
O MITEXAN (mesna) é um agente detoxificante, e protege de maneira confiável ao prevenir os efeitos colaterais urotóxicos
associados às oxazafosforinas. O princípio ativo mesna é um composto sintético de sulfidrila, designado como sódio-2-
mercaptoetano sulfonato. Sua formula molecular é C2H5NaO3S2, e seu peso molecular é 164,18. Sua formula estrutural é: HS-CH2-
CH2SO3-Na+
Investigações farmacológicas e toxológicas amplas e extensivas mostraram que a mesna não possui uma farmacodinâmica
intrínseca, e tem baixa toxicidade. A mesna é inerte do ponto de vista farmacológico e toxicológico quando administrada de forma
sistêmica, e seus excelentes efeitos detoxificantes no trato urinário e na bexiga ocorrem devido à natureza de sua farmacocinética.
De forma análoga ao sistema cisteína-cistina, o mesna é rapidamente oxidado em seu metabólito principal, dissulfeto de mesna
(dimesna). O dissulfeto de mesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente eliminado pelos rins.
Nos rins, o dissulfeto de mesna é reduzido ao composto livre de tiol, mesna, que reage quimicamente com os metabólitos urotóxicos
de oxazafosforina (acroleína e 4-hidroxi-ifosfamida), o que resulta em sua detoxificação. A primeira etapa no processo de
detoxificação é a ligação do mesna ao metabólito 4-hidroxi-ifosfamida formando um metabólito não-urotóxico 4-sulfo etil
ifosfamida. O mesna também se liga às ligações duplas da acroleína e dos outros metabólitos urotóxicos.
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Em múltiplos estudos de escopo limitado sobre modelo de tumores de roedores ou xenografts humanos, usando vias de
administração i.v. ou i.p., o mesna em combinação com ifosfamida (com taxas de dose de até 20 vezes, com tratamentos únicos ou
múltiplos) não demonstrou interferência com a eficácia antitumoral.
Farmacocinética:
O mesna é transformado rápida e facilmente através de auto-oxidação em seu metabólito principal, dissulfeto de mesna (dimesna). O
dimesna permanece no compartimento intravascular, e é rapidamente transportado aos rins. No epitélio dos túbulos renais, o
dimesna é reduzido ao composto livre de tiol, que então reage quimicamente na urina com os metabólitos tóxicos de oxazafosforina.
Em doses de 2 a 4 g/m², a meia-vida da eliminação terminal da ifosfamida é de 4 a 8 horas. Como resultado, para manter níveis
adequados de mesna na bexiga urinária durante a eliminação dos metabólitos urotóxicos de oxazafosforina, doses repetidas de
mesna são necessárias.
Regime IV-IV-IV
Após administração intravenosa de uma dose de 800 mg, as meias-vidas de mesna e dimesna no sangue são 0,36 horas e 1,17 horas,
respectivamente. Aproximadamente 32% e 33% da dose administrada é eliminada na urina em 24 horas na forma de mesna e
dimesna, respectivamente. A maior parte da dose recuperada foi eliminada dentro de 4 horas. O mesna tem uma depuração
plasmática de 1,23 L/hora/kg.
Regime IV-oral-oral
Após administração oral, a absorção ocorre no intestino delgado. As concentrações de pico médias de tiois livres na urina ocorrem
entre 2 a 4 horas após a administração. Aproximadamente 25 ± 10% da dose administrada aparece como mesna livre na urina nas
primeiras 4 horas.
A meia-vida do mesna variou entre 1,2 e 8,3 horas após a administração intravenosa mais doses orais de mesna. A
biodisponibilidade urinária do mesna oral variou entre 45% e 79% da mesna administrada intravenosamente. A alimentação não
afeta a disponibilidade urinária da mesna administrada oralmente. Aproximadamente 18% a 26% da dose combinada de mesna oral
e intravenosa aparecem como mesna livre na urina. Em comparação com mesna administrado via intravenosa, o regime de
administração intravenoso mais oral aumenta a exposição sistêmica (150%) e fornece uma excreção mais prolongada de mesna na
urina durante um período de 24 horas. Aproximadamente 5% da dose de mesna é excretada durante o intervalo de 12 a 24 horas, em
comparação a quantidades insignificantes em pacientes que receberam o regime i.v. A fração da dose administrada de mesna que é
excretada na urina independe da dose.
