Bula do Noctal produzido pelo laboratorio Abbott Laboratórios do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Abbott laboratórios do Brasil Ltda. Rua Michigan 735, Brooklin
São Paulo - SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000
Fax: 55 11 5536 7126
MODELO DE BULA DO PROFISSIONAL
Noctal®
(estazolam)
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
comprimidos
2 mg
Rua Michigan 735, Brooklin
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda
MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
NOCTAL®
estazolam
APRESENTAÇÃO
(estazolam) comprimidos de 2 mg: embalagem com 20 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
estazolam ............................................................................................. 2 mg
excipientes: amido, hiprolose, estearato de magnésio, lactose e água purificada.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Um total de 223 pacientes com insônia entre 18 e 65 anos participaram de um estudo duplo-cego,
controlado por placebo, multicêntrico, com duração de 7 noites, para comparar a eficácia hipnótica
de estazolam em duas doses (1 mg e 2 mg) com a de flurazepam (30 mg).
As respostas dos pacientes ao questionário do sono e a avaliação global do médico indicaram que
pacientes em uso de estazolam 2 mg e flurazepam 30 mg tiveram significativa melhora no escore
de todos os parâmetros de sono quando comparados ao grupo placebo. Não houve diferença nas
avaliações entre estazolam 2 mg e flurazepam 30 mg. Estazolam 1 mg demonstrou melhora
significativa quando comparado ao placebo em todos os parâmetros de sono com exceção da
latência do sono. A avaliação global dos médicos indicou uma melhora significativa na qualidade
do sono, como melhora na profundidade do sono, na duração do sono e nos despertares noturnos
em todos os grupos de tratamento ativo. Estazolam 2 mg e flurazepam 30 mg diminuíram
significativamente a latência do sono. A porcentagem de pacientes que relataram qualquer
experiência adversa foi de 68% para flurazepam, 58% para estazolam 2 mg, 54% para estazolam 1
mg e 43% para o grupo placebo.
Em resumo, estazolam 2 mg foi considerado tão eficaz quanto o hipnótico flurazepam 30 mg.
Estazolam 1 mg também é igualmente efetivo no tratamento de pacientes com insônia.
Noctal_Bula_Profissional
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin
São Paulo - SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000
Fax: 55 11 5536 7126
Referências Bibliográficas
Cohn JB, Wilcox CS, Bremner J, Ettinger M. Hypnotic. “Efficacy of estazolam compared with
flurazepam in outpatients with insomnia”. J Clin Pharmacol. 1991 Aug; 31(8):747-50.
Farmacodinâmica
O estazolam, um derivado triazolobenzodiazepínico, é um agente hipnótico oral.
Farmacocinética
A absorção dos comprimidos de estazolam é equivalente à das soluções orais. A ligação a proteínas
plasmáticas do estazolam é de 93%, independente da concentração. Em indivíduos saudáveis, que
receberam até três vezes a dose recomendada de estazolam, os picos de concentração plasmática do
fármaco ocorreram, em média, 2 horas após a ingestão (variação de 30 minutos a 6 horas) e foram
proporcionais à dose administrada, sugerindo farmacocinética linear. A variação da estimativa da
meia-vida de eliminação é de 10 a 24 horas. A depuração de benzodiazepínicos é acelerada em
fumantes, se comparada a não-fumantes, e há evidências de que isto ocorre com estazolam. Esta
diminuição da meia-vida, presumivelmente devida à indução enzimática causada pelo fumo, é
consistente com outros fármacos com características de depuração hepática similares. Em todos os
tipos de pacientes, e com qualquer dose utilizada, a meia-vida de eliminação parece independer da
dose. Em estudo com pacientes idosos (59 a 68 anos), os picos de concentração do estazolam foram
similares àqueles de pacientes jovens, com a média de meia-vida de eliminação de 18,4 horas
(variação de 13,5 a 34,6 horas). O estazolam é extensivamente metabolizado, e seus metabólitos
são excretados principalmente na urina. Menos de 5% de uma dose de 2 mg de estazolam são
excretados na urina sem metabolização, e somente 4% da dose aparece nas fezes. O estazolam é
primeiramente metabolizado pela isoforma CYP3A e seu principal metabólito, o 4-hidroxi-
estazolam, é o principal metabólito circulante no plasma. Após 8 horas da administração, chega a
12% da concentração do composto principal. Um metabólito secundário, o 1-oxo-estazolam, tem
alguma atividade farmacológica, porém a baixa potência e reduzida concentração predizem que sua
contribuição para o efeito hipnótico do estazolam é insignificante.
