Bula do Nizoral para o Profissional

NIZORAL®

(cetoconazol)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

200 mg

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BULA PROFISSIONAL DA SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nizoral®

cetoconazol

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 200 mg em embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém 200 mg de cetoconazol.

Excipientes: amido, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose e povidona.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

O uso de Nizoral®

comprimidos deve ser restrito aos médicos com experiência em micoses superficiais e

mucocutâneas.

Devido ao risco de toxicidade hepática grave Nizoral®

comprimidos deve ser utilizado apenas se os

benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias

antifúngicas eficazes.

As indicações são:

- Tinea capitis

- Foliculite por Malassezia

- Candidíase mucocutânea crônica

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia do cetoconazol foi avaliada em 45 pacientes com dermatofitoses, 12 com candidíase, 2 com

esporotricose cutânea, 1 com criptococose cutânea primária e 1 com aspergilose pulmonar. Os pacientes

receberam 200 mg de cetoconazol diariamente até a cura completa, exceto aqueles com vulvovaginites, os quais

receberam 400 mg/dia durante 5 dias. Todos os pacientes com dermatofitoses obtiveram a cura entre 20 e 40 dias.

Não foram observadas recidivas no acompanhamento pós-terapia. Todos os pacientes com candidíase foram

curados, com apenas uma recidiva. Os pacientes com micoses profundas recuperaram-se, exceto um com

esporotricose cutânea, o qual demonstrou ligeira melhora.1

Um estudo multicêntrico duplo-cego foi conduzido utilizando o cetoconazol e um comparador para o tratamento

de dermatomicoses. Dos 130 casos (127 pacientes) avaliados, 66 foram tratados com uma dose única diária de

200 mg de cetoconazol e 64 com uma dose única diária do comparador durante 2 a 16 semanas. A remissão

observada com o uso do cetoconazol (61%) foi significativamente maior (p = 0,02) do que a observada com o

2

comparador (39%) e a proporção de recidivas dentro de dois meses foi significativamente menor (p<0,01) no

grupo cetoconazol (9%) do que no grupo comparador (43%).2

Em um estudo multicêntrico randomizado, prospectivo, a eficácia e a toxicidade de uma dose baixa (400 mg/dia)

e uma dose alta (800 mg/dia) de cetoconazol oral foram comparadas em 80 pacientes com blastomicoses e 54

pacientes com histoplasmose. Entre os 65 pacientes com blastomicose tratados por 6 meses ou mais, o tratamento

com a dose alta foi mais eficaz (100% de sucesso versus 79%; p = 0,001) que a dose baixa. O sucesso alcançado

para todos os pacientes com histoplasmose tratados foi de 85%.3

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 57 pacientes com três ou mais fatores clínicos de risco para

infecções por cândida, foram randomizados para receber 200 mg diários de cetoconazol (27 pacientes) ou placebo

(30 pacientes), durante 21 dias ou 1 semana após alta da UTI. A incidência de colonização por cândida foi

significativamente menor no grupo do cetoconazol do que no grupo placebo.4

Em um estudo prospectivo, controlado por placebo, 74 mulheres com candidíase vaginal recorrente foram

tratadas com cetoconazol oral (400 mg/dia/14 dias) e foram randomicamente escolhidas para receber placebo,

cetoconazol profilático (400 mg/dia/5 dias) ou dose baixa de cetoconazol (100 mg/dia/6 meses). No final de 12

meses de acompanhamento, 42,9% das pacientes tratadas com cetoconazol para profilaxia (p < 0,05) e 52,4%

daquelas tratadas com a dose baixa (p < 0,05) permaneceram assintomáticas, em comparação com 23,8%

daquelas do grupo placebo.5

Referências

1. Difonzo EM., et al. Therapeutic Experience with Ketoconazole. Drugs Exp Clin Res. 12 (5): 397-403,

1986.