Populações Especiais
Efeito do Gênero
Uma análise foi conduzida em 4 voluntários do sexo masculino e quatro voluntárias do sexo feminino, nenhuma diferença na
farmacocinética do plasma foi detectado.
Pediatria e Geriatria
Dados farmacocinéticos de MITEXAN (mesna) em pacientes pediátricos e geriátricos não estão disponíveis.
Hepática e Insuficiência Renal
Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito da insuficiência hepática ou renal sobre a farmacocinética de MITEXAN
(mesna).
Interação Medicamentosa
Estudos clínicos de interações medicamentosas não têm sido conduzidos com MITEXAN (mesna).
MITEXAN (mesna) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade comprovada à mesna ou a compostos que contenham o
grupo tiol.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade comprovada à mesna ou a compostos que
contenham o grupo tiol.
As reações alérgicas a mesna variando de hipersensibilidade leve a reações sistêmicas anafiláticas foram relatadas. Pacientes com
doenças auto-imunes que foram tratados com ciclofosfamida e mesna pareciam ter uma maior incidência de reações alérgicas. A
maioria desses pacientes receberam mesna via oral.
A prevenção da urotoxicidade com MITEXAN (mesna) deve ser adotada após orientação médica e uma cuidadosa avaliação dos
riscos e benefícios. MITEXAN (mesna) comprimido deve ser substituído por MITEXAN (mesna) injetável em pacientes que
apresentem vômitos, ou em pacientes tratados com irradiação de corpo inteiro em combinação com altas doses de ciclofosfamida.
MITEXAN (mesna) foi desenvolvido como um agente para reduzir o risco de cistite hemorrágica induzida por ifosfamida. Tal fato
não vai impedir ou atenuar alguma das outras reações adversas ou toxicidades associadas à terapia com ifosfamida.
MITEXAN (mesna) não impede a cistite hemorrágica em todos os pacientes. Até 6% dos pacientes tratados com mesna
desenvolveram hematúria (> 50 RBC hpf / ou grau 2 da OMS e acima). Por este motivo, uma amostra (pela manhã) da urina deve
ser examinada para presença de hematúria (evidência microscópica de células vermelhas do sangue) por dia antes da terapia com
ifosfamida. Quando MITEXAN (mesna) é dado com ifosfamida de acordo com a posologia recomendada e houver o
desenvolvimento de hematúria, a redução ou descontinuação da terapia com ifosfamida pode ser adotada, dependendo da gravidade
da hematúria.
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A fim de reduzir o risco de hematúria, MITEXAN (mesna) deve ser administrada com cada dose de ifosfamida conforme descrito
no item Posologia. MITEXAN (mesna) não é eficaz na redução do risco de hematúria devido a outras patologias, tais como
trombocitopenia.
Testes laboratoriais
O tratamento com MITEXAN (mesna) pode causar reações falso-positivas no teste de tiras reativas para corpos cetônicos e reações
falso-positivas ou falso-negativas nos testes de tira reativa para eritrócitos na urina. A reação colorida para cetonas é roxo
avermelhada ao invés de roxa, é menos estável, e desaparece imediatamente após adição de ácido acético glacial. Para determinar
com exatidão a presença de eritrócitos s na urina, recomenda-se a realização de microscopia urinária.
Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo da Fertilidade
Carcinogênese: Estudos de longa duração em animais não têm sido conduzidos para avaliar o potencial carcinogênico de
MITEXAN (mesna).
Mutagênese: Mesna não foi genotóxico no ensaio in vitro de teor de mutagenicidade bacteriano Ames, no ensaio de aberrações
cromossômicas de linfócitos de mamíferos ou no ensaio de micronúcleos em ratos.
