Bula do Neralgyn para o Profissional

NERALGYN®

dipirona monoidratada – DCB: 09564

mucato de isometepteno – DCB: 05091

cafeína – DCB: 01642

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: NERALGYN®

Nome genérico: dipirona monoidratada (DCB: 09564) + mucato de isometepteno (DCB: 05091) +

cafeína (DCB: 01642)

APRESENTAÇÕES

Drágea – (300mg + 30 mg + 30 mg) – Embalagens contendo 20 ou 200 drágeas.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada drágea de NERALGYN® contém:

dipirona monoidratada ........................................................................................................................300 mg

mucato de isometepteno.........................................................................................................................30 mg

cafeína ...................................................................................................................................................30 mg

Excipientes q.s.p.................................................................................................................................1 drágea

(amido, caulim, celulose microcristalina, lactose, talco, estearato de magnésio, povidona, sacarose, goma

arábica, dióxido de silício, corante óxido de ferro marrom, crospovidona, cera de carnaúba, cera amarela

de abelha, álcool etílico, álcool isopropílico, tetracloroetileno e água purificada).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Como analgésico e antiespasmódico, indicado para o tratamento de diversos tipos de cefaleias ou de dor

abdominal tipo cólica.

O uso combinado de analgésicos e adjuvantes, como a cafeína e o isometepteno que também possuem

atividades antinociceptivas próprias, vem sendo cada vez mais considerado na terapia da dor,

principalmente porque alguns tipos de dor não são fáceis de aliviar com os analgésicos convencionais. 1

A atividade analgésica da dipirona está incontestavelmente comprovada através de vários estudos clínicos

e das evidências proporcionadas pelo intenso uso em várias décadas, e uma revisão do seu uso em

cefaleias primárias agudas permitiu a conclusão que a dipirona é efetiva no tratamento das crises de

cefaleia tensionais e de enxaquecas, sem que se observe uma incidência importante de eventos adversos

sérios nem de agranulocitose.2

O sinergismo da cafeína sobre os efeitos antinociceptivos da dipirona

foram confirmados em um estudo com animais1

e em humanos3

tendo sido observado um início de ação

mais rápido com a associação do que com a dipirona isolada.3

A associação do isometepteno com

analgésicos foi considerada melhor alternativa à ergotamina no tratamento de cefaleias vasculares.4

A eficácia da associação dipirona, isometepteno e cafeína (2 drágeas em dose única) foi avaliada por

Klapetek5

em comparação com a combinação tartarato de ergotamina e cafeína (TEGK) e com placebo

(doses únicas) em dois estudos clínicos duplo-cegos em 172 crises de enxaqueca. A intensidade da dor

(ID), avaliada por uma escala de quatro pontos (3=muito forte; 0=ausente), apresentou redução no

período de avaliação de duas horas com o uso das medicações ativas (ID0=1,86→ID120=0,78; TEGK -

ID0=1,93→ID120=0,87; NS). A ação analgésica foi mais consistente e constante durante todo o período de

avaliação com a associação dipirona, isometepteno e cafeína do que com o comparador (TEGK) ou com o

placebo. Esse mesmo autor complementou o primeiro estudo em mais 40 pacientes confirmando um

efeito analgésico da associação maior em relação ao tempo, quando comparado com o placebo.6

Um estudo randomizado comparou a eficácia da associação dipirona, isometepteno e cafeína com a da

combinação di-hidroergotamina, cafeína, butalbital e aminofenazona e a do placebo em pacientes com

enxaquecas e cefaleias. Os resultados mostraram eficácia similar com o uso das medicações ativas e

superioridade significante em relação ao placebo.7

A eficácia, a tolerabilidade e a consistência da associação dipirona, isometepteno e cafeína na terapia de

crises de cefaleia primária leve a moderada foram comparadas com as do paracetamol e as do placebo em

um estudo, duplo-cego, randomizado e duplo-cruzado.8

Foram avaliadas 243 crises em 81 pacientes,

havendo redução da dor em 72,5% com a associação dipirona, isometepteno e cafeína (duas drágeas),

54,5% com o paracetamol (1000 mg) e 49,2% com o placebo. A redução média da intensidade da dor foi

maior com a associação dipirona, isometepteno e cafeína do que com o placebo e com o paracetamol

(P<0,001; aos 90min/120 min). Menos pacientes necessitaram medicação de resgate com o uso da

associação dipirona, isometepteno e cafeína (18,4%) do que com o paracetamol (37,7%; P=0,008) e o

placebo (43,8%; P=0,0007). Não ocorreram eventos adversos graves.

