Bula do Neotigason produzido pelo laboratorio Glenmark Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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NEOTIGASON®
(acitretina)
Glenmark Farmacêutica Ltda.
Cápsulas
10 mg e 25 mg
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acitretina
LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Neotigason®
APRESENTAÇÃO
é apresentado na forma de cápsulas, contendo 10 mg de acitretina, embalado em cartuchos com 30 ou 100
cápsulas.
é apresentado na forma de cápsulas, contendo 25 mg de acitretina, embalado em cartuchos com 30 ou 100
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada dose de Neotigason®
10 mg contém:
acitretina*.....................................................................................................................................................................10 mg
excipiente** q.s.p.................................................................................................................................................. 1 cápsula
*acitretina sob a forma de spray-dried, contendo gelatina, glicose e ascorbato de sódio.
**celulose microcristalina.
25 mg contém:
acitretina*.....................................................................................................................................................................25 mg
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Neotigason®
é indicado nas formas graves de psoríase incluindo: psoríase eritrodérmica, psoríase pustular localizada ou
generalizada.
Distúrbios graves de ceratinização como: ictiose congênita, pitiríase rubra pilar, doença de Darier, outros distúrbios de
ceratinização resistentes a outras terapias.
Em estudos realizados por Ott, 38 de 79 pacientes haviam sido tratados previamente com etretinato. Em todos os
pacientes, os efeitos terapêuticos com acitretina, quando comparados aos do etretinato, foram avaliados como melhores
em 10 casos, equivalentes em 19 e com resultado inferior em 10 casos.1
Estudos evidenciaram que a acitretina foi eficaz em uma grande variedade de dermatoses além da psoríase: ictioses,
queratose folicular, queratodermia palmoplantar, líquen plano e erupções liquenóides, dermatoses pustulares, eczema e
prurido, desordens malignas e pré-malignas, entre outras.1
Acitretina é efetiva para o tratamento da psoríase usada isoladamente e em combinação com outros tratamentos.
Quando usada em monoterapia, é o agente mais eficaz para as formas graves da doença (psoríase pustular e
eritrodérmica).2
A análise de resultados por subtipo de psoríase confirma a eficácia singular de acitretina para os tipos
pustular e eritrodérmico, com remissão ou acentuada melhora em 100% dos pacientes com psoríase pustular e 83,3%
dos pacientes com psoríase eritrodérmica.3
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Em estudo clínico avaliando 14 pacientes com psoríase vulgar e uso diário de 30-50 mg/dia de acitretina, após 12
semanas ocorreu remissão completa em 6 de 14 pacientes e melhora significativa em outros 7. A redução média do
PASI (índice de severidade e gravidade da psoríase) foi superior a 90%.3
Em estudo aberto realizado por Murray e colaboradores, foram avaliados 63 pacientes com dose média diária de
41mg/dia. Após 12 semanas, houve redução do PASI em 57%; ao final de 12 meses, a redução foi de 76%.3
Referências bibliográficas
1.Geiger JM,Czarnetzki BM.Acitretin:overall evalution of clinical studies.Dermatologica 1988; 176:182-190.
2.Lebwohl M.Acitretin in combination with UVB or PUVA.J Am Acad Dermatol 1999;41:S22-4.
3.Ling MR.Acitretin:optimal dosing strategies.J Am Acad Dermatol 1999;41:S13-17.
Farmacodinâmica
A acitretina, princípio ativo do Neotigason®
, é um análogo aromático sintético do ácido retinóico. Nas pesquisas
pré-clínicas sobre a segurança da acitretina, não foram observados efeitos mutagênicos ou carcinogênicos, nem
qualquer evidência de toxicidade hepática direta. Demonstrou-se que acitretina é altamente teratogênica em animais.
Ensaios clínicos confirmaram que, na psoríase e nas disceratoses, Neotigason®
proporciona a normalização da
proliferação e diferenciação celulares, assim como da ceratinização da pele, enquanto os efeitos colaterais são, em geral,
toleráveis. O efeito do Neotigason®
é sintomático; o mecanismo de ação é ainda desconhecido.
