Bula do Nebilet para o Profissional

NEBILET®

Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.

Comprimido

cloridrato de nebivolol 5mg

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 1

MODELO DE BULA

DO PROFISSIONAL DA SAÚDE

nebivolol, cloridrato

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

Comprimido 5mg. Embalagem com 7, 28 e 56 comprimidos.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

cloridrato de nebivolol ................................................. 5,45 mg

(equivalente a 5 mg de nebivolol: 2,5 mg de d-nebivolol e 2,5 mg de l-nebivolol)

Excipientes: polissorbato 80, hipromelose, lactose monoidratada, amido de milho, croscarmelose sódica,

celulose microcristalina, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

Tratamento da hipertensão arterial (hipertensão em todos os estágios).

Insuficiência cardíaca (IC)

Tratamento da insuficiência cardíaca, em associação com as terapêuticas padronizadas em pacientes

idosos com idade ≥ 70 anos e com fração de ejeção ≤ 35%.

Os efeitos hemodinâmicos do nebivolol foram avaliados em voluntários saudáveis e em pacientes com

hipertensão.

Nebivolol aumentou significativamente a fração de ejeção ventricular esquerda, volume sistólico, débito

cardíaco e volume diastólico final. Nebivolol diminuiu a resistência periférica e manteve o débito

cardíaco por um volume sistólico aumentado. 1,2

Nebivolol possui um perfil exclusivo de tolerabilidade, caracterizado por um efeito modesto sobre a

frequência cardíaca e sem efeito prejudicial sobre o desempenho ventricular esquerdo. 3,4

Nebivolol possui uma ótima razão vale-pico, possibilitando um efetivo controle da pressão arterial com

dose única em 24 horas. A razão vale-pico do nebivolol é de 0,90, demonstrando que a maior parte do

efeito hipotensivo ainda está presente 24 horas após a dose. O efeito hipotensivo do nebivolol segue o

ritmo circadiano de pressão arterial, conforme monitorado por medidas ambulatoriais de pressão arterial.

5, 6

Nebivolol reduz a pressão arterial diastólica e sistólica e a hipertrofia ventricular esquerda (HVE). 7

Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca crônica ou hipertrofia ventricular esquerda demonstram

melhora no desempenho ventricular esquerdo sistólico e diastólico e aumento da capacidade de exercício.

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Nebivolol melhora o perfil hemodinâmico, tanto em pacientes hipertensos com insuficiência cardíaca

diastólica, quanto em pacientes com cardiomiopatia dilatada.8,9

A ação vasodilatadora de nebivolol é dependente de óxido nítrico, que pode ser responsável também pela

melhora na capacidade de exercício. 10

Efeitos benéficos do nebivolol nos parâmetros hemodinâmicos foram obtidos também em pacientes com

cardiomiopatia dilatada, independente da classe funcional. Nebivolol reduziu a frequência cardíaca e

aumentou significativamente o volume sistólico e a fração de ejeção, ao passo que o débito cardíaco foi

mantido. 11

O estudo SENIORS (Estudo dos Efeitos da Intervenção com nebivolol nos Desfechos e Re-hospitalização

em Idosos com Insuficiência Cardíaca) avaliou o efeito do nebivolol na mortalidade e morbidade em

pacientes idosos com insuficiência cardíaca independentemente da fração de ejeção. Nebivolol prolongou

significantemente o tempo de ocorrência de mortes ou hospitalizações por motivos cardiovasculares.12

1- De Cree J, Geukens H, Verhaegen H. Non invasive cardiac haemodynamics of nebivolol. An

overview. Drug Invest 1991; 3:40-50.

2- Eichstadt H, Kaiser W, Mockel M et al. Haemodynamic measurements in patients under the β1

receptor blocker nebivolol. Perfusion 1997; 12:449-54.

3- Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular

function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol

2003; 92:344-8.

4- Schnaper H, Jackson D, Sit SP. Nebivolol a new generation of β-blockers in hypertension. Am J

Hypert 1991; 4:23A.

5- Sieben G, Van Nueten L, Symoens J. Nebivolol in hypertension. Drug Invest.1991; 3(1):190-2.

6- Van Nueten L, Dupont A, Vertommen GC. A dose response trial of nebivolol in essential

hypertension J Human Hypert.1997; 11:139-44.

7- Liu GS, Wang LY, van Nueten L et al. The effect of nebivolol on left ventricular hypertrophy in

hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13:549-51.

8- Lechat PH et al. Pilot study of cardiovascular effects of nebivolol in congestive heart failure. Drug

Invest 1991; 3:69-81.