Relação entre taxas de eliminação dos hipnóticos benzodiazepínicos e seus perfis de efeitos
indesejáveis: o tipo e a duração dos efeitos hipnóticos e o perfil dos efeitos indesejados durante a
administração de benzodiazepínicos podem ser influenciados pela meia-vida biológica do fármaco
administrado e por qualquer metabólito ativo formado. Se as meias-vidas são longas, o fármaco ou
metabólitos podem acumular-se durante os períodos de administração noturna e podem ser
associados a prejuízo cognitivo e/ou de performance motora durante as horas de vigília; a
possibilidade de interação com outros fármacos psicoativos ou álcool estará aumentada. Por outro
lado, se as meias-vidas são curtas, o fármaco ou metabólitos serão eliminados antes da ingestão da
próxima dose, fazendo com que os efeitos relacionados com sedação excessiva ou depressão do
sistema nervoso central sejam mínimos ou inexistentes. Entretanto, o uso noturno por um período
prolongado pode desenvolver tolerância farmacodinâmica ou adaptação a alguns efeitos dos
hipnóticos benzodiazepínicos. Se o fármaco tiver meia-vida de eliminação rápida, é possível que
possa ocorrer uma deficiência relativa do fármaco ou de seus metabólitos ativos (isto é, em relação
ao seu receptor) em alguns pontos no intervalo entre as administrações noturnas. Esta sequência de
eventos pode contabilizar dois achados clínicos, que ocorrem após várias semanas de uso noturno
de benzodiazepínicos de eliminação rápida, que são o aumento dos despertares no último terço da
noite e o aumento da ansiedade, em um grupo específico de pacientes.
Eficácia: estudos clínicos controlados com placebo foram realizados em pacientes com insônia
crônica, com comprovação consistente da superioridade do estazolam sobre o placebo, tanto na
indução do sono quanto na duração do mesmo.
Noctal_Bula_Profissional
2
LT
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin
São Paulo - SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000
Fax: 55 11 5536 7126
NOCTAL®
(estazolam) é contraindicado para uso por pacientes com conhecida
hipersensibilidade à droga ou a qualquer um dos componentes de sua formulação.
(estazolam) é contraindicado para uso por pacientes com miastenia grave e com
depressão respiratória grave.
(estazolam) é contraindicado para ser administrado em conjunto com
cetoconazol, itraconazol ou substâncias similares que são potentes inibidores da CYP3A.
(estazolam) é contraindicado durante a gravidez e lactação.
Os benzodiazepínicos podem causar dano fetal quando administrados durante a gravidez. Diversos
estudos sugeriram um risco aumentado de más formações congênitas, associadas ao uso de
diazepam e clordiazepóxido, durante o primeiro trimestre de gestação. A distribuição
transplacentária resulta em depressão do sistema nervoso central fetal, além do que, após ingestão
de doses terapêuticas de hipnóticos benzodiazepínicos durante as últimas semanas de gravidez,
ocorreram sintomas de abstinência.
Se houver a possibilidade da paciente engravidar durante o uso de estazolam, ela deve ser advertida
do risco potencial para o feto e orientada para descontinuar a ingestão do fármaco antes de
engravidar. Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil possa
engravidar no período da instituição do tratamento.