Farmacocinética
Absorção
A concentração plasmática máxima da acitretina é atingida em uma a quatro horas após a ingestão da droga. A
biodisponibilidade da acitretina via oral é melhor quando administrada junto com alimentos. A biodisponibilidade após
dose única é de aproximadamente 60%, porém pode variar consideravelmente entre os pacientes (36-95%).
Distribuição
A acitretina é altamente lipofílica e penetra rapidamente nos tecidos. A acitretina é altamente ligada às proteínas
plasmáticas (99%). Estudos em animais revelaram que a acitretina atravessa a barreira placentária em quantidades
suficientes para produzir deformidades congênitas. Devido à sua natureza lipofílica, há uma alta probabilidade de que a
acitretina seja excretada no leite humano em quantidades consideráveis.
Metabolismo
A acitretina é metabolizada por isomerização para o isômero 13-cis (cis-acitretina), por glicuronidação e por ruptura da
cadeia lateral.
Eliminação
Estudos de doses múltiplas realizados em pacientes entre 21-70 anos mostraram meia-vida de eliminação de
aproximadamente 50 horas para a acitretina e 60 horas para seu principal metabólito no plasma, a cis-acitretina, que
também é teratogênica. Considerando a maior meia-vida observada nestes pacientes para acitretina (96 horas) e cis-
acitretina (123 horas) e a cinética linear, é possível prever que mais de 99% da droga será eliminada dentro de 36 dias
após o término de terapêutica prolongada. Além disso, as concentrações plasmáticas da acitretina e da cis-acitretina
caíram abaixo do limite de sensibilidade do teste (< 6 ng/mL) durante os 36 dias após o término do tratamento. A
acitretina é excretada inteiramente sob a forma de seus metabólitos, em quantidades praticamente equivalentes por via
hepática e renal.
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é contraindicado em caso de insuficiência hepática e/ou renal grave e em pacientes com lipidemia
excessivamente elevada.
Como tanto o Neotigason®
como as tetraciclinas podem aumentar a pressão intracraniana, a administração
concomitante é contraindicada (vide item “Interações Medicamentosas”).
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Tem sido relatado o aumento do risco de hepatite resultante do uso combinado de metotrexato e etretinato (vide item
“Interações Medicamentosas”). Consequentemente, a combinação de metotrexato e Neotigason®
é contraindicada.
A administração concomitante de Neotigason®
e vitamina A ou outros retinóides é contraindicada devido ao risco de
hipervitaminose A (vide item “Interações Medicamentosas”).
é contraindicado em casos de hipersensibilidade ao medicamento ou a outros retinóides.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: X.
é altamente teratogênico e é proibida a sua utilização por grávidas. Seu uso é, portanto,
contraindicado não só em mulheres grávidas, mas também em mulheres com potencial de engravidar durante e
até três anos após o tratamento. Portanto, é necessário empregar contraceptivos eficazes 30 dias antes, durante, e
até três anos após o término do tratamento.
A doação de sangue é absolutamente contraindicada durante até três anos após o término do tratamento com
acitretina.
O uso concomitante de álcool durante e até dois meses após o tratamento com acitretina potencializa a formação
de etretinato, agente altamente teratogênico.
Existe um risco extremamente elevado de nascimento de uma criança com má formação se o Neotigason®
for
utilizado antes ou durante a gravidez, independentemente da dose e período de administração. A exposição fetal
ao Neotigason®
geralmente implica em risco de má formação congênita.
é contraindicado a mulheres com potencial de engravidar a menos que a paciente do sexo feminino
satisfaça todas as seguintes condições:
- apresente grave distúrbio de ceratinização resistente às terapêuticas convencionais;
- seja confiável na compreensão e cumprimento das instruções;
- seja capaz de adotar as medidas estabelecidas para evitar a gravidez de forma confiável e sem falhas.