9- Rousseau MF, Chapelle F, Van Eyll C et al. Medium-term effects of beta-blockade on left ventricular

mechanics: A double-blind, placebo-controlled comparison of nebivolol and atenolol in patients with

ischemic left ventricular dysfunction. J Cardiac Failure 1996; 2:15-23.

10- Wisenbaugh T et al. Long term (3 months) effect of a new b-blocker (nebivolol) on cardiac

performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1094-1100

11- Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta blocker treatment of patients with diastolic heart failure and

arterial hypertension.. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol vs

nebivolol. Eur J Heart Failure 2003; 5:621-7.

12- Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal A,

Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker SD,

Thompson SG, Poole-Wilson PA; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of

nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure

(SENIORS). Eur Heart J 2005; 26(3):215-25.

3. CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

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Nebilet contém o princípio ativo nebivolol, um medicamento com atividade cardiovascular que apresenta

um duplo mecanismo de ação: é um β-bloqueador de terceira geração, que combina um bloqueio seletivo

de receptor β1-adrenérgico com uma propriedade vasodilatadora, mediada pela L-arginina /NO (óxido

nítrico).

O nebivolol é um racemato de dois enantiômeros, d-nebivolol (ou SRRR-nebivolol) e l-nebivolol (ou

RSSS-nebivolol). É um fármaco que alia duas atividades farmacológicas:

- é um bloqueador β-receptor competitivo e seletivo: este efeito é atribuído ao d-enantiômero.

- tem propriedades vasodilatadoras rápidas, devidas a uma interação com a via L-arginina/óxido nitrico

(NO).

Doses únicas e repetidas de nebivolol reduzem a frequência cardíaca e a pressão arterial em repouso e

durante o exercício, tanto em indivíduos normotensos como em pacientes hipertensos. O efeito anti-

hipertensivo é mantido durante o tratamento crônico.

Em doses terapêuticas, o nebivolol é desprovido de bloqueio alfa-adrenérgico.

Durante o tratamento agudo e crônico com nebivolol em pacientes hipertensos, a resistência vascular

sistêmica é diminuída. Apesar da redução da frequência cardíaca, a redução do débito cardíaco durante o

repouso e o exercício pode ser limitada devido a um aumento do volume de ejeção. A relevância clínica

destas diferenças hemodinâmicas, quando comparadas com outros bloqueadores dos receptores β 1, não

está completamente estabelecida.

Em pacientes hipertensos, o nebivolol aumenta a resposta vascular mediada pelo NO (óxido nítrico) à

acetilcolina (ACh) que é reduzida em pacientes com disfunção endotelial.

Nebivolol difere dos β-bloqueadores clássicos devido à sua alta seletividade por β1-adrenoceptores.

Nebivolol é um agente β1-bloqueador competitivo e altamente seletivo. A cardiosseletividade do

nebivolol foi avaliada in vitro por estudos de ligação à β1 e β2 em comparação com outros agentes β-

bloqueadores. A seletividade por β1 reside no d-enantiômero, ao passo que o l-enantiômero mostrou a

mais baixa afinidade e nenhuma seletividade pelos β1-receptores. A alta seletividade pelos receptores β1-

adrenérgicos do nebivolol foi também demonstrada pela relação de ligação de receptores β2/β1, muito

maior do que para muitos outros agentes β–bloqueadores. No miocárdio humano, a seletividade por β1 do

nebivolol foi superior ao do bisoprolol, metoprolol e carvedilol. No miocárdio ventricular esquerdo

humano deficiente, a potência inotrópica negativa do nebivolol foi menor do que a do metoprolol e

carvedilol.

Experiências “in vitro” e “in vivo” em animais mostraram que o nebivolol não tem atividade

simpaticomimética intrínseca.

Experiências “in vitro” e “in vivo” em animais mostraram que em doses farmacológicas o nebivolol não

apresenta ação estabilizadora da membrana.

Em voluntários saudáveis, o nebivolol não diminui a capacidade de exercício, um conhecido efeito

colateral dos β-bloqueadores que pode alterar a qualidade de vida.

A elevada β1-seletividade do nebivolol é responsável por seus efeitos desprezíveis na resistência das vias

aéreas em seres humanos.