Sobre outros efeitos, deve-se considerar que crianças nascidas de mães que faziam uso de
benzodiazepínicos, podem ter risco de desenvolver sintomas de abstinência durante o período pós-
natal. Hipotonia neonatal foi relatada em criança nascida de mãe que recebeu benzodiazepínicos
durante a gravidez. O estazolam não tem uso estabelecido para trabalho de parto e nascimento.
A respeito de lactação, não foram realizados estudos em humanos, porém estudos de lactação em
ratas indicam que o estazolam e/ou seus metabólitos são secretados no leite. O uso de estazolam em
mulheres que amamentam não é recomendado.
Categoria de risco: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas
durante o tratamento.
7. CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO DO
MEDICAMENTO
VPS
2 MG COM CT BL AL
PLAS INC X 20
Se NOCTAL®
(estazolam) for administrado concomitantemente a outros fármacos que atuem sobre
o SNC, a farmacologia destes deve ser cuidadosamente considerada. A ação dos benzodiazepínicos
pode ser potencializada por anticonvulsivantes, anti-histamínicos, barbitúricos, inibidores da MAO,
álcool, narcóticos, fenotiazinas, medicações psicotrópicas e outros fármacos que produzam
depressão do sistema nervoso central. Os fumantes têm a depuração de benzodiazepínicos
aumentada, se comparados com os não-fumantes; fato que foi constatado nos estudos com
estazolam.
NOCTAL®
(estazolam) é primeiramente metabolizado pela a isoforma CYP3A e seu principal
metabólito no plasma, 4-hidroxiestazolam e o metabolismo de outros triazolbenzodiazepinicos são
catalisados pela CYP3A. Consequentemente, estazolam deve ser evitado em pacientes recebendo
cetoconazol e itraconazol, que são potentes inibidores do CYP3A. Também, como observado com
outros benzodiazepínicos amplamente metabolizados pelo CYP3A, inibidores moderados de
CYP3A, como por exemplo a nefazodona, alguns antibióticos macrolídeos, fluvoxamina e
diltiazem, podem também aumentar as concentrações de estazolam até certo ponto.
Noctal_Bula_Profissional
5
LT
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin
São Paulo - SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000
Fax: 55 11 5536 7126
Apesar de não ter sido conduzido estudo in vivo de interações entre estazolam e outros potentes
indutores da CYP3A, é esperado que componentes que são potentes indutores da CYP3A (como
carbamazepina, fenitoína, rifampicina e barbitúricos) diminuam as concentrações de estazolam.
Um trabalho adicional “in vitro” com microssomas de fígado humano avaliou a habilidade do
estazolam de inibir o CYP3A, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C, CYP2E1 e CYP2A6. Este trabalho
sugere que as concentrações terapêuticas de estazolam não aumentam as concentrações de outras
substâncias metabolizadas por estas isoformas do CYP.
Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade. Se armazenado nas
condições recomendadas, o produto é válido por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Características físicas
NOCTAL®
(estazolam) 2 mg: comprimido branco, redondo, com vinco em uma das faces e liso na
outra.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose de NOCTAL®
(estazolam) deve ser ajustada de acordo com a idade, condições clínicas e
patologia do paciente. O medicamento deve ser administrado por via oral.
A dose inicial recomendada para adultos é 1 mg (meio comprimido) ao deitar para dormir a noite
(meio comprimido a cada 24 horas); entretanto, alguns pacientes podem necessitar de dose de 2 mg
(1 comprimido a cada 24 horas).
Em pacientes idosos saudáveis, 1 mg (meio comprimido a cada 24 horas) também é a dose inicial
apropriada, sendo que aumentos posteriores devem ser feitos com extremo cuidado. Em pacientes
idosos franzinos ou debilitados deve-se considerar a dose inicial de 0,5 mg.
A dose máxima diária recomendada é de 1 comprimido de 2 mg.