Referências bibliográficas:

1. Diaz-Reval MI et al. Cir Ciruj 2008; 76:241-6.

2. Ramacciotti AS, Soares BG, Atallah AN. Cochrane Database Syst Rev 2007;18(2):CD004842.

3. Carvalho DS, Rabello GD, Figueiró JAB. RBM – Rev Bras Med 2007;64(6):273-8.

4. Johnson DE. Clin Med 1970;77:33-36.

5. Klapetek J. Med Welt 1973;24(18):745-7.

6. Klapetek J. Acta Universitatis Palackiananae Olomucensis 1974;74:249-57.

7. Forti F, Tannous P. Folha Med 1981;82(1):61-2.

8. Carvalho DS. Migrâneas e cefaleias 2009;12(2):78; T055.

NERALGYN® contém como princípios ativos dipirona, isometepteno e cafeína. A dipirona, um eficaz

analgésico não-opioide, é uma pró-droga que possui, ainda, atividade antipirética e antitérmica

intensamente investigada. É amplamente utilizada na clínica, tanto em uso isolado como combinado a

outros medicamentos. O isometepteno é um simpaticomimético de ação indireta com atividade

vasoconstritora, que apresenta ação analgésica própria e potencializadora de analgésicos. A cafeína é um

derivado xantínico que possui discreta ação sobre o sistema nervoso central e apresenta efeito

vasoconstritor sobre as artérias cranianas, diminuindo o fluxo sanguíneo e a tensão do oxigênio no cére-

bro, podendo contribuir diretamente para o alívio de vários tipos de cefaleias, especialmente das

enxaquecas, além de aumentar a potência dos analgésicos.

Propriedades Farmacodinâmicas – A dipirona ou metamizol, é um agente analgésico e antitérmico

sintético extraído do alcatrão (anilina), pertencente ao grupo das pirazolonas. É uma pró-droga que após

administração oral é rapidamente metabolizada, principalmente nos metabólitos ativos MAA (4-

metilaminoantipirina) e 4-AA (4-amino-antipirina). Seu mecanismo de ação é multifatorial, incluindo

ações sobre sistema nervoso periférico (prostaglandinas E1 e E2 e óxido nítrico) e central (por seu

sinergismo peptidérgico [k], serotoninérgico [5HT1] e antagonismo glutaminérgico [NMDA]), como

também em diferentes níveis de processamento da informação dolorosa. O efeito antinociceptivo

periférico ocorre tanto por ativação dos canais de K+

sensíveis ao ATP e por inibição da ativação da

adenilciclase por substâncias hiperalgésicas como por bloqueio direto do influxo de cálcio no nociceptor.

A ação analgésica central é exercida pelos metabólitos ativos 4-MAA e 4-AA que são capazes de inibir as

cicloxigenases (COX -1,2 e 3) e atuar em vários níveis sinergicamente com o sistema peptidérgico

(endorfina e encefalinas) e serotonina, além de atuar sobre áreas talâmicas. Sua potência como inibidor da

síntese de prostaglandinas é similar a do ácido acetilsalicílico. A dipirona parece atuar, ainda, sobre os

centros hipotalâmicos reguladores da temperatura para a redução da febre.

O isometepteno é um espasmolítico simpaticomimético de ação indireta com atividade vasoconstritora. A

vasoconstrição é mediada tanto por mecanismos indiretos (uma ação tiramina-símile) como diretos, que

envolvem principalmente um agonismo com os adrenoceptores αA e α2C, enquanto que os

adrenoceptores α1 parecem ter ação limitada. A ação vasoconstritora sobre os vasos sanguíneos cranianos

é especialmente útil no tratamento das enxaquecas. A ação simpaticomimética efetua-se somente sobre a

musculatura lisa, sendo raríssimos, portanto, os efeitos cardíacos e sobre o sistema nervoso central.

A cafeína possui discreta ação sobre o sistema nervoso central estimulando os processos cerebrais,

inclusive a capacidade de concentração e raciocínio. Paralelamente, apresenta uma ação vasoconstritora

sobre as artérias cranianas. Postula-se que possui, ainda, atividade analgésica pelo bloqueio das ações

periféricas pró-nociceptivas da adenosina, ativação da via central de noradenosina e estimulação do

sistema nervoso central com ações subsequentes sobre a percepção da dor. A cafeína ativa, também, os

neurônios noradrenérgicos e parece afetar a liberação de dopamina local. Em alguns tipos de cefaleia e

estados dolorosos a cafeína produz efeito analgésico. A cafeína aumenta a atividade antinociceptiva dos

analgésicos e dos anti-inflamatórios não-esteroides por mecanismos farmacodinâmicos.