- é absolutamente essencial que toda mulher com potencial para engravidar e que necessite de
tratamento com Neotigason®
adote uma contracepção eficaz (preferencialmente dois métodos
complementares) sem interrupção nos 30 dias antecedentes, durante, e até três anos após o término
do tratamento. A paciente deve ser orientada a entrar em contato com um médico imediatamente se
houver suspeita de gravidez;
- o tratamento não deve começar antes do segundo ou terceiro dia do período menstrual seguinte;
- no início do tratamento, deve ser realizado um teste de gravidez (com sensibilidade mínima de 25
mIU/mL) garantindo um resultado negativo até 3 dias antes da administração da primeira dose.
Durante o tratamento, recomenda-se a repetição mensal do teste de gravidez. Um teste negativo de
não mais que 3 dias de antecedência é obrigatório antes que a prescrição seja feita nestas consultas.
Após o término do tratamento, testes de gravidez devem ser feitos em intervalos de 1 a 3 meses por
um período de 3 anos após a última dose;
Antes de se iniciar o tratamento, a paciente precisa ser informada por seu médico, verbalmente e por escrito,
sobre as precauções a serem adotadas, o risco de ocorrer má formação fetal grave e as possíveis consequências
caso ocorra gravidez durante o tratamento com Neotigason®
, ou nos três anos após a interrupção do tratamento.
As mesmas medidas contraceptivas eficazes e sem interrupção devem ser tomadas todas as vezes que o
tratamento for repetido, independentemente do intervalo entre os tratamentos, e devem ser mantidas durante os
3 anos seguintes.
Se a paciente engravidar durante o tratamento com Neotigason®
ou até 3 anos após o seu término, apesar de
todas as precauções, há um grande risco de má formação fetal grave (defeitos de crânio ou face; má formações
cardíacas, vasculares e neurológicas; defeitos esqueléticos e do timo) e a incidência de abortos espontâneos é
maior. Este risco aumenta especialmente durante e após dois meses do tratamento com Neotigason®
. Durante até
3 anos após a descontinuação de Neotigason®
, o risco é mais baixo (particularmente em mulheres que não
tenham consumido álcool), mas não completamente excluído (pela possível formação de etretinato).
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Lactação
Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.
- Neotigason®
somente deve ser prescrito por médicos com experiência no uso sistêmico de retinóides e que entendam
o risco de teratogenicidade associado à terapia com acitretina. Todas as informações sobre o risco de teratogenicidade e
a utilização de métodos contraceptivos devem ser fornecidas pelo médico a todos os pacientes, sejam do sexo feminino
ou masculino. Devido ao risco de más formações fetais, o medicamento não deve ser dado a pessoas para as quais ele
não foi prescrito.
- Há evidências clínicas de que o uso concomitante de álcool durante o tratamento com Neotigason®
potencializa a
formação de etretinato, agente altamente teratogênico e com meia-vida mais prolongada (aproximadamente 120 dias) do
que a acitretina. O mecanismo deste processo metabólico ainda não foi esclarecido, de modo que não está claro se
outras interações são também possíveis. Fica, portanto, proibida a ingestão de álcool (em bebidas, alimentação ou
medicamentos) durante e até dois meses após o término da terapia com acitretina e medidas contraceptivas e testes
de gravidez devem ser utilizados (vide item “Contraindicações”).
- Os triglicérides e colesterol séricos (valores em jejum) devem ser monitorados antes do tratamento, um mês após o
início e a cada três meses durante o tratamento, principalmente em pacientes de alto risco (distúrbios do metabolismo
lipídico, diabetes mellitus, obesidade, alcoolismo) e durante tratamentos prolongados.