Gerais: as mais comumente observadas, que não tiveram incidência equivalente ao placebo, foram
sonolência, hipocinesia, tontura e coordenação anormal.
Associadas à descontinuação do tratamento: aproximadamente 3% dos 1.277 pacientes que
receberam estazolam em estudos clínicos descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos;
o mais comum, que ocorreu em 1,3% dos pacientes, foi sonolência.
Noctal_Bula_Profissional
6
LT
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin
São Paulo - SP
CEP: 04566-905
Tel: 55 11 5536 7000
Fax: 55 11 5536 7126
Incidência de eventos adversos nos estudos clínicos placebo-controlados (%)
(eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes)
Sistema corpóreo/evento adverso estazolam (n = 685) placebo (n = 433)
Gerais
Cefaléia 16 27
Astenia 11 8
Mal-estar 5 5
Dor em extremidades inferiores 3 2
Dor nas costas 2 2
Dor no corpo 2 2
Dor abdominal 1 2
Dor no peito 1 1
Sistema digestivo
Náusea 4 5
Dispepsia 2 2
Sistema músculo-esquelético
Rigidez 1 -
Sistema nervoso
Sonolência 42 27
Hipocinesia 8 4
Nervosismo 8 11
Tontura 7 3
Coordenação anormal 4 1
Ressaca 3 2
Confusão 2 -
Depressão 2 3
Sonhos anormais 2 2
Pensamentos anormais 2 1
Sistema respiratório
Sintomas gripais 3 5
Faringite 1 2
Pele e anexos
Prurido 1 -
Outros eventos adversos: além dos eventos adversos já mencionados acima, a lista a seguir
mostra outros eventos adversos que ocorreram em estudos não placebo-controlados.
Todos os eventos adversos ocorridos durante o tratamento com estazolam não foram
necessariamente causados pelo fármaco.
Reação comum (>1/100 e <1/10): constipação, boca seca e ansiedade.
Reação incomum (>1.000 e <1/100): reação alérgica, resfriados, febre, dor no pescoço e dor nas
extremidades superiores, eritema e palpitação, diminuição do apetite, flatulência, gastrite, aumento
do apetite, vômitos, sede, artrite, espasmo muscular, mialgia, agitação, amnésia, apatia, labilidade
emocional, euforia, hostilidade, parestesia, convulsão, distúrbio do sono, estupor e tique nervoso,
asma, tosse, dispnéia, rinite, sinusite, eritema cutâneo, transpiração, urticária, visão anormal, dor
auricular, irritação ocular, dor ocular, inchaço nos olhos, paladar alterado, fotofobia, zumbidos,
micções frequentes, cólicas menstruais, retardamento miccional involuntário, incontinência urinária
e corrimento vaginal com prurido.
Reação rara (> 1/10.000 e <1/1.000): edema, dor na mandíbula, inchaço no peito, arritmia,
síncope, enterocolite, melena, ulcerações na boca, nódulo tireoideano, leucopenia, púrpura, inchaço
de nódulos linfáticos, aumento de TGO, ganho ou perda de peso, artralgia, ataxia, parestesia
perioral, diminuição da libido, diminuição dos reflexos, alucinações, neurite, nistagmo, tremor,
7
epistaxe, hiperventilação, laringite, acne, pele seca, audição diminuída, diplopia, escotomas,
hematúria, noctúria, oligúria, corrimento peniano e incontinência urinária.
Pequenas alterações dos padrões de EEG, geralmente atividades rápidas de baixa voltagem, foram
observadas em pacientes durante a terapia ou descontinuação de estazolam e não se conhece a
significância clínica destes eventos
Eventos adversos pós-comercialização: relatos voluntários com estazolam incluem raras
ocorrências de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson e agranulocitose. Devido à origem
não controlada destes relatos espontâneos, a relação causal com estazolam não pode ser
determinada.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.