Propriedades Farmacocinéticas – A dipirona é rapidamente absorvida após administração oral e é

hidrolisada no suco gástrico para o metabólito ativo 4-metilaminoantipirina (4-MAA), mais potente do

que a dipirona; o 4-MAA é metabolizado no fígado em um segundo metabólito ativo, o 4-aminoantipirina

(4-AA) e em outros metabólitos. Níveis plasmáticos são obtidos rapidamente, pois 58% do fármaco se

fixam às proteínas plasmáticas, mas nenhum metabólito se liga extensivamente às proteínas do plasma.

Foram detectados os metabólitos da dipirona no líquido cerebrospinal. A excreção é predominantemente

renal; a meia-vida de eliminação do 4-MAA é de 2-3 horas e a do 4-AA, de 4-5 horas. Os efeitos

analgésicos correlacionam-se com as concentrações dos metabólitos ativos (4-MAA e 4-AA) e alcançam

seu máximo em 40-60 minutos após a ingestão, sendo efetivos por 6-8 horas. Os metabólitos da dipirona

se distribuem no leite materno.

O isometepteno pertence à série de aminas alifáticas dos agentes adrenérgicos. É bem absorvida depois da

administração oral, sendo completamente metabolizada preferentemente por oxidação do grupo

dimetilalil em dois isômeros (trans e cis) que são excretados totalmente em até 35 horas. O perfil de

excreção urinária mostra um pico máximo às 5 horas, com a maior parte excretada em menos de 24 horas.

Um metabólito secundário pode ser convertido em haptaminol.

A cafeína, uma metilxantina estruturalmente relacionada à teofilina, é bem absorvida após a

administração oral. A capacidade total de ligação proteica é de 36%. Após a administração oral se

distribui amplamente nos tecidos e, devido à sua lipofilia e ligação proteica limitada, rapidamente

atravessa a barreira hematoencefálica distribuindo-se no fluido cerebrospinal de forma semelhante ao

plasma. Em adultos, o volume de distribuição é de 35 a 40 l (0,53 a 0,56 L/kg); em pacientes com cirrose

em média 0,38 L/Kg (0,19 a 0,49 L/Kg). O metabolismo é essencialmente hepático, ocorrendo os

metabólitos ativos paraxantina, teobromina e teofilina. A excreção no leite materno é considerada segura,

sendo compatível com o aleitamento. A cafeína e seu metabólito teofilina são eliminados na urina. Em

adultos, aproximadamente 1% da dose de cafeína é excretada de forma inalterada na urina; a meia-vida de

eliminação é de 4 a 5 horas.

Estados de hipersensibilidade e intolerância à dipirona (ou a derivados pirazolônicos) ou aos demais

componentes da fórmula do produto.

NERALGYN® está contraindicado nas crises de hipertensão arterial, na presença de discrasias

sanguíneas, de transtornos do sistema hematopoiético, de insuficiente função da medula óssea ou de

determinadas doenças metabólicas, como porfiria hepática ou deficiência congênita da glicose-6-fosfato-

desidrogenase.

O uso de NERALGYN® é contraindicado em dosagem elevada por período prolongado sem supervisão

médica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade. NERALGYN® contém

açúcar, portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

NERALGYN® deve ser administrado com cuidado a pacientes hipertensos e a pacientes cuja pressão

arterial sistólica esteja abaixo de 100 mmHg ou cuja função circulatória seja inconstante (ex. circulação

debilitada associada a infarto do miocárdio, lesões múltiplas ou choque circulatório recente).

Caso ocorra leve agitação e/ou aumento dos batimentos cardíacos, a dose diária de NERALGYN® deve

ser reduzida, o que deverá determinar o desaparecimento imediato dos sintomas, não havendo

necessidade de tratamento especial.

Recomenda-se cautela em pacientes com asma brônquica ou infecções respiratórias crônicas e em

pacientes sensíveis a analgésicos e anti-inflamatórios (asma causada por analgésicos, intolerância a

analgésicos) e que são, portanto, suscetíveis a crises de asma induzidas por medicamentos ou choque

anafilático ocasionado por dipirona. Embora a intolerância a analgésicos seja extremamente rara, o risco

de choque é maior após a administração parenteral do que por via oral ou retal.

Pacientes com o sistema hematopoiético debilitado (ex. pacientes citoestáticos) só deverão utilizar

dipirona sob supervisão médica e atento monitoramento laboratorial.

Caso ocorram sinais sugestivos de agranulocitose ou trombocitopenia, recomenda-se a interrupção do

tratamento com o produto. A administração de NERALGYN® a pacientes com amigdalite ou qualquer

outra condição que afete a boca e garganta, deve ser exercida com especial cuidado, uma vez que, a

condição existente poderá mascarar um sintoma prévio de agranulocitose (angina agranulocítica).

