Bula do Nemodine produzido pelo laboratorio Diffucap - Chemobrás Química e Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
NEMODINE®
comprimidos
Modelo de texto de bula – Profissionais da Saúde
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Comprimido
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nemodine®
besilato de anlodipino
APRESENTAÇÕES
5 mg: Embalagens contendo 20, 30 ou 60 comprimidos simples.
10 mg: Embalagens contendo 20, 30 ou 60 comprimidos simples.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Nemodine®
5 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5 mg de anlodipino base)…………..….....6,94 mg
excipientes*……………………….…….…..q.s.p………….……….………….1 comprimido
10 mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 10 mg de anlodipino base)………….….....13,89 mg
excipientes*……………………….…….…..q.s.p………….………………..….1 comprimido
* Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e estearato
de magnésio.
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Nemodine®
(besilato de anlodipino) é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da
hipertensão, podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão
sanguínea. Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo
podem ser beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com
diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores, agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da
enzima conversora da angiotensina (ECA).
é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido
tanto à obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou
angina variante) da vasculatura coronária. Nemodine®
pode ser utilizado em situações clínicas
sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser
utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos antianginosos em
pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de beta-bloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária (1)
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose
coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva
Randomizada dos Efeitos Vasculares de besilato de anlodipino. Este estudo multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com doença
arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio
do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base
(42%) e história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais
vasos doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD]
>95 mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego,
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os principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da
velocidade de progressão das lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do
espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em
pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do
miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica
do miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma
redução significante (- 42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização
cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado
um número de hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando
comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca (2)
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes
portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a
uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção
ventricular esquerda e sintomatologia clínica.
Um estudo placebo-controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca
classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou
mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2),
em pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais
sugestivos de doença isquêmica preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e
diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma
população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir
qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao
placebo.
Referência Bibliográfica
(1)
Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of
amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Investigators. 2000;102(13):1503-10.
(2)
Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW,
Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in
severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.
1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou
antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura
lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa.
O mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas
reduz o grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o
trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui
o consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e
arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio
no miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante)
e abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
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Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na
pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em
pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da
administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de
exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de
diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas
plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides
plasmáticos, sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos
entre 6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. O volume
de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a
dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8
dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos
inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos
jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na
área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva (ICC), aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação
ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para
fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de
carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima
recomendada de 10 mg na base de mg/m2
) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos,
mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes
ou cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14
dias antes da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para
humanos - 10 mg – na base de mg/m2
).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
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é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas* ou a
qualquer componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
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Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com
insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association
(NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir
nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado
com o placebo (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não
demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento
do trabalho de parto em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em
humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais
segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito
sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3. Características Farmacológicas -
Dados de Segurança Pré-Clínicos).
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é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes
com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas.
Portanto, o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de
dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes
idosos (vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes
pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação,
nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às
proteínas dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina
resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina
isolada. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de 10
mg de anlodipino em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do
anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a
enzima primária responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino
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com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser
aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de
anlodipino em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na
exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43
anos de idade) não mudou significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na
área sob a curva de concentração versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados
seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos.
Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as
concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve
ser usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em
pacientes recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes
quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4
sobre o anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum
perforatum) pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado
com cautela quando administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino
quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do
anlodipino.
alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio com uma
dose única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu
efeito nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram
usados em combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da
pressão sanguínea.
Estudos Especiais: Efeito do anlodipino sobre Outros Agentes
atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina
não resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de
equilíbrio (steady state) da atorvastatina.
digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal
de digoxina nos voluntários sadios.
etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na
farmacocinética do etanol.
varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina
da varfarina.
ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o
anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante
renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de
anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração
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até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em
pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.
tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com
anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente
tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do
tacrolimo, quando apropriado.
Nemodine®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegidos da luz e
umidade.
Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto:
5 mg: comprimidos brancos, circulares e biconvexos.
10 mg: comprimidos brancos, circulares e biconvexos.
Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Nemodine®
deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem
alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
Cada comprimido de Nemodine®
5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino
base.
10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de
anlodipino base.
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Nemodine®
(besilato de anlodipino) é
de 5 mg 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da
resposta individual do paciente.
Não é necessário ajuste de dose de Nemodine®
na administração concomitante com diuréticos
tiazídicos, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em Pacientes Idosos
utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta
maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de Nemodine®
em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
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Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações
nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O
anlodipino não é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Nemodine®
no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que
lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose
esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar
doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
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é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com
hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico
(MedDRA)
Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco palpitações
Vascular rubor
Gastrintestinal dor abdominal, náusea
Geral edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente
significantes nos exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e Nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico insônia, humor alterado
Sistema Nervoso hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica,
síncope, disgeusia, tremor, transtorno
extrapiramidal
Olhos deficiência visual
Ouvido e Labirinto tinido
Vascular hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia, rinite
Gastrintestinal Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia
(incluindo gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite,
vômito
Pele e Tecido Subcutâneo alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da
pele, urticária
Músculo-esquelético e Tecido
Conjuntivo
artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia
Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil
Geral astenia, mal estar, dor
Investigações aumento/redução de peso
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Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e
eritema multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria
compatível com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em
associação ao uso do anlodipino.
Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram
raramente relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do
miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.