Nebivolol possui efeito vasodilatador mediado pelo óxido nítrico, isto foi demonstrado “in vitro” e “in

vivo”, em voluntários saudáveis e pacientes hipertensos. Nebivolol influi favoravelmente na

complacência arterial e possui efeito positivo sobre a pressão de pulso. A administração oral de nebivolol

leva a uma vasodilatação dependente do endotélio em indivíduos saudáveis (estudo clínico) e em

pacientes com hipertensão arterial essencial, condição clínica caracterizada por disfunção endotelial com

disponibilidade de NO basal reduzida e estimulada. A vasodilatação induzida por nebivolol também foi

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demonstrada pela diminuição na resistência vascular sistêmica observada em diversos estudos

hemodinâmicos em pacientes com hipertensão arterial ou doença cardíaca.

Propriedades farmacocinéticas

Ambos os enantiômeros do nebivolol são rapidamente absorvidos após administração oral, atingindo

concentração plasmática de pico no período de ½ -2 horas após a ingestão. A absorção de nebivolol não é

afetada pelos alimentos; o nebivolol pode ser dado durante ou fora das refeições.

O nebivolol é extensamente metabolizado, parcialmente em hidroxi-metabólitos ativos. O nebivolol é

metabolizado através de hidroxilação alicíclica e aromática, N-desalquilação e glucuronidação; além

disso, formam-se glucuronidos dos hidroxi-metabólitos. O metabolismo do nebivolol por hidroxilação

aromática é condicionado pelo CYP450 2D6 (CYP2D6) dependente do polimorfismo genético oxidativo.

A biodisponibilidade oral do nebivolol é, em média, de 12% nos metabolizadores extensivos ou normais

(MEs) e é virtualmente completa (100%) nos metabolizadores pobres (MPs). Nebivolol é extensamente

metabolizado no fígado, particularmente para um hidróximetabólito ativo; a hidroxilação aromática é

deficiente nos MPs e ativa nos MEs. No regime estacionário e para a mesma dose, o pico da

concentração plasmática do nebivolol inalterado é cerca de 23 vezes mais elevado nos metabolizadores

fracos do que nos metabolizadores extensos. Quando se considera o fármaco inalterado e os metabólitos

ativos, a diferença dos picos das concentrações plasmáticas é de 1,3 a 1,4 vezes.

Apesar das diferenças farmacocinéticas entre os fenótipos, farmacodinâmica e efeitos terapêuticos

similares são observados. Portanto não é necessário recomendação de dose especial para baixos

metabolizadores.

Nos metabolizadores extensivos ou normais, a meia-vida de eliminação dos enantiômeros do nebivolol é

em média 10 horas. Nos metabolizadores pobres é cerca de 3-5 vezes mais longa. Nos metabolizadores

extensivos, os níveis plasmáticos do enantiômero RSSS são ligeiramente mais elevados do que os do

enantiômero SRRR.

Nos metabolizadores pobres esta diferença é maior. Nos metabolizadores extensivo ou normais a meia-

vida de eliminação dos hidroxi-metabólitos de ambos os enantiômeros é, em média, 20 horas e é duas

vezes mais longa nos metabolizadores lentos.

Na maioria dos indivíduos (metabolizadores extensivos ou normais) o regime estacionário dos níveis

plasmáticos é atingido em 24 horas para o nebivolol e em poucos dias para os hidroxi-metabólitos. As

concentrações plasmáticas são proporcionais às doses entre 5 e 30 mg. A farmacocinética do nebivolol

não é afetada pela idade.

No plasma, ambos os enantiômeros do nebivolol estão predominantemente ligados à albumina. A ligação

às proteínas plasmáticas é de 98,1% para o SRRR-nebivolol e de 97,9% para o RSSS-nebivolol.

Uma semana após a administração de 15 g de nebivolol, 38% da dose é excretada pela urina e 48% pelas

fezes. A excreção urinária de nebivolol inalterado é inferior a 0,5% da dose, tanto em metabolizadores

extensivos quanto nos pobres.

A farmacocinética de medicamento inalterado em pacientes com doença renal moderada a severa foi

semelhante àquela em sujeitos saudáveis estudados; entretanto, o aumento da concentração plasmática

dos enantiômeros mais os metabólitos hidroxilados sugerem limitar a dose a 2,5 mg uma vez ao dia.

- Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a algum dos excipientes;

- Insuficiência hepática ou função hepática diminuída;

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- Insuficiência cardíaca aguda, choque cardiogênico ou episódios de descompensação da insuficiência

cardíaca a requerer terapêutica inotrópica por via i.v.

Adicionalmente, tal como outros agentes ß-bloqueadores, Nebilet está contraindicado nas seguintes

situações:

- Doença do nó sinusal, incluindo o bloqueio sino-auricular;

- Bloqueio cardíaco do segundo e terceiro grau (sem marcapasso);

- História de broncospasmo e asma;

- Feocromocitoma não tratado;

- Acidose metabólica;

- Bradicardia (frequência cardíaca < 60 b.p.m. antes do início do tratamento);

- Hipotensão arterial (pressão arterial sistólica < 90 mmHg);

- Perturbações circulatórias periféricas graves.

As advertências e precauções recomendadas são as geralmente aplicáveis aos bloqueadoresβ-

adrenérgicos.

Anestesia:

A manutenção do bloqueio β reduz o risco de arritmias durante a indução e intubação. Quando se decide

interromper um bloqueio β na preparação para uma cirurgia, a terapêutica com um bloqueador β-

adrenérgico deve ser interrompida pelo menos 24 horas antes.

Devem ser tomadas precauções no uso de certos fármacos anestésicos que causem depressão do

miocárdio. O paciente pode ser protegido contra reações vagais por administração intravenosa de

atropina.

Cardiovascular:

Em geral, os bloqueadores β-adrenérgicos não devem ser administrados a pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva não tratada, a não ser que a sua situação tenha sido estabilizada.

Nos pacientes com doença cardíaca isquêmica, o tratamento com um bloqueador β-adrenérgico deve ser

interrompido gradualmente, isto é, durante 1 - 2 semanas. Se for necessária uma terapêutica de

substituição, esta deverá ser iniciada ao mesmo tempo para evitar exacerbação de angina de peito.

Os bloqueadoresβ-adrenérgicos podem induzir bradicardia: se a frequência cardíaca diminuir para menos

de 50-55 batimentos por minuto em repouso e/ou o paciente apresentar sintomas sugestivos de

bradicardia, a posologia deve ser reduzida.

Os bloqueadores β-adrenérgicos devem ser usados com precaução:

- em pacientes com perturbações circulatórias periféricas (doença ou síndrome de Raynaud, claudicação

intermitente) porque pode ocorrer agravamento dessas perturbações;

- em pacientes com bloqueio cardíaco de primeiro grau, devido ao efeito negativo dos β-bloqueadores

sobre o tempo de condução;

- em pacientes com angina de Prinzmetal devida a vasoconstrição da artéria coronária mediada pelo

receptor α: os bloqueadores β-adrenérgicos podem aumentar o número e a duração dos ataques anginosos.

A associação de nebivolol com bloqueadores dos canais de cálcio do tipo verapamil e diltiazem, com

medicamentos antiarrítmicos de classe I e com medicamentos hipotensores de ação central não é

geralmente recomendada.

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Metabólico / Endocrinológico:

- Nebilet não interfere com os níveis de glicose em pacientes diabéticos. Contudo, deve usar-se com

precaução em pacientes diabéticos, porque o nebivolol pode mascarar certos sintomas de hipoglicemia

(taquicardia, palpitações).

Os β-bloqueadores podem mascarar os sintomas de taquicardia no hipertiroidismo. A suspensão abrupta

pode intensificar os sintomas.

Respiratório:

- Em pacientes com doenças pulmonares obstrutivas crônicas, os bloqueadores β-adrenérgicos devem ser

usados com precaução, porque a constrição das vias respiratórias pode ser agravada.

Outros:

- Pacientes com história de psoríase só devem tomar bloqueadoresβ-adrenérgicos após cuidadosa

ponderação.

- Os bloqueadores β-adrenérgicos podem aumentar a sensibilidade aos alérgenos e a gravidade das

reações anafiláticas.

O início do tratamento da insuficiência cardíaca crônica com nebivolol necessita de uma monitorização

regular. A descontinuação do tratamento não deve ser feita abruptamente a não ser que claramente

indicada.

Este medicamento contém lactose. Os pacientes com situações hereditárias raras de intolerância à

galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este

medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir e de usar máquinas. Estudos

farmacodinâmicos mostraram que Nebilet não afeta a função psicomotora. Os pacientes que conduzam

veículos ou trabalhem com máquinas devem ter em consideração que, ocasionalmente, podem ocorrer

tonturas e fadiga.

Este medicamento deve ser administrado somente pela via recomendada para evitar riscos.

Gravidez:

O nebivolol apresenta efeitos farmacológicos que podem causar efeitos prejudiciais na gravidez e/ou no

feto/recém-nascido. Em geral, os β-bloqueadores reduzem a perfusão placentária, fato que pode estar

associado com o atraso de crescimento, morte intrauterina, aborto ou parto prematuro. Podem ainda

ocorrer efeitos adversos (como hipoglicemia e bradicardia) no feto ou no recém-nascido. Se o tratamento

com β-bloqueadores for necessário, é preferível selecionar os bloqueadores β-adrenérgicos β1–seletivos.

Nebivolol não deve ser usado durante a gravidez, a não ser quando for claramente necessário. Se o

tratamento com nebivolol for considerado necessário, o fluxo uteroplacentário e o crescimento do feto

devem ser monitorizados. Em caso de efeitos prejudiciais na gravidez ou no feto, deve ser considerado

um tratamento alternativo. Os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados. Geralmente,

podem ser esperados sintomas de hipoglicemia e bradicardia nos primeiros três dias.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O médico

deve ser imediatamente informado em caso de suspeita de gravidez.

Lactação:

Estudos efetuados em animais mostraram que o nebivolol é excretado no leite materno. Desconhece-se se

o nebivolol é excretado no leite humano. A maioria dos β-bloqueadores, especialmente os compostos

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lipofílicos como o nebivolol e os respectivos metabolitos ativos, passam ao leite, numa percentagem

variável.

Portanto, a amamentação não é recomendada durante a administração de nebivolol.

Pediatria – Não existem estudos específicos em crianças e adolescentes. Portanto não se recomenda o

seu uso em crianças e adolescentes.

Geriatria (idosos) – Em pacientes idosos pode ser necessário o ajuste da dose. – vide item “Posologia”

Insuficiência renal - Em pacientes com insuficiência renal pode ser necessário o ajuste da dose. – vide

item “Posologia”

Insuficiência hepática – A informação disponível sobre pacientes com insuficiência hepática ou com

função hepática diminuída é limitada. Por isso, o uso de Nebilet nestes pacientes está contraindicado.

As interações seguintes são as geralmente aplicáveis aos bloqueadores -adrenérgicos.

Associações não recomendadas

- Antiarritmicos de classe I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecaínida, disopiramida, lidocaína,

mexiletina, propafenona): o efeito no tempo da condução átrio-ventricular pode ser potencializado e o

efeito inotrópico negativo aumentado.

- Bloqueadores dos canais de cálcio tipo verapamil/diltiazem: influência negativa na contratilidade e

condução atrio-ventricular. A administração intravenosa de verapamil em pacientes tratados com β-

bloqueadores pode levar a uma hipotensão profunda e bloqueio átrio-ventricular.

- Anti-hipertensores de ação central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): o uso

concomitante de medicamentos anti-hipertensores de ação central pode agravar a insuficiência cardíaca

devido a uma diminuição do tônus simpático central (redução da frequência cardíaca e débito cardíaco,

vasodilatação). A suspensão abrupta, principalmente se for anterior à descontinuação do β-bloqueador,

pode aumentar o risco de hipertensão reativa.

Associações que devem ser utilizadas com precaução

- Antiarrítmicos de classe III (amiodarona): o efeito no tempo da condução átrio-ventricular pode ser

potencializado

- Anestésicos-halogenados voláteis: o uso concomitante de bloqueadores β-adrenérgicos e de fármacos

anestésicos pode reduzir a taquicardia reflexa e aumentar o risco de hipotensão. Como regra geral, evitar

a interrupção brusca do tratamento com o β-bloqueador. O anestesista deve ser informado sempre que o

paciente estiver tomando Nebilet.

- Fentanil: o uso concomitante com bloqueadores beta-adrenérgicos pode resultar em hipotensão severa.

- Insulina e antidiabéticos orais: embora o nebivolol não afete os níveis de glicose, o uso concomitante

pode mascarar certos sintomas de hipoglicemia (palpitações, taquicardia).

- Baclofeno (antiespástico), amifostina (antineoplásico): o uso concomitante de anti-hipertensivos pode

aumentar a queda da pressão arterial, desta forma a dose do anti-hipertensivo deve ser ajustada

adequadamente.

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 8

Associações a serem consideradas

- Glicosídeos digitálicos: o uso concomitante pode aumentar o tempo da condução átrio-ventricular.

Ensaios clínicos com nebivolol não mostraram evidência clínica de interação. O nebivolol não influencia

a cinética da digoxina.

- Bloqueadores do cálcio do tipo dihidropiridina (anlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina,

nicardipina, nimodipina, nitrendipina): o uso concomitante pode aumentar o risco de hipotensão, e não

pode ser excluído um aumento do risco de uma posterior deterioração da bomba ventricular em pacientes

com insuficiência cardíaca.

- Antipsicóticos (fenotiazinas), antidepressivos tricíclicos, e barbitúricos e: o uso concomitante pode

potencializar o efeito hipotensor dos beta-bloqueadores (efeito aditivo).

- Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs): não produzem efeito na diminuição da

pressão arterial produzida pelo nebivolol.

- Agentes simpaticomiméticos: o uso concomitante pode neutralizar o efeito dos bloqueadores β-

adrenérgicos. Os agentes β-adrenérgicos podem conduzir a uma atividade α-adrenérgica não oposta dos

agentes simpaticomiméticos com efeitos α e β-adrenérgicos (risco de hipertensão, bradicardia grave e

bloqueio cardíaco).

Apesar de estudo pré-clínico demonstrar que o inibidor da fosfodiestarase tipo 5 sildenafil não

potencializa as propriedades vasodilatadoras de nebivolol, até o momento recomenda-se que o uso

concomitante deve ser evitado, porque pode resultar na redução da concentração do sildenafil no sangue e

maior risco de hipotensão.

Interações farmacocinéticas:

Uma vez que o metabolismo do nebivolol envolve a isoenzima CYP2D6, a co-administração de

substâncias inibidoras desta enzima, nomeadamente a paroxetina, fluoxetina, tioridazina e quinidina,

podem levar a um aumento dos níveis plasmáticos de nebivolol associado a um risco acrescido de

bradicardia excessiva e de efeitos adversos.

A co-administração de cimetidina aumenta os níveis plasmáticos de nebivolol, sem alterar o efeito

clínico. A co-administração de ranitidina não afeta a farmacocinética do nebivolol. Desde que Nebilet

seja tomado com a refeição e os antiácidos entre as refeições, ambos os tratamentos podem ser prescritos

simultaneamente.

A associação de nebivolol com nicardipina aumenta ligeiramente os níveis plasmáticos de ambos os

fármacos, sem alterar o efeito clínico. A coadministração de álcool, furosemida ou hidroclorotiazida não

afetou a farmacocinética do nebivolol. O nebivolol não tem efeito sobre a farmacocinética e a

farmacodinâmica da varfarina.

Principais interações com alimentos:

Nebilet pode ser tomado com comida ou com o estômago vazio, mas é melhor tomar o comprimido com

um pouco de água.

Principais interações com testes laboratoriais:

Não há relatos de relevância clínica do efeito do uso de nebivolol nos exames laboratoriais e eletrólitos no

sangue.

Em estudos clínicos o nebivolol foi associado a alguns casos de aumento de ácido úrico, porém sem

relevância clínica ou estatística.

Notavelmente, não houve alterações da glicemia.

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 9

Em estudos clínicos o nebivolol mostrou não causar qualquer alteração significativa dos triglicerídeos e

do HDL, e em alguns estudos foram relatados uma redução dos triglicerídeos.

Mantenha Nebilet em temperatura ambiente (15 a 30ºC) e ao abrigo da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de Nebilet são circulares, brancos e sulcados em cruz. Eles podem ser partidos em

quatro partes iguais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos devem ser administrados por via oral, com um pouco de água.

Hipertensão

Adultos:

A dose recomendada é de um comprimido (5 mg) ao dia, de preferência à mesma hora do dia. Os

comprimidos podem ser tomados junto com as refeições.

A redução da pressão arterial é evidente após 1-2 semanas de tratamento. Ocasionalmente, o efeito ótimo

só é atingido no final de 4 semanas.

Associação com outros agentes anti-hipertensivos:

Os β-bloqueadores podem ser utilizados isolados ou em associação com outros agentes anti-hipertensivos

Até à data apenas foi observado um efeito anti-hipertensor aditivo quando se associaram 5 mg de

Nebilet com 12,5 - 25 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes com insuficiência renal:

Nos pacientes com insuficiência renal, a dose inicial recomendada é 2,5 mg por dia. Se necessário, a dose

diária pode ser aumentada até 5 mg.

Pacientes com insuficiência hepática:

A informação disponível sobre pacientes com insuficiência hepática ou com função hepática diminuída é

limitada. Por isso, o uso de Nebilet nestes pacientes está contraindicado.

Idosos:

Nos pacientes com mais de 65 anos, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg por dia. Se necessário a dose

diária pode ser aumentada para 5 mg. Contudo, face à pouca experiência em pacientes com idade

superior a 75 anos, devem ser tomadas precauções e proceder a uma monitorização rigorosa destes

pacientes.

Crianças e adolescentes:

Não existem estudos específicos em crianças e adolescentes. Portanto não se recomenda o seu uso em

crianças e adolescentes.

Insuficiência cardíaca (IC)

O tratamento da insuficiência cardíaca tem de ser iniciado com um ajuste posológico gradual até que a

dose ótima individual de manutenção seja alcançada.

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 10

Os pacientes devem ter insuficiência cardíaca estabelecida sem manifestação de insuficiência cardíaca

aguda nas últimas seis semanas. É recomendável que o médico tenha experiência no tratamento da

insuficiência cardíaca.

Para os pacientes já medicados com terapêutica cardiovascular incluindo diuréticos e/ou digoxina e/ou

inibidores da ECA e/ou antagonistas da angiotensina II, a dose destes fármacos deve ser estabilizada duas

semanas antes de se iniciar o tratamento com Nebilet.

O ajuste posológico inicial deve ser estabelecido por fases, com intervalos de uma a duas semanas, de

acordo com a tolerabilidade do paciente:

1,25 mg de nebivolol uma vez ao dia aumentando para 2,5 mg uma vez ao dia, depois para 5 mg uma vez

ao dia e posteriormente para 10 mg uma vez ao dia.

A dose máxima recomendada é de 10 mg de nebivolol uma vez por dia.

O início do tratamento e cada aumento da dose devem ser monitorizados pelo médico, durante pelo

menos 2 horas, a fim de assegurar que o estado clínico do paciente se mantenha estável (sobretudo a

respeito à pressão arterial, frequência cardíaca, distúrbios da condução, sinais de agravamento de

insuficiência cardíaca).

A ocorrência de efeitos adversos pode impedir que todos pacientes possam ser tratados com a dose

máxima recomendada. Se necessário, a dose alcançada pode ser diminuída passo a passo e reintroduzida

se for adequado.

Durante a fase de ajuste posológico, em caso de agravamento de insuficiência cardíaca ou intolerância,

recomenda-se em primeiro lugar a redução da dose de nebivolol ou a suspensão imediata, se for

necessária (em caso de hipotensão severa, agravamento da insuficiência cardíaca com edema pulmonar

agudo, choque cardiogênico, bradicardia sintomática ou bloqueio átrio-ventricular).

O tratamento da insuficiência cardíaca com o nebivolol é geralmente um tratamento de longa duração.

Não é recomendável suspender abruptamente o tratamento com nebivolol uma vez que pode originar um

agravamento transitório da insuficiência cardíaca. No caso de ser aconselhável a descontinuação do

tratamento, a dose deve ser gradualmente diminuída para metade, semana a semana.

Os comprimidos podem ser tomados com as refeições.

Não é necessário ajuste posológico em presença de insuficiência renal leve a moderada, uma vez que a

dose máxima tolerada é ajustada individualmente.

Não há experiência em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥ 250 µmol/L), pelo que

não se recomenda a utilização de nebivolol nestes pacientes.

A informação disponível relativa à pacientes com insuficiência hepática é limitada. Por isso, o uso de

Nebilet nestes pacientes está contraindicado.

Não é necessário ajustamento posológico uma vez que a dose máxima tolerada é ajustada

individualmente.

Não existem estudos específicos em crianças e adolescentes. Por isso, não se recomenda o seu uso em

As reações adversas estão listadas em separado para a hipertensão e para a IC devido às diferenças

existentes nas doenças subjacentes.

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 11

Hipertensão

As reações adversas relatadas, que são na maioria dos casos de intensidade leve a moderada estão

sumarizadas no seguinte Quadro e ordenadas pela sua frequência:

Classes de Sistemas de

Orgãos

Comum

(≥1/100 a

<1/10)

Incomum

(≥1/1000 a ≤ 1/100)

Muito rara

(≤ 1/10.000)

Desconhecido

Doenças do sistema

imunológico

edema

angioneurótico,

hipersensibilidade

Doenças psiquiátricas pesadelos,

depressão

nervoso

cefaleias,

tonturas,

parestesia.

síncope

Afeções oculares diminuição da visão

Cardiopatias bradicardia,

insuficiência

cardíaca, redução da

condução

AV/bloqueio AV

Vasculopatias hipotensão,

claudicação

intermitente

Doenças respiratórias,

torácicas e do mediastino

dispneia broncospasmo

Doenças gastrintestinais obstipação,

náusea e

diarreia

dispepsia,

flatulência, vômitos

Afeções dos tecidos

cutâneos e subcutâneos

prurido, erupção

eritematosa

agravamento

da psoríase

Doenças dos orgãos

genitais e da mama

impotência

Perturbações gerais e

alterações no local de

administração

fadiga, edema

Com alguns bloqueadores β-adrenérgicos foram ainda relatadas as seguintes reações adversas:

alucinações, psicose, confusão, extremidades frias/cianóticas, fenômeno de Raynaud, olhos secos e

toxicidade óculo-mucocutânea.

Insuficiência cardíaca

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 12

A informação disponível sobre as reações adversas em pacientes com IC provém de um ensaio clínico

controlado com placebo que envolveu 1067 pacientes medicados com nebivolol e 1061 pacientes a

receber placebo. Neste estudo, 449 pacientes medicados com nebivolol (42,1%) relataram reações

adversas possivelmente relacionadas com a terapêutica, comparativamente com 334 pacientes tratados

com placebo (31,5%). As reações adversas mais frequentes nos pacientes medicados com nebivolol foram

bradicardia e tonturas, ocorrendo ambas em aproximadamente 11% dos pacientes. A frequência das

reações nos pacientes que receberam placebo foi aproximadamente 2% e 7%, respectivamente.

Foram relatadas as seguintes incidências para reações adversas (possivelmente relacionadas com o

medicamento) e que são consideradas especificamente relevantes no tratamento da insuficiência cardíaca:

- O agravamento da insuficiência cardíaca ocorreu em 5,8% de pacientes que tomaram

nebivolol contra 5,2% de pacientes que tomaram placebo.

- A hipotensão postural foi relatada em 2,1% de pacientes que tomaram nebivolol contra 1,0%

de pacientes que tomaram placebo.

- A intolerância ao medicamento ocorreu em 1,6% de pacientes que tomaram nebivolol contra

0,8% de pacientes que tomaram placebo.

- Bloqueio átrio-ventricular de primeiro grau ocorreu em 1,4% de pacientes que tomaram

nebivolol contra 0,9% de pacientes que tomaram placebo.

- Edema dos membros inferiores foi relatado em 1,0% de pacientes que tomaram nebivolol

contra 0,2% de pacientes que tomaram placebo.

Os seguintes efeitos adversos foram identificados através de notificação espontâneas sem estimar sua

frequência ou estabelecer uma relação causal com o uso de Nebilet: função hepática anormal (incluindo

aumento de TGO, TGP e bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiência renal aguda, infarto do

miocárdio, sonolência e trombocitopenia.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos

adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de

Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Não existem dados disponíveis relativos à superdosagem com Nebilet.

Sintomas:

Os sintomas de superdosagem com β-bloqueadores são: bradicardia, hipotensão, broncospasmo e

insuficiência cardíaca aguda.

Tratamento:

Se ocorrer overdose o tratamento deve ser interrompido e medidas de suporte gerais, baseadas na

farmacologia dos beta-bloqueadores devem ser consideradas para os casos de insuficiencia cardíaca

congestiva (uso de digitálicos e diuréticos) e broncoespasmos (uso de aminofilina ou beta2-agonista

inalatório).

Em caso de superdosagem ou de hipersensibilidade, o paciente deve ser mantido sob rigorosa vigilância e

ser tratado numa unidade de cuidados intensivos. Devem ser determinados os níveis de glicose no

sangue. A absorção de qualquer porção do fármaco ainda presente no trato gastrintestinal deve ser

Biolab Sanus Nebilet (Profissional de Saúde) – 07/2014 – 13

evitada por lavagem gástrica, administração de carvão ativado e de um laxante. Pode ser necessário

instituir respiração artificial. A bradicardia ou as reações vagais extensas devem ser tratadas por

administração de atropina ou metilatropina. A hipotensão e o choque devem ser tratados com

plasma/substitutos do plasma e, se necessário, com catecolaminas. O efeito -bloqueador pode ser

neutralizado pela administração intravenosa lenta de cloridrato de isoprenalina, começando com uma dose

de aproximamente 5 g/minuto, ou dobutamina, começando com uma dose de 2,5 g/minuto, até ter se

obter o efeito desejado. Em casos refratários a isoprenalina, pode ser associada com dopamina. Se ainda

não se produzir o efeito desejado, pode ser considerada a administração intravenosa de 50-100 g/kg de

glucagon. Se necessário, a injeção pode ser repetida dentro de uma hora, e ser seguida, por uma infusão

i.v. de glucagon na dose de 70 g/kg/h. Em casos extremos de bradicardia resistente ao tratamento pode-

se colocar um marcapasso.

Devido a alta ligação à proteína, não se espera que hemodiálise aumente a excreção de nebiviolol.

Nos casos de intoxicação, onde existam sintomas de choque, o tratamento deve ocorrer por períodos

consistentes com a meia-vida efetiva do nebivolol (12-19 horas).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.