Indivíduos que reajam a bebidas alcoólicas (mesmo em pequenas quantidades), espirrando, lacrimejando,

apresentando acentuado rubor, como também indivíduos com alergia a alimentos, pelo animal, tinturas de

cabelo e agentes preservativos devem utilizar o produto com muito cuidado.

Pacientes extremamente sensíveis à cafeína, não devem tomar NERALGYN® à noite para evitar

dificuldades de conciliar o sono.

O aparecimento de coloração avermelhada espontânea na urina significa eliminação do ácido rubazônico,

um metabólito inócuo da dipirona.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto deve ser usado com cautela em portadores de

Diabetes.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez e lactação: categoria C de risco na gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

NERALGYN® não deve ser administrado durante o período de lactação, pois metabólitos da dipirona

podem passar para o leite materno. Se necessário o seu uso, a amamentação deve ser interrompida.

Pacientes idosos: aconselha-se o uso de doses menores para pessoas idosas e/ou debilitadas. A fim de

prevenir distúrbios do sono em pessoas idosas e sensíveis, NERALGYN® não deve ser administrado à

noite.

Insuficiência renal: não existe experiência com o uso de NERALGYN® por pacientes com transtornos

renais, porém não é recomendado o uso de altas doses ou por longos períodos nestes pacientes.

Insuficiência hepática: não existe experiência com o uso de NERALGYN® por pacientes com

disfunção hepática, porém não é recomendado o uso de altas doses ou por longos períodos nestes

NERALGYN® não deve ser tomado concomitante a bebidas alcoólicas, pois pode ocorrer

potencialização dos efeitos do álcool pela presença da dipirona.

Em pacientes recebendo concomitante tratamento com ciclosporina, os níveis de ciclosporina no plasma

podem ser reduzidos, sendo recomendadas dosagens da concentração plasmática de ciclosporina a

intervalos regulares.

Pode ocorrer hipotermia grave quando NERALGYN® for associado à clorpromazina.

Podem ocorrer reações hipertensivas graves com o uso concomitante com inibidores da

monoaminoxidase (IMAOs).

A cafeína pode reduzir a ação sedativa dos ansiolíticos (benzodiazepínicos).

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz.

NERALGYN® tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As drágeas de NERALGYN® têm coloração marrom e revestimento açucarado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia:

Crianças maiores de 12 anos e adultos: 1 a 2 drágeas (em dose única) a cada 6 horas ou 4 vezes ao dia. A

dose diária máxima de 8 drágeas (4 x 2 drágeas) não deve ser excedida.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

As principais reações adversas a NERALGYN® são as reações cutâneas. As reações mais graves são

choque anafilático e discrasias sanguíneas, que raramente ocorrem com o uso da medicação. As

frequências de ocorrência das reações são apresentadas abaixo:

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): reações cutâneas (exantema)

Reação rara (< 1/10.000): choque anafilático, discrasias sanguíneas (tais como: agranulocitose,

leucopenia, trombocitopenia), aumento da frequência cardíaca e irritabilidade. Apesar de serem

ocorrências raras, o choque anafilático e as discrasias sanguíneas podem envolver ameaça à vida e podem

ocorrer mesmo se a dipirona tiver sido administrada previamente, sem qualquer efeito adverso.

Os sintomas de agranulocitose são: febre alta, sensação de frio, garganta inflamada, dificuldade em

engolir, lesões inflamatórias na boca, nariz e garganta, assim como nas regiões genital e anal. Imediata

interrupção da medicação é a indicação para a completa recuperação. Portanto, se uma inesperada piora

for observada, se a febre não ceder ou se reincidir, ou se lesões dolorosas ocorrerem nas mucosas,

principalmente da boca, nariz ou garganta, o tratamento deve ser imediatamente interrompido.

A trombocitopenia pode levar à tendência de sangramentos, podendo ocorrer pequenas hemorragias na

pele e mucosas. Já o aumento da frequência cardíaca e a irritabilidade são sintomas breves e podem ser

evitados com a redução da dose.

Reações de frequência desconhecida: hipotermia e reações de hipersensibilidade afetando a pele

(exantema), a conjuntiva e as mucosas da cavidade naso-faríngea. Também podem ocorrer efeitos

colaterais simpaticotônicos como náusea, rubor, suor ou dor de cabeça. Esses sintomas desaparecem em

geral com a redução de dose.

Reações em grupos especiais de pacientes (frequência desconhecida): em alguns pacientes, especialmente

aqueles com história de doença renal, ou em casos de superdose, insuficiência renal transitória, como

oligúria e anúria acompanhadas de proteinúria e inflamação do tecido renal (nefrite intersticial) podem ser

observadas.

Crises de asma podem ser observadas em pacientes predispostos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www8.anvisa.gov.br/notivisa/frmCadastro.asp, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Informe também à empresa através do seu serviço de

atendimento.