- Em paciente de alto risco (com distúrbios do metabolismo lipídico, diabetes mellitus, obesidade, alcoolismo, ou risco
de doenças cardiovasculares) em tratamento com Neotigason®
, é necessário monitoramento mais frequente de
lipidemia e/ou glicemia e outros indicadores de risco cardiovascular como, por exemplo, pressão arterial. Em
diabéticos, os retinóides podem melhorar ou piorar a tolerância à glicose. A glicemia deve, portanto, ser verificada mais
frequentemente no estágio inicial do tratamento. Para todos os pacientes de alto risco nos quais os indicadores de risco
cardiovascular não retornem ao normal ou piorem, deve ser considerada redução da dose ou descontinuação de
Neotigason®
.
- Casos raros de hipertensão intracraniana benigna foram relatados. Pacientes com cefaleia intensa, náuseas, vômitos e
distúrbios visuais devem descontinuar o tratamento com Neotigason®
imediatamente e serem encaminhados para uma
avaliação e cuidados neurológicos (vide item “Reações Adversas”).
- Adultos, especialmente idosos, em tratamento prolongado com Neotigason®
devem ser examinados periodicamente
devido à possibilidade de anormalidades ósseas (vide item “Reações Adversas”). Se tais anormalidades ocorrerem, a
continuação do tratamento deve ser discutida com o paciente, avaliando-se os riscos e benefícios.
- Método contraceptivo primário é um contraceptivo hormonal combinado ou um dispositivo intrauterino (DIU).
Recomenda-se que um preservativo ou diafragma seja também utilizado. Medicamentos com microdoses de
progesterona (mini-pílulas) podem ser um método inadequado de contracepção durante o tratamento com Neotigason®
,
devido a indicações de possíveis interferência com seu efeito contraceptivo.
- Para pacientes do sexo masculino em tratamento com Neotigason®
, dados disponíveis com base em níveis de
exposição materna ao sêmen e a fluido seminal indicaram que o risco de efeitos teratogênicos, se existir, é mínimo.
- Deve ser enfatizado que, até o momento, não são conhecidas ainda todas as consequências da administração do
em longo prazo.
- Os efeitos da luz UV são potencializados pela terapia com retinóides. Portanto, os pacientes devem evitar excessiva
exposição à luz solar e o uso não supervisionado de bronzeamento artificial. Caso necessário, deve ser utilizado filtro
solar com alto fator de proteção (pelo menos FPS 15).
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- O tratamento com altas doses de retinóides pode causar alterações de humor, incluindo irritabilidade, agressividade e
depressão.
Idosos
Não há recomendações específicas em função da idade do paciente adulto.
Crianças
Devido aos efeitos secundários graves que podem ocorrer com a administração prolongada do Neotigason®
, os riscos e
benefícios devem ser cuidadosamente avaliados. Neotigason®
deve ser utilizado apenas quando todas as alternativas
terapêuticas forem inadequadas. Ocasionalmente foram reportados casos de alterações ósseas em crianças, incluindo
fechamento prematuro da epífise, hiperostose esquelética e calcificação extra-esquelética após tratamento prolongado
com etretinato. Estes efeitos podem ser esperados com acitretina também. Portanto, os parâmetros de crescimento e
desenvolvimento ósseos em crianças devem ser cuidadosamente monitorados. A dose deve ser estabelecida de acordo
com o peso do paciente (vide item “Posologia”).
Insuficiência hepática e/ou renal
é contraindicado nos casos de insuficiência hepática e/ou renal graves.
A função hepática deve ser examinada antes do tratamento com Neotigason®
, a cada uma ou duas semanas durante os
dois primeiros meses do tratamento e, subsequentemente, a cada três meses. Caso sejam obtidos resultados anormais,
devem ser instituídas avaliações semanais. Se a função hepática não retornar ao normal ou piorar, Neotigason®
deverá
ser suspenso. Nesses casos, recomenda-se continuar monitorando a função hepática durante pelo menos três meses (vide
item “Reações Adversas”).