Prejuízo da fertilidade: Estudos sobre a fertilidade masculina ou feminina não foram conduzidos. Nenhum sinal de toxicidade para
os órgãos reprodutivos do sexo masculino ou feminino foram observados em seis meses de estudos em ratos por via oral (em doses
até 2000 mg/kg/dia) ou 29 semanas de estudos em cães por via oral (520 mg/kg/dia, ambos os estudos de cerca de 10 vezes
superiores à dose humana máxima recomendada em um área de superfície corpórea).
Gravidez
Como MITEXAN é usado como um agente detoxificante no contexto do tratamento citostático com oxazafosforinas, seu uso
durante a gravidez e lactação é regido pelos critérios para este tipo de terapia citostática.
Gravidez e lactação são contraindicações para o tratamento citostático, e, consequentemente, é pouco provável a utilização de
MITEXAN (mesna) sob estas circunstâncias.
No caso de uma paciente ser submetida à terapia com oxazafosforinas durante a gestação, deve-se administrar MITEXAN (mesna).
Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses orais de 1000mg/kg em coelhos e 2000mg/kg em ratos
(aproximadamente 10 vezes da dose total IV-oral-oral máxima recomendada diariamente em humanos na área de superfície
corpórea) e não revelaram nenhuma evidência de dano ao feto devido à mesna. No entanto, não há dados adequados nem estudos
bem controlados com mulheres grávidas. Estudos em animais não mostraram evidências de efeitos embriotóxicos ou teratogênicos
do MITEXAN (mesna). Uma vez que os estudos reprodutivos em animais nem sempre prevêem a resposta em humanos, este
medicamento deve ser usado na gravidez somente em caso de extrema necessidade.
Lactação
Não se sabe se mesna ou dimesna é excretado no leite materno. Já que muitos medicamentos são excretados no leite materno e
devido ao potencial para reações adversas de mesna em lactantes, deve-se tomar uma decisão quanto à descontinuação da lactação
ou do medicamento, levando-se em conta a importância do medicamento para mãe.
Uso Geriátrico
Os estudos clínicos de mesna não incluíram números suficientes de sujeitos com idade de 65 anos e sobre a determinação se eles
respondem diferentemente de sujeitos mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo
a maior freqüência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e doenças concomitantes ou outra terapia medicamentosa.
No entanto, a proporção de ifosfamisa a mesna deve permanecer inalterada.
Categoria "B"de risco na gravidez.
Os efeitos sistêmicos das oxazafosforinas não são afetados pelo MITEXAN (mesna). Em estudos clínicos foi demonstrado que
doses altas de MITEXAN (mesna) não diminuem a toxicidade aguda, subaguda, atividade leucocitária e a eficácia
imunossupressora das oxazafosforinas. Estudos em animais com ifosfamida e ciclofosfamida em diversos tipos de tumores também
demonstraram que MITEXAN (mesna) não interfere com a sua atividade antineoplásica.
MITEXAN (mesna) também não afeta a eficácia antineoplásica de outros citostáticos (p. ex. adriamicina, BCNU, metotrexato,
vincristina), nem o efeito terapêutico de outras drogas como os glicídios digitálicos.
Conservar o produto em temperatura ambiente (15ºC-30ºC) em sua embalagem original. Proteger da luz e umidade.
Prazo de validade: 60 meses após a data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Solução estéril, apirogênica, límpida e incolor em ampolas de vidro incolor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Três injeções endovenosas ao dia, cada uma delas correspondendo a 20% da dose de oxazafosforina (ciclofosfamida, ifosfamida,
trofosfamida) empregada no tratamento. A primeira injeção é administrada ao mesmo tempo que a oxazafosforina, a segunda 4
horas mais tarde e a última 8 horas depois da administração da oxazafosforina.