2. Jolly HW., et al. A Multicentre Double-blind Evaluation of Ketoconazole in the Treatment of

Dermatomycoses. Cutis. 31(2): 208-10, 212-3 passim.Feb, 1983.

3. Dismukes WE., et al. Treatment of Blastomycosis and Histoplasmosis with Ketoconazole. Results of a

Prospective Randomized Clinical Trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses

Study Group. Ann Intern Med. 103(6(Pt 1)): 861-72, Dec. 1985.

4. Slotman GJ, Burchard KW. Ketoconazole Prevents Candida Sepsis in Critically Ill Surgical Patients.

Arch Surg. 1987; 122(2): 147-51.

5. Sobel JD. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. A Prospective Study of the Efficacy of Maintenance

Ketoconazole Therapy. N Engl J Med. 1986; 315(23): 1455-8.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

(cetoconazol) é um derivado sintético do imidazol dioxolano, com atividade fungicida ou fungistática

contra dermatófitos, leveduras (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), fungos dimórficos e eumicetos.

Menos sensíveis são Aspergillus spp, Sporothrix schenkii, alguns Dematiaceae, Mucor spp e outros ficomicetos,

exceto Entomophthorales. Nizoral®

inibe a biossíntese do ergosterol no fungo e altera a composição de outros

componentes lipídicos na membrana.

Dados obtidos de alguns estudos clínicos da farmacocinética e farmacodinâmica e de interação medicamentosa

sugerem que 200 mg de cetoconazol via oral duas vezes ao dia durante 3-7 dias pode resultar em um pequeno

3

aumento do intervalo QTc: um aumento máximo médio de aproximadamente 6 a 12 mseg foi observado nos

níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a administração de cetoconazol. Este pequeno prolongamento

do intervalo QTc, entretanto, não é considerado clinicamente relevante.

Na dose terapêutica diária de 200 mg pode ser observado um decréscimo transitório nas concentrações

plasmáticas de testosterona. As concentrações de testosterona retornam às concentrações antes da dose inicial

dentro de 24 horas após a administração de cetoconazol. Durante a terapia prolongada com esta dose, as

concentrações de testosterona geralmente não são significativamente diferentes dos controles.

Em voluntários que receberam doses diárias de 400 mg ou mais, cetoconazol mostrou reduzir a resposta do

cortisol à estimulação do ACTH.

O tempo estimado para se obter a resposta inicial do tratamento de Tinea capitis, foliculite por Malassezia e

candidíase mucocutânea crônica é de uma semana.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O cetoconazol é um agente dibásico fraco e, portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a ingestão

de uma dose de 200 mg, juntamente com uma refeição, os picos das concentrações plasmáticas médias são

obtidos dentro de 1 a 2 horas, correspondendo a aproximadamente 3,5 mcg/mL. A biodisponibilidade oral é

máxima quando os comprimidos são ingeridos com uma refeição.

A absorção de comprimidos de cetoconazol é reduzida em pacientes com acidez gástrica reduzida, tais como

pacientes tomando medicações conhecidas como neutralizadoras de acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio)

e supressores da secreção ácida gástrica (por exemplo, antagonistas do receptor-H2, inibidores da bomba de

próton) ou pacientes com acloridria causada por certas doenças. A absorção de cetoconazol sob condições de

jejum nesses pacientes é aumentada quando os comprimidos de cetoconazol são administrados com uma bebida

ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). Após pré-tratamento com omeprazol, um inibidor da bomba

de próton, a biodisponibilidade de uma dose única de 200 mg de cetoconazol sob condições de jejum foi reduzida

para 17% da biodisponibilidade de cetoconazol administrado isolado. Quando cetoconazol foi administrado com

refrigerante de cola não dietético, após o pré-tratamento com omeprazol, a biodisponibilidade foi 65% daquela

após a administração de cetoconazol isolado.

Distribuição

In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas, principalmente à fração albumina, é de aproximadamente 99%. O

cetoconazol é amplamente distribuído em todos os tecidos, entretanto, apenas uma proporção insignificante

atinge o fluido cerebroespinhal.

Metabolismo

Após a absorção no trato gastrintestinal, o cetoconazol é convertido em diversos metabólitos inativos. Estudos in

vitro mostraram que a CYP3A4 é a principal enzima envolvida no metabolismo de cetoconazol. As principais

vias metabólicas identificadas são oxidação e degradação dos anéis imidazólico e piperazínico, por enzimas

microssomais hepáticas. Adicionalmente, ocorre O-desalquilação oxidativa e hidroxilação aromática. O

cetoconazol não demonstrou induzir seu próprio metabolismo.

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Eliminação

A eliminação do plasma é bifásica com meia vida de 2 horas durante as 10 primeiras horas e 8 horas após.

Aproximadamente 13% da dose é excretada na urina, das quais 2 a 4% é o fármaco inalterado. A principal via de

excreção é através da bile no trato intestinal com cerca de 57% sendo excretados nas fezes.

Populações especiais

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente

quando comparada com indivíduos saudáveis.

Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática, a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente

Pacientes pediátricos

Dados limitados de farmacocinética estão disponíveis sobre o uso de comprimidos de cetoconazol na população

pediátrica.

Concentrações plasmáticas mensuráveis de cetoconazol foram observadas em bebês prematuros (doses isoladas

ou diárias de 3 a 10 mg/kg) e em pacientes pediátricos de 5 meses de idade e mais velhos (doses diárias de 3 a 13

mg/kg) quando o medicamento foi administrado como suspensão, comprimido ou comprimido triturado. Dados

limitados sugerem que a absorção pode ser maior quando o medicamento é administrado como uma suspensão,

quando comparado ao comprimido triturado. Condições que aumentam o pH gástrico podem diminuir ou impedir

a absorção. Concentrações plasmáticas máximas ocorreram 1 a 2 horas após a administração e estavam na mesma

faixa geral daquela encontrada em adultos que receberam uma dose de 200-400 mg.

CONTRAINDICAÇÕES

é contraindicado nas seguintes situações:

- Em pacientes com hipersensibilidade ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.

- Em pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

- A coadministração de um número de substratos do CYP3A4 é contraindicada com Nizoral®

. O aumento na

concentração plasmática desses medicamentos, causado pela coadministração com cetoconazol, pode aumentar

ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos a tal extensão, que pode ocorrer uma situação

potencialmente grave. Por exemplo, concentrações plasmáticas aumentadas de algum desses medicamentos pode

levar a um prolongamento do intervalo QT e a taquiarritmias ventriculares, incluindo ocorrências de “Torsades de

Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Este medicamento é contraindicado para o uso por pacientes com doença hepática aguda ou crônica.

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ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

comprimidos dever ser restrito aos médicos com experiência em micoses superficiais e

Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, Nizoral®

comprimidos deve ser usado somente quando os potenciais

benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de

outras terapias antifúngicas.

Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e

monitorar com frequência e regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas de uma possível

hepatotoxicidade.

Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.

Hepatotoxicidade

Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram

com o uso de cetoconazol oral.

Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um

mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.

O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco para hepatotoxicidade grave.

Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento com Nizoral®

comprimidos.

Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais e sintomas indicativos de hepatite como

anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser

interrompido imediatamente e um teste de função hepática deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática

Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) em todos os pacientes

em tratamento com Nizoral®

comprimidos. Monitorar a função hepática antes do tratamento para excluir casos

de doença hepática aguda ou crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros

sinais e sintomas de possível hepatotoxicidade. Quando o teste de função hepática indicar dano, o tratamento

deve ser interrompido imediatamente.

Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram toxicidade hepática com outros

medicamentos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão

hepática. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas.

Monitoramento da função da suprarrenal

Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o cetoconazol foi capaz de reduzir a

resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser monitorada em

pacientes com insuficiência da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos

prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em pacientes sob terapia prolongada que

apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da suprarrenal.

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Potencial para interações medicamentosas

A coadministração de medicamentos específicos com cetoconazol pode resultar em alterações na eficácia de

cetoconazol e/ou do medicamento coadministrado, efeitos de ameaça à vida e/ou morte súbita. Medicamentos que

são contraindicados, não recomendados ou que deveriam ser usados com cautela em combinação com

cetoconazol estão listados no item “Interações Medicamentosas”.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez (Categoria C)

Há informações limitadas sobre o uso de Nizoral®

comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre

reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol produziu efeitos

embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é

desconhecido. Portanto, Nizoral®

comprimidos não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os

benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.

Lactação

Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol

prejudicou a fertilidade das fêmeas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Uso em populações especiais

Uso pediátrico

O uso documentado de Nizoral®

comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado. Portanto,

o uso de Nizoral®

comprimidos em crianças pequenas não é recomendado.

Acidez gástrica diminuída:

Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é reduzida.

Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por

medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica) é

aconselhável administrar Nizoral®

comprimidos com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não

dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Informações pré-clinicas

O cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clinicos de segurança.

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Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães. Alterações

ligeiramente patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram observadas em um estudo de dose

repetida de 18 meses em ratos. Além disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível de Efeito

Não Observado (NOAEL) foi 10 mg/kg/dia em ambos os estudos.

Estudos eletrofisiológicos mostraram que o cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da corrente tardia

retificadora de potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

O cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para a mãe (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol

prejudicou a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos

filhotes. Em ratos e coelhos, o cetoconazol não apresentou embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na

fertilidade na dose de 40 mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos em camundongos em nenhum nível

de dose testado até o máximo de 160 mg/kg.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O cetoconazol é metabolizado principalmente através do CYP3A4. Outras substâncias que também dividem essa

via metabólica ou que modificam a atividade de CYP3A4 podem influenciar a farmacocinética de cetoconazol.

De forma semelhante, o cetoconazol pode modificar a farmacocinética de outras substâncias que dividem a

mesma via metabólica. O cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor da glicoproteína-P.

Quando usar outra medicação concomitante, a bula correspondente deve ser consultada para informação sobre a

rota de metabolismo e sobre a possível necessidade de ajuste de doses.

Estudos de interação foram realizados apenas em adultos. A relevância dos resultados desses estudos em

pacientes pediátricos é desconhecida.

Medicamentos que podem diminuir as concentrações plasmáticas de cetoconazol

Medicamentos que reduzem a acidez gástrica (por exemplo, medicamentos que neutralizam a acidez, tais como

hidróxido de alumínio, ou supressores da secreção ácida, tais como antagonistas do receptor-H2 e inibidores da

bomba de próton) prejudicam a absorção de cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol. Esses medicamentos

devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol.

• Cetoconazol deve ser administrado com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético)

quando em cotratamento com medicamentos que reduzem a acidez gástrica.

• Medicamentos que neutralizam a acidez (por exemplo, hidróxido de alumínio) devem ser administrados,

pelo menos, 1 hora antes ou 2 horas após a ingestão de Nizoral®

• Quando em coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol

aumentada, quando necessário.

A coadministração de cetoconazol com indutores potentes da enzima CYP3A4 pode diminuir a

biodisponibilidade de cetoconazol a tal extensão que a eficácia pode ser reduzida. Exemplos incluem:

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• Antibacterianos: isoniazida, rifabutina, rifampicina.

• Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína.

• Antivirais: efavirenz, nevirapina.

Portanto, a administração de indutores potentes da enzima CYP3A4 com cetoconazol não é recomendada. O uso

desses medicamentos deve ser evitado a partir de 2 semanas antes e durante o tratamento com cetoconazol, a

menos que os benefícios superem o risco da eficácia potencialmente reduzida de cetoconazol. Quando em

coadministração, a atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.

Medicamentos que podem aumentar as concentrações plasmáticas de cetoconazol

Inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo, antivirais tais como ritonavir, darunavir com reforço de ritonavir e

fosamprenavir com reforço de ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade de cetoconazol. Esses

medicamentos devem ser usados com cautela quando coadministrados com comprimidos de cetoconazol.

Pacientes que devem tomar cetoconazol concomitantemente a inibidores potentes de CYP3A4 devem ser

monitorados com cautela para sinais ou sintomas de efeitos farmacológicos aumentados ou prolongados de

cetoconazol, e a dose de cetoconazol deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações

plasmáticas de cetoconazol devem ser avaliadas.

Medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol

O cetoconazol pode inibir o metabolismo de medicamentos metabolizados por CYP3A4 e pode inibir o transporte

de medicamentos pela glicoproteína-P, que pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas desses

medicamentos e/ou de seu(s) metabólito(s) ativo(s) quando administrados com cetoconazol. Essas concentrações

plasmáticas elevadas podem aumentar ou prolongar ambos os efeitos terapêuticos e adversos desses

medicamentos. Medicamentos metabolizados por CYP3A4 conhecidos por prolongar o intervalo QT podem ser

contraindicados com cetoconazol, pois essa combinação pode levar a taquiarritmias ventriculares, incluindo

ocorrências de “Torsade de Pointes”, uma arritmia potencialmente fatal.

Os medicamentos que interagem são caracterizados como segue:

- “Contraindicados”: Sob nenhuma circunstância o medicamento deve ser coadministrado com

cetoconazol, e até uma semana após a descontinuação do tratamento com cetoconazol.

- “Não recomendados”: O uso do medicamento deve ser evitado durante e até uma semana após a

descontinuação do tratamento com cetoconazol, a menos que os benefícios superem os riscos potencialmente

aumentados de efeitos colaterais. Se a coadministração não pode ser evitada, monitoramento clínico para sinais e

sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais dos medicamentos que interagem é

recomendado, e sua dosagem deve ser reduzida ou interrompida, se necessário. Quando apropriado,

concentrações plasmáticas devem ser avaliadas.

- “Use com cautela”: É recomendado um monitoramento cuidadoso quando o medicamento é

coadministrado com cetoconazol. Quando em coadministração, pacientes devem ser monitorados de perto para

sinais ou sintomas de efeitos aumentados ou prolongados ou efeitos colaterais de medicamentos que interagem, e

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sua dosagem deve ser reduzida, se necessário. Quando apropriado, as concentrações plasmáticas devem ser

avaliadas.

Exemplos de medicamentos que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas por cetoconazol,

apresentados por classe de medicamento com recomendação sobre a coadministração com cetoconazol:

Classe de medicamento Contraindicado Não recomendado Use com cautela

Alfa bloqueadores tansulosina

Analgésicos

levacetilmetadol

(levometadil), metadona

fentanila

alfentanila,

buprenorfina IV e

sublingual,

oxicodona,

sufentanila

Antiarrítmicos

disopiramida, dofetilida,

dronedarona, quinidina

digoxina

Antibacterianos rifabutina

Anticoagulantes e

Medicamentos

Antiplaquetários

apixabana, rivaroxabana

cumarinas, cilostazol,

dabigatrana

Anticonvulsivantes carbamazepina

Antidiabéticos repaglinida, saxagliptina

Anti-helmínticos e

Antiprotozoários

halofantrina praziquantel

Anti-histamínicos astemizol, mizolastina,

terfenadina

bilastina, ebastina

Antienxaqueca

alcaloides de ergot, tais

como di-hidroergotamina,

ergometrina (ergonovina),

ergotamina,

metilergometrina

(metilergonovina)

eletriptana

Antineoplásicos irinotecano

dasatinibe, nilotinibe,

sunitinibe, trabectedina

bortezomibe, bussulfano,

docetaxel, erlotinibe,

imatinibe, ixabepilona,

lapatinibe, trimetrexato,

alcaloides da vinca

Antipsicóticos,

Ansiolíticos e Hipnóticos

lurasidona, midazolam

oral, pimozida, sertindol,

triazolam

alprazolam, aripiprazol,

brotizolam, buspirona,

haloperidol, midazolam

IV, perospirona,

quetiapina, ramelteon,

risperidona

Antivirais

maraviroque, indinavir,

saquinavir

Beta Bloqueadores nadolol

Bloqueadores do Canal

de cálcio

bepridil, felodipina,

lercanidipina, nisoldipina

Outras di-hidropiridinas,

verapamil

Cardiovasculares,

Diversos

ivabradina, ranolazina aliscireno

Diuréticos eplerenona

Gastrintestinais

cisaprida, domperidona aprepitanto

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Imunossupressores everolimo

budesonida, ciclesonida,

ciclosporina,

dexametasona,

fluticasona,

metilprednisolona,

rapamicina (também

conhecida como

sirolimo), tacrolimo,

tensirolimo

Reguladores de Lipídios

lovastatina, sinvastatina atorvastatina

Respiratórios

salmeterol

Inibidores Seletivos da

Recaptação de Serotonina

(ISRS), Antidepressivos

Tricíclicos e

Relacionados

reboxetina

Urológicos

vardenafila

fesoterodina,

imidafenacina,

sildenafila, solifenacina,

tadalafila, tolterodina

Outros

colchicina, em pacientes

com insuficiência renal

ou hepática

colchicina

*álcool, alitretinoína

(formulação oral),

cinacalcete, mozavaptana,

tolvaptana

*Casos excepcionais têm sido relatados de reações tipo dissulfiram ao álcool, caracterizadas por rubor, erupção cutânea,

edema periférico, náusea e cefaleia. Todos os sintomas se resolveram completamente dentro de poucas horas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Comprimidos circulares de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

deve ser administrado por via oral durante uma das refeições diárias, para absorção máxima. Quando a

acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é reduzida. Em

pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por

medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica), é

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Adultos

Adultos: um comprimido (200 mg) uma vez ao dia, junto com uma refeição. Quando a resposta clínica for

insuficiente com esta dose, a dose de Nizoral®

pode ser aumentada para 2 comprimidos (400 mg), uma vez ao

dia.

A duração usual do tratamento é:

-Tinea capitis: 4 semanas

- Foliculite por Malassezia: 2 a 4 semanas

- Candidíase mucocutânea crônica: 2 a 4 semanas

O tratamento deve ser mantido até a resolução da infecção fúngica ativa, mas não deve ultrapassar 4 semanas.

Crianças

Crianças que pesam mais que 30 kg geralmente necessitam de 1 comprimido (200mg) uma vez ao dia.

Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos (400mg), de uma só vez, diariamente.

Crianças com peso entre 15 e 30 kg necessitam da metade de um comprimido (100 mg) por dia durante uma

refeição.

não é recomendado para crianças com peso inferior a 15 kg.

O tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática avaliada quando sinais e sintomas

indicativos de hepatite, tais como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura

ocorrerem.

Uso em pacientes com insuficiência hepática:

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas são eventos adversos que foram considerados como razoavelmente associados ao uso do

cetoconazol baseado na avaliação abrangente da informação disponível sobre eventos adversos. Uma relação

causal com o cetoconazol não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais. Além disso, como os

estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas

nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos

clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Nizoral®

comprimidos foi avaliada em 4735 indivíduos em 92 estudos clínicos nos quais os

comprimidos de Nizoral®

foram administrados para tratar infecção fúngica ou em voluntários sadios.

As reações adversas que foram relatadas por ≥ 1% dos pacientes tratados com Nizoral®

comprimidos estão

apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações Adversas relatadas por ≥1 % de 4735 indivíduos tratados com Nizoral®

comprimidos

em 92 estudos clínicos

Sistema de Classe/Órgão %

12

Termo Preferencial

Distúrbios Gastrintestinais

dor abdominal 1,2

diarreia 1,8

náusea 2,5

Distúrbios Hepatobiliares

função hepática anormal 1,2

Distúrbios do Sistema Nervoso

cefaleia 2,4

Outras reações adversas que ocorreram em < 1% dos indivíduos tratados com Nizoral®

comprimidos no

conjunto de dados clínicos estão apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações Adversas apresentadas por <1% de 4735 indivíduos tratados com Nizoral®

Classe de Sistema/Órgão

Distúrbios Endócrinos

ginecomastia

Distúrbios Oftalmológicos

fotofobia

dor abdominal superior

constipação

boca seca

disgeusia

dispepsia

flatulência

descoloração da língua

vômito

Distúrbios Gerais e Condições do Local da Administração

astenia

calafrios

fadiga

fogacho

mal-estar

edema periférico

pirexia

hepatite

icterícia

Distúrbios do Sistema Imunológico

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Reação anafilactoide

Investigações

Diminuição na contagem de plaquetas

Distúrbios do Metabolismo e Nutricionais

intolerância ao álcool

anorexia

hiperlipidemia

aumento do apetite

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo

mialgia

tontura

parestesia

sonolência

Distúrbios Psiquiátricos

insônia

nervosismo

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das Mamas

distúrbio menstrual

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino

epistaxe

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo

alopecia

dermatite

eritema

eritema multiforme

prurido

erupção cutânea

urticária

xeroderma

Distúrbios Vasculares

hipotensão ortostática

Dados de experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas durante os estudos clínicos e mencionadas anteriormente, as reações

adversas a seguir foram relatadas durante a experiência pós-comercialização com Nizoral®

comprimidos e são

apresentadas por categoria de frequência com base nas taxas de relato espontâneo.

Reação muito rara (<1/10000, incluindo relatos isolados):

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

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Distúrbios do Sistema Imunológico: condições alérgicas, incluindo choque anafilático, reação anafilática e edema

angioneurótico.

Distúrbios Endócrinos: insuficiência adrenocortical.

Distúrbios do Sistema Nervoso: aumento reversível da pressão intracraniana (ex papiledema, fontanela

protuberante em lactentes).

Distúrbios Hepatobiliares: hepatotoxicidade grave incluindo hepatite colestática, necrose hepática confirmada por

biópsia, cirrose, falência hepática incluindo casos resultando em transplante ou morte.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: pustulose exantemática aguda generalizada, fotosensibilidade;

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: artralgia.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e Mamas: disfunção erétil, azoospermia com doses maiores que a dose

terapêutica diária recomendada de 200 mg ou 400mg.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

SUPERDOSE

Não há antídoto conhecido para o cetoconazol.

Sinais e Sintomas

As reações adversas ao medicamento relatadas por pacientes que tomaram altas doses de Nizoral®

foram

avaliadas em 6 estudos clínicos, em um total de 459 pacientes, nos quais foi administrado Nizoral®

em doses

de 1.200 mg diariamente na forma de comprimidos ou como suspensão oral. As reações adversas ao

medicamento relatadas com maior frequência foram náusea (27,2%), fadiga (incluindo sonolência e letargia)

(14,2%), vômitos (12,6%), dor gastrintestinal (incluindo desconforto abdominal, distúrbio gastrintestinal,

desconforto estomacal) (12,0%), anorexia (incluindo diminuição do peso, diminuição do apetite) (7,4%),

rubor (incluindo hiperidrose) (6,3%), edema (5,7%), ginecomastia (4,8%), erupção cutânea (incluindo

eczema, púrpura, dermatite) (3,3%), diarreia (2,2%), cefaleia (2,0%), disgeusia (1,3%) e alopecia (1,1%).

Tratamento

No caso de ingestão acidental excessiva aguda, devem ser adotados os procedimentos de rotina e medidas

sintomáticas. A administração de carvão ativado pode ser feita dentro da primeira hora após a ingestão.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.