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Tem sido relatada redução da visão noturna durante o tratamento com Neotigason®
(vide item “Reações Adversas”). Os
pacientes devem ser avisados da possibilidade desse efeito e alertados para terem cuidado ao dirigirem ou operarem
veículos à noite. Problemas visuais devem ser monitorados cuidadosamente.
Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no
esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
- A administração concomitante de vitamina A e outros retinóides deve ser evitada devido ao risco de hipervitaminose
A (vide item “Contraindicações”);
- Estudos sobre o efeito do Neotigason®
na ligação protéica dos anticoagulantes do tipo cumarínico (varfarina)
demonstraram não haver interação;
- No tratamento simultâneo com a fenitoína, deve-se lembrar que Neotigason®
reduz parcialmente a ligação protéica da
fenitoína. A relevância clínica deste efeito ainda é desconhecida;
- Metotrexato, tetraciclina (vide item “Contraindicações”);
- Microdoses de progesterona ou mini-pílulas (vide item “Advertências e Precauções”);
- Interações adicionais entre Neotigason®
e outros medicamentos (por exemplo: digoxina, cimetidina,
anticoncepcionais orais de estrogênio e progesterona combinados) não foram observadas até o momento;
- Em um estudo com voluntários saudáveis, o uso concomitante de uma única dose de acitretina e etanol levou à
formação de etretinato. Isso foi geralmente observado in vitro. Em estudos recentes, a formação de etretinato tem sido
observada também em alguns pacientes tratados com Neotigason®
. Até que esse fenômeno seja totalmente explicado, o
comportamento farmacocinético do etretinato deve ser levado em consideração. Portanto, como a meia-vida de
eliminação de etretinato é de aproximadamente 120 dias, medidas contraceptivas devem ser realizadas durante 3 anos
após completar o tratamento com Neotigason®
(vide item “Advertências e Precauções”).
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Neotigason®
deve ser armazenado em temperaturas abaixo de 25°C e protegido da umidade.
possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Características físicas e organolépticas
10 mg apresenta cápsulas de cor branca opaca e tampa marrom, contendo pó levemente amarelado com
partículas brancas.
25 mg apresenta cápsulas de cor amarela opaca e tampa marrom, contendo pó levemente amarelado com
Neotigason ®
não apresenta características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a
outras cápsulas.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Devido às diferenças individuais na absorção e na velocidade do metabolismo da acitretina, a dose deve ser ajustada
individualmente. As cápsulas devem ser ingeridas de preferência uma vez ao dia, com alimentos ou com um pouco de
leite. O esquema posológico abaixo serve como referência:
Adultos
A dose inicial diária de 25 mg (1 cápsula de 25 mg) ou 30 mg (3 cápsulas de 10 mg) durante 2 a 4 semanas pode
produzir resultados satisfatórios.
A dose de manutenção deverá ser estabelecida em função da eficácia clínica e tolerabilidade. Em geral, os melhores
resultados são obtidos com doses diárias de 25 a 50 mg tomadas durante seis a oito semanas adicionais. Em alguns
casos, pode ser necessário aumentar a dose até o máximo de 75 mg/dia (3 cápsulas de 25 mg).
O tratamento pode ser interrompido naqueles pacientes com psoríase cujas lesões regrediram suficientemente. As
recidivas devem ser tratadas como descrito acima.
Nos distúrbios de ceratinização, geralmente é necessária a terapia de manutenção, com a menor dose possível. Esta
poderá ser menor que 20 mg/dia, não devendo ultrapassar 50 mg/dia.
Crianças.
A dose deve ser estabelecida dependendo do peso do paciente. A dose diária é de aproximadamente 0,5 mg/kg. Em
alguns casos, doses mais altas (até 1 mg/kg/dia) podem ser necessárias por período limitado, até a dose máxima de 35
mg/dia. A dose de manutenção deve ser a mais baixa possível, devido aos eventuais efeitos secundários de longo prazo.