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Exemplo:
Oxazafosforina
(ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida)
MITEXAN (mesna)
8:00 h 1000 mg 200 mg (2 mL)
12:00 h - 200 mg (2 mL)
16:00 h - 200 mg (2 mL)
MITEXAN (mesna) raramente ocasiona efeitos colaterais se empregado corretamente. Somente quando se ultrapassa a dose
individual de 60 mg/kg de peso corpóreo podem ocorrer náuseas, vômitos e diarreia.
Estes efeitos nem sempre podem ser diferenciados, com toda segurança, daqueles normalmente causados pelas oxazafosforinas.
Dados sobre as reações adversas de MITEXAN (mesna) estão disponíveis de quatro estudos de fase I em que dose única IV em
bolus de 600-1200 mg de MITEXAN (mesna) injetável sem quimioterapia concomitante foram administrados em um total de 53
sujeitos e doses orais únicas de 600-2.400 mg de MITEXAN (mesna) comprimidos foram administrados a um total de 82 sujeitos.
Os efeitos secundários mais frequentemente reportados (observado em dois ou mais pacientes) em pacientes que receberam doses
únicas de MITEXAN (mesna) IV foram dor de cabeça, reações no local da injeção, rubor, tonturas, náuseas, vômitos, sonolência,
diarréia, anorexia, febre, faringite, hiperestesia, sintomas semelhantes ao da gripe e tosse. Entre os pacientes que receberam dose
única de 1200mg em solução oral, calafrios, dor lombar, prurido, conjutivite, e artralgia também foram relatadas. Em dois estudos
fase I múltipla dose onde os pacientes receberam somente MITEXAN comprimidos ou MITEXAN injetável seguido de repetidas
doses de MITEXAN comprimido, flatulência e rinite também foram relatadas. Além disso, constipação foi relatada por pacientes
que receberam doses repetidas de MITEXAN IV.
Considerando que mesna é usado em combinação com ifosfamida ou ifosfamida contendo regimes de quimioterapia, é difícil
distinguir as reações que podem ser devido a MITEXAN daquelas causadas pelos agentes citotóxicos administrados
concomitantemente.
As reações adversas associadas com a administração de mesna IV ou oral (regimes de mesna IV-IV-IV e IV-oral-oral ) em quatro
estudos controlados, nos quais os pacientes receberam ifosfamida ou ifosfamida contendo regimes de quimioterapia, estão
apresentados a seguir:
Reação muito comum (>1/10):
- Distúrbios gastrintestinais: náusea, vômito, constipação, dor abdominal;
- Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: leucopenia, trombocitopenia, anemia, granulocitopenia;
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: exaustão, astenia;.
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: febre;
- Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia;
- Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: alopecia;
- Distúrbios do sistema nervoso: sonolência (para regime de mesna IV-oral-oral).
Reação comum (> 1/100 e < 1/10):
- Distúrbios respiratórios: dispnéia, dor no peito, pneumonia;
- Distúrbios do sistema linfático e sanguíneo: hipocalemia, hematúria;
- Distúrbios gastrintestinais: diarréia, dispepsia;
- Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaléia, sonolência (para regime de mesna IV-IV-IV), ansiedade, confusão, insônia;
- Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: aumento da transpiração, edema, edema periférico, edema facial, palidez;
- Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético: dor nas costas;
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da injeção;
- Distúrbios respiratórios: tosse;
- Distúrbios vasculares: hipotensão, taquicardia (para regime de mesna IV-oral-oral);
- Distúrbios hidroeletrolíticos: desidratação;
- Distúrbios vasculares: rubor (para regime de mesna IV-oral-oral).
Reação Incomum (>1/1000 e 1/100)
- Distúrbios vasculares: taquicardia (para regime de mesna IV-IV-IV);
- Distúrbios vasculares: rubor (para regime de mesna IV-IV-IV).
Reações alérgicas, diminuição da contagem de plaquetas associado com reações alérgicas, hipertensão, hipotensão, aumento da
freqüência cardíaca, aumento das enzimas hepáticas, reações no local da injeção (incluindo dor e eritema), dores nos membros, mal-
estar, mialgia, elevação do segmento ST, taquicardia e taquipnéia foram relatados na vigilância pós-comercialização.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal