Bula do Nortrigin produzido pelo laboratorio Ucb Biopharma S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Nortrigin
Meizler UCB Biopharma S.A.
Comprimido
50 mg e 100 mg
LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.
Nortrigin®
lamotrigina
APRESENTAÇÕES
Nortrigin® é um comprimido, de coloração amarela, para uso oral. Apresenta-se em duas dosagens, 50 mg e 100 mg.
Caixa contendo 28 comprimidos para cada apresentação.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 12 ANOS)
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Nortrigin® 50 mg contém:
lamotrigina ....................................................... 50 mg
Excipientes: lactose, celulose microcristalina (Avicel PH 01), amidoglicolato de sódio, amido, óxido férrico amarelo e
estearato de magnésio.
Cada comprimido de Nortrigin® 100 mg contém:
lamotrigina ...................................................... 100 mg
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Nortrigin® é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises
convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.
Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs) concomitantes
geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com Nortrigin®.
Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes diagnosticados
com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para
receber lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de
crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com
lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram
respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes
idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e
carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos
anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com
43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de
acompanhamento [3].
[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK
Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.
[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in
elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.
[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with
phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.
Propriedades farmacodinâmicas
Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à
diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores,
principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de crises
epiléticas.
Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se
doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles
obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a
boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos
sedativos subjetivos.
Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa
coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e
a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram
daqueles com o placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo significativo de
primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral
da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação,
porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única
testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um
mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.
Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu
deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.
Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da
lamotrigina. A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem
evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que são
pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.
Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39±14 mL/min. O
clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do material conjugado com
glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias
relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e a meia vida são independentes da dose. A meia-vida de
eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.
Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%
quando comparado com os controles normais. Porém, os valores estão dentro da faixa da população em geral.
A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida
para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais
como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando
coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e modo de usar e Interações medicamentosas).
Populações de pacientes especiais
Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em
crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um
valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais
como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas
quando coadministrada com valproato (ver Posologia e modo de usar).
Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia
envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante.
Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min em pacientes
com 20 anos para 31 mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%,
de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos. Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em
12 indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg)
encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com
adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.
Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis indivíduos
passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100 mg, a média do CL/F foi de
0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e 1,57 mL/min/kg
(durante a hemodiálise) comparada a 0,58 mL/min/kg em voluntários sadios.
A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálise) e
13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente
20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de
hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de Nortrigin® devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas
antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função
renal.
Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes
graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano B ou C (Classificação
Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de
escalonamento e manutenção geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática
moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child- Pugh C). O escalonamento e a manutenção da
dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.
Nortrigin® é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a qualquer outro
componente da formulação.
Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.
Exantema
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o
início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de
pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de Nortrigin® foram relatados. Esses casos são
potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica
(NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas). Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses
recomendadas, a incidência de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos.
Aproximadamente metade desses casos foram relatados como SJS (1:1000).
Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a
1:100.
Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:
altas doses iniciais de lamotrigina;
doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;
uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já que a
frequência de rash não-grave após tratamento com Nortrigin® foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes
do que nos que não apresentavam história de alergia e/ou rash.
Todos os pacientes que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina,
descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que
Nortrigin® não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no
tratamento anterior com Nortrigin®, a menos que o benefício se sobreponha ao risco.
Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão
variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e
hepáticas (ver Reações adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à
coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que
manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que
não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o
uso de Nortrigin® ,deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa.
A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos
de re-exposição à lamotrigina. A re-exposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente
mais graves. A lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite
relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.
Risco de suicídio
Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de
que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.
De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora
dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles
tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo Nortrigin®.
Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações, inclusive
epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina)
controlados com placebo também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O
mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado
para lamotrigina.
Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas.
Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de
ideação ou comportamento suicidas.
Contraceptivos hormonais
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Nortrigin®:
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da
lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações
medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em
até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando
substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma
semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de
lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento
da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de
dose, ver Posologia.
Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos
hormonais durante o tratamento com Nortrigin® uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários
na maioria dos casos.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados. Entretanto, eles
podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeito do Nortrigin® na eficácia de contraceptivos hormonais:
Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a lamotrigina e o contraceptivo
hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há um modesto aumento no
clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações medicamentosas). O impacto
dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas
alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando
medicações hormonais e Nortrigin® . Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico
qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.
Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).
A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas). Isso pode
resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por esta via. A co-
administração de Nortrigin® com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida
não é recomendado.
Diidrofolato redutase
Nortrigin® é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo
do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou
alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato
em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na
concentração de folato das hemácias.
Insuficiência renal
Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações plasmáticas de
lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito
glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.
Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina
Nortrigin® não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo
lamotrigina sem recomendação médica.
Epilepsia
Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Nortrigin® pode provocar crises de rebote. A
menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de Nortrigin® deve
sofrer redução gradual ao longo de duas semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à
rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte.
Casos semelhantes ocorreram em associação ao uso de Nortrigin®.
Testes de laboratório
Nortrigin® tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar
em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico deve ser utilizado
para confirmar um resultado positivo.
Gravidez e lactação
A administração de Nortrigin® não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência
do efeito do Nortrigin® sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram resultados de
cerca de 2.000 mulheres expostas ao Nortrigin® usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez.
Globalmente, estes dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores,
embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais. Um
estudo caso-controle não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a outros defeitos após a exposição à
lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de Nortrigin® em associação a outros fármacos são insuficientes para
avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Nortrigin®.
Como a maioria das drogas, Nortrigin® não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício
potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há
relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento
clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com Nortrigin®. Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite
materno em concentrações altamente variáveis, resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de
50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de
lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.
O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos bebês.
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito de lamotrigina sobre a coordenação motora visual,
movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com
lamotrigina, eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta
forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com lamotrigina antes de dirigir e operar
A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina. Não
há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas de
metabolização oxidativa de drogas, e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do
citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e,
provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.
Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar):
Drogas que inibem
significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
Drogas que induzem
Drogas que não inibem nem
induzem significativamente a
valproato carbamazepina
fenitoína
primidona
fenobarbitona
rifampicina
lopinavir/ritonavir
atazanavir/ritonavir*
Associação de
etinilestradiol/levonorgestrel**
lítio
bupropiona
olanzapina
oxcarbazepina
felbamato
gapabentina
levetiracetam
pregabalina
topiramato
zonisamida
aripripazol
*Para orientações de dosagem, ver Posologia – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais.
**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os
parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e Modo de Usar - Recomendações gerais para
populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos
hormonais.
Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e modo de usar)
O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da
lamotrigina em cerca de duas vezes.
Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas
hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu metabolismo.
Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas -
em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos
quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e
lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de
oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o
metabolismo da oxcarbazepina.
Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e lamotrigina (100
mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.
Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolado ou
juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.
Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações séricas de
ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a
farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.
O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante
com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.
O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado aumento de 15% nas
concentrações de topiramato.
Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com lamotrigina (150 a
500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.
Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos
controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas
antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não
altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.
Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e modo de usar)
A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis
dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.
Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose
única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito
glicuronídeo de lamotrigina.
Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (ASC) e a
concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que
um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a
farmacocinética da olanzapina.
Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma
única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg
com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20, quando tomaram
risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi administrado isoladamente.
Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de
lamotrigina (> / = 100 mg / dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30 mg /
dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de
10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma
consequência clínica.
Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo,
foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou
lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram que a
lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de
experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina,
fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.
Interações com contraceptivos hormonais
Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:
Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150
mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes,
resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As
concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa
(por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa
sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (ver Posologia e Modo de Usar -
Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e
Advertências – Contraceptivos hormonais).
Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:
Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do
componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente
levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do
levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo
indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da
progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O
impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH
na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e Advertências). O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de
lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.
Interações envolvendo outras medicações:
Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a
meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação.
Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento
recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia e Modo de Usar).
Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as concentrações
plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia
concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da
glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de Usar).
Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a curva (ASC)
e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e Modo
de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).
Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina, mas não o metabótito N
(2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados
demonstram que a lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores IC50 de 53,8 μM e
186 μM , respectivamente (ver Advertências e Precauções).
Cuidados de conservação
Mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da luz e
umidade excessiva.
O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / características organolépticas: Nortrigin® é um comprimido de coloração amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Nortrigin® deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.
Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para
uso em pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada
será igual à menor dose equivalente a um comprimido inteiro.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Reintrodução da terapia
Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com Nortrigin® em
pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a
altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de Nortrigin® (ver Precauções e
Advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no
escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder cinco meias-vidas (ver Propriedades
Farmacocinéticas), Nortrigin® deve ser escalonado à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.
Recomenda-se que Nortrigin® não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu uso por causa de
exantema associado ao tratamento prévio com Nortrigin® a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis
riscos.
Epilepsia
Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com Nortrigin® ou quando outra
droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos
sobre a farmacocinética da lamotrigina (ver Interações Medicamentosas).
Dose em monoterapia
A dose inicial de Nortrigin® em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por 50 mg, uma
vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100 mg, a cada uma
a duas semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma
resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes
podem necessitar de até 500 mg/dia de Nortrigin® para alcançar a resposta desejada.
Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser
excedidos (ver Precauções e Advertências).
Dose em terapia combinada
Adultos e crianças acima de 12 anos:
Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de Nortrigin® deve ser
de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida,
a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta
adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia,
administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas. Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou
outras medicações (ver Interações Medicamentosas) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras
DAEs (exceto valproato), a dose inicial de Nortrigin® é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por
100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas.
A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma
resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400 mg
/dia, administrados em duas doses fracionadas.
Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de Nortrigin® para alcançar a resposta desejada. Em pacientes
usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da lamotrigina (ver Interações
Medicamentosas), a dose inicial de Nortrigin® é 25 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma
vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada uma ou
duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma
resposta ótima é de 100-200 mg /dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.
Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos
Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de manutenção
Monoterapia
25 mg
(uma vez ao dia)
50 mg
100 - 200 mg (uma vez ao dia ou em
duas doses fracionadas).
Para se atingir a dose de manutenção,
as doses podem ser aumentadas até 50-
100 mg a cada 1-2 semanas.
Terapia combinada com valproato
independentemente do uso de
qualquer outra medicação concomitante
12,5 mg
(25 mg
administrados em
dias alternados)
100 – 200 mg (uma vez ao dia ou em
as doses podem ser aumentadas até 25-
50 mg a cada 1-2 semanas
Terapia
combinada
sem
valproato
Este regime de doses
deve ser usado com outras
drogas que não induzem ou
inibem significativamente a
glicuronidação da lamotrigina
(ver Interações
Medicamentosas)
(uma vez ao
dia)
as doses podem ser aumentadas até
50-100 mg a cada 1-2 semanas.
Esse regime de doses
deve ser usado com:
fenitoína
carbamazepina
fenobarbitona
primidona
ou com outros indutores
da glicuronidação da
lamotrigina
50 mg (uma vez ao
100 mg (duas doses
fracionadas)
200 - 400 mg (duas doses fracionadas)
Para se atingir a manutenção, as doses
podem ser aumentadas até 100 mg a
cada 1-2 semanas.
Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida,
deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato.
Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos
(ver Precauções e Advertências).
Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais
Mulheres tomando contraceptivos hormonais
Iniciando o tratamento com Nortrigin® em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais:
Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver Precauções e
Advertências e Interações Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Nortrigin® deve ser
necessário com base somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as
diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada a valproato (um inibidor da
glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de Nortrigin® ser adicionado na
ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.
Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de
Nortrigin® e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:
Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de Nortrigin® para valores duas vezes
maiores (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento em
que seja iniciado o uso de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100 mg/dia a
cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a
menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.
Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de
Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de Nortrigin® para valores até 50% menores
(ver o item Precauções e Advertências; Interações Medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução gradual
da dose diária de lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total semanal)
pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.
Administração com atazanavir/ritonavir
Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (ver Interações
Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Nortrigin® deve ser necessário com base somente no
uso de atazanavir/ritonavir. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato
de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da
glicuronidação da lamotrigina, ou de Nortrigin® ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da
glicuronidação da lamotrigina.
Em pacientes que já tomam doses de manutenção de Nortrigin® e que não utilizam indutores de glicuronidação, pode
ser necessário aumentar a dose de Nortrigin® se atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se
atazanavir/ritonavir forem descontinuados.
Idosos (acima de 65 anos de idade)
Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere significativamente
da população de adultos não idosos.
Insuficiência hepática
As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50% em
pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-
Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.
Insuficiência renal
Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio terminal
de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses
de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Precauções e
Advertências). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades Farmacocinéticas.
Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e
<1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000), muito raras (<1/10.000).
Epilepsia
Reações muito comuns (>1/10):
- exantema cutâneo, dor de cabeça, sonolência, ataxia, vertigem, diplopia, visão turva, náusea, vômito.
Reações comuns (>1/100 e <1/10):
- agressividade, irritabilidade, fadiga, sonolência, enjoo, insônia, tontura, tremor, vômito, diarreia, nistagmo.
Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):
- ataxia, diplopia, visão turva.
Reações raras (> 1/10.000 e <1000):
- Síndrome de Stevens-Johnson, nistagmo, conjuntivite, meningite asséptica (ver Advertências e Precauções).
Reações muito raras (<1/10.000):
- necrólise epidérmica tóxica;
- reações semelhantes ao lúpus;
- tiques, alucinações, confusão;
- testes de função hepática aumentados, disfunção hepática***, insuficiência hepática;
- anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia
aplástica, agranulocitose), linfadenopatia** associadas ou não à síndrome de hipersensibilidade;
- Síndrome de hipersensibilidade** (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades
sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência múltipla de órgãos);
- agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson, efeitos extrapiramidais, coreoatetose,
aumento na freqüência das convulsões (durante ensaios clínicos em monoterapia).
Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até 10% dos
pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à
suspensão do tratamento com lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-
papular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a
suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).
Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise
epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a
suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos,
evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).
O risco de exantema global parece estar associado com:
altas doses iniciais de lamotrigina;
doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia e modo de
Usar).
uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).
**Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de
sintomas sistêmicos. Além disso, foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um padrão
variável de sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A
síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação
disseminada (CID) e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade
prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar presentes sem que o exantema seja evidente. Se tais
sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado imediatamente,e a lamotrigina, descontinuada,
caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.
Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson pré-
existente. Há relatos isolados de efeitos extra-piramidais e coreoatetose em pacientes sem esta predisposição.
***A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram relatados casos
isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis
ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.