Tratamento combinado
Quando Neotigason®
é usado em associação com outros tipos de tratamento, pode ser possível reduzir a dose de
Neotigason®
, dependendo da resposta individual do paciente. Tratamentos tópicos habituais geralmente podem ser
mantidos, e não interferem com o Neotigason®
.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
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Efeitos colaterais são observados na maioria dos pacientes que recebem acitretina. No entanto, eles geralmente
desaparecem com a redução da dose ou interrupção do tratamento. Às vezes, no início do tratamento, observa-se piora
dos sintomas da doença.
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados são os sintomas de hipervitaminose A, por exemplo,
ressecamento dos lábios, que pode ser aliviado aplicando-se uma pomada gordurosa.
As reações adversas relatadas para Neotigason®
são apresentadas a seguir, por classe de sistemas de órgãos e
frequência:
Infestações e infecções
- Reação com frequência desconhecida: vulvo-vaginite por Candida albicans; leucorreia;
Distúrbios do sistema nervoso
- Reações comuns (>1/100 e <1/10): cefaleia;
- Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): tontura;
- Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): neuropatia periférica;
- Reações muito raras (<1/10.000): hipertensão intracraniana benigna;
Distúrbios oculares
- Reações muito comuns (>1/10): ressecamento e inflamação de mucosas (como xeroftalmia e conjuntivite) podendo
ocasionar intolerância ao uso de lentes de contato;
- Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): visão borrada;
- Reações muito raras (<1/10.000): visão noturna reduzida, ceratite ulcerativa;
- Reação com frequência desconhecida: hiperemia ocular;
Distúrbios do ouvido e labirinto
- Reações com frequência desconhecida: disfunção auditiva, zumbido;
Distúrbios vasculares
- Reação com frequência desconhecida: rubor;
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
- Reações muito comuns (>1/10): ressecamento e inflamação de mucosas (como epistaxe, rinite);
Distúrbios gastrointestinais
- Reações muito comuns (> 1/10): xerostomia, sede;
- Reações comuns (>1/100 e <1/10): estomatite, distúrbios gastrointestinais (como dor abdominal, diarreia, náuseas,
vômitos);
- Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): gengivite;
- Reações com frequência desconhecida: disgeusia, hemorragia retal; estomatite aftosa, lábios secos.
Distúrbios hepatobiliares
- Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): hepatite;
- Reações muito raras (<1/10.000): icterícia;
Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos
- Reações muito comuns (>1/10): queilite, prurido, queda de cabelo, descamação em todo o corpo, particularmente da
palma das mãos e planta dos pés;
- Reações comuns (>1/100 e <1/10): fragilidade da pele, pele pegajosa, dermatite, textura anormal do cabelo, unhas
quebradiças, paroniquia, eritema;
- Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100): rágades, erupção bolhosa, reação de hipersensibilidade à luz;
- Reações com frequência desconhecida: granuloma piogênico;
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Distúrbios músculo-esqueléticos e de tecidos conectivos
- Reações comuns (>1/100 e <1/10): artralgia, mialgia;
- Reações muito raras (<1/10.000): dor óssea, exostose. O tratamento de manutenção pode resultar em progressão de
hiperostose espinhal pré-existente, aparecimento de novas lesões hiperostóticas e calcificações extraesqueléticas, como
tem sido observado no tratamento prolongado com medicamentos derivados de retinóide, utilizados por via oral;
Distúrbios gerais e condições no local de administração
- Reações comuns (>1/100 e <1/10): edema periférico;
Investigações
- Reações muito comuns (> 1/10): resultados anormais de testes da função hepática (elevações transitórias e reversíveis
das transaminases e fosfatase alcalina); durante o tratamento prolongado e com altas doses de Neotigason®
, ocorreram
elevações reversíveis de triglicérides e colesterol séricos, especialmente em pacientes de alto risco (distúrbios do
metabolismo lipídico, diabetes mellitus, obesidade, alcoolismo). O risco de aterogênese não pode ser excluído caso
essas condições persistam.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.