Bula do Nortrigin para o Profissional

Bula do Nortrigin produzido pelo laboratorio Ucb Biopharma S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Nortrigin
Ucb Biopharma S.a. - Profissional

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BULA COMPLETA DO NORTRIGIN PARA O PROFISSIONAL

 

Nortrigin

Meizler UCB Biopharma S.A.

Comprimido

50 mg e 100 mg

LEIA ESTA BULA ATENTAMENTE ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO.

Nortrigin®

lamotrigina

APRESENTAÇÕES

Nortrigin® é um comprimido, de coloração amarela, para uso oral. Apresenta-se em duas dosagens, 50 mg e 100 mg.

Caixa contendo 28 comprimidos para cada apresentação.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (A PARTIR DE 12 ANOS)

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Nortrigin® 50 mg contém:

lamotrigina ....................................................... 50 mg

Excipientes: lactose, celulose microcristalina (Avicel PH 01), amidoglicolato de sódio, amido, óxido férrico amarelo e

estearato de magnésio.

Cada comprimido de Nortrigin® 100 mg contém:

lamotrigina ...................................................... 100 mg

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1- INDICAÇÕES

Nortrigin® é uma droga antiepilética indicada como adjuvante ou em monoterapia para o tratamento de crises

convulsivas parciais e crises generalizadas, incluindo crises tônico-clônicas.

Após o controle epiléptico ter sido alcançado durante terapia combinada, drogas antiepiléticas (DAEs) concomitantes

geralmente podem ser retiradas, substituindo-as pela monoterapia com Nortrigin®.

2- RESULTADOS DE EFICÁCIA

Três estudos com nível de evidência A avaliaram a eficácia e tolerabilidade da lamotrigina em pacientes diagnosticados

com epilepsia generalizada e parcial. O primeiro destes estudos avaliou 260 pacientes que foram randomizados para

receber lamotrigina ou carbamazepina. O resultado obtido para epilepsia parcial, considerando pacientes livres de

crises convulsivas no período de 24 semanas após a titulação do tratamento, foi de 48% dos pacientes tratados com

lamotrigina e 51% daqueles tratados com carbamazepina. No grupo com epilepsia generalizada os resultados foram

respectivamente, 78% e 76% [1]. O segundo destes estudos utilizou desenho semelhante, porém entre pacientes

idosos e, à semelhança do estudo anterior, não reportou diferenças de eficácia significativas entre lamotrigina e

carbamazepina [2]. O terceiro estudo comparativo entre lamotrigina e fenitoína com desenho semelhante aos

anteriores também não demonstrou diferença significativa entre os grupos com relação ao controle das crises, com

43% dos pacientes no grupo lamotrigina e 36% no grupo fenitoína permanecendo livres de crises nas 24 semanas de

acompanhamento [3].

[1] BRODIE, MJ. et al. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK

Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet, 345(8948): 476-479, 1995.

[2] BRODIE, MJ. et al. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in

elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group, 37(1):81-7, 1999.

[3] STEINER TJ. et al. Lamotrigine monotherapy in newly diagnosed untreated epilepsy: a double-blind comparison with

phenytoin. Epilepsia, 40(5):601-7, 1999.

 

3- CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Modo de ação: os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à

diferença de potencial (ddp), estabilizando as membranas neuronais e inibindo a liberação de neurotransmissores,

principalmente de glutamato, um aminoácido excitatório que desempenha papel-chave no desencadeamento de crises

epiléticas.

Farmacodinâmica: em testes destinados a avaliar os efeitos de drogas sobre o sistema nervoso central, usando-se

doses de 240 mg de lamotrigina administradas a voluntários adultos sadios, os resultados não diferiram daqueles

obtidos com o placebo, ao passo que 1.000 mg de fenitoína e 10 mg de diazepam comprometeram significativamente a

boa coordenação motora visual e os movimentos oculares, aumentaram a instabilidade corporal e produziram efeitos

sedativos subjetivos.

Em outro estudo, doses orais únicas de 600 mg de carbamazepina comprometeram significativamente a boa

coordenação motora visual e os movimentos oculares, ao mesmo tempo em que aumentaram a instabilidade corporal e

a frequência cardíaca, enquanto os resultados com a lamotrigina, em doses de 150 mg e 300 mg, não diferiram

daqueles com o placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: a lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida pelo intestino, sem metabolismo significativo de

primeira passagem. O pico de concentração plasmática ocorre aproximadamente 2,5 horas após a administração oral

da droga. O tempo necessário para que se atinja a concentração máxima é discretamente retardado após alimentação,

porém a extensão da absorção não é afetada. O perfil farmacocinético é linear até 450 mg, a mais alta dose única

testada. Há variação considerável das concentrações máximas no estado de equilíbrio entre indivíduos, mas, em um

mesmo indivíduo, esta concentração raramente varia.

Distribuição: a lamotrigina apresenta ligação de 55% às proteínas plasmáticas, e é muito improvável que seu

deslocamento das proteínas resulte em toxicidade. Seu volume de distribuição é de 0,92 a 1,22 l/kg.

Metabolismo: UDP-glicuronil transferases têm sido identificadas como as enzimas responsáveis pelo metabolismo da

lamotrigina. A lamotrigina induz discretamente seu próprio metabolismo, dependendo da dose. Entretanto, não existem

evidências de que a lamotrigina afete a farmacocinética de outras drogas antiepiléticas, e os dados sugerem que são

pouco prováveis as interações entre a lamotrigina e as drogas metabolizadas pelas enzimas do citocromo P450.

Eliminação: o clearance (depuração) médio em adultos saudáveis, no estado de equilíbrio, é de 39±14 mL/min. O

clearance da lamotrigina é primariamente metabólico, com eliminação subsequente na urina do material conjugado com

glicuronídeo. Menos de 10% da lamotrigina são excretados pela urina na forma inalterada. Apenas 2% de substâncias

relacionadas à droga são excretados nas fezes. O clearance e a meia vida são independentes da dose. A meia-vida de

eliminação média em adultos saudáveis é de 24 a 35 horas.

Em um estudo com indivíduos afetados pela Síndrome de Gilbert, o clearance médio aparente foi reduzido em 32%

quando comparado com os controles normais. Porém, os valores estão dentro da faixa da população em geral.

A meia-vida da lamotrigina é significativamente afetada por medicação concomitante. A meia-vida média é reduzida

para aproximadamente 14 horas quando a lamotrigina é administrada com drogas indutoras de glicuronidação, tais

como carbamazepina e fenitoína, e é aumentada para uma média de aproximadamente 70 horas quando

coadministrada com valproato (ver as seções Posologia e modo de usar e Interações medicamentosas).

Populações de pacientes especiais

Crianças: o clearance ajustado ao peso corporal é maior em crianças do que em adultos, com valores mais altos em

crianças abaixo de 5 anos. A meia-vida da lamotrigina é, geralmente, menor em crianças do que em adultos, com um

valor médio de aproximadamente 7 horas, quando administrada juntamente com drogas indutoras enzimáticas, tais

como carbamazepina e fenitoína. A meia-vida da lamotrigina é aumentada para um valor médio de 45 a 50 horas

quando coadministrada com valproato (ver Posologia e modo de usar).

Idosos: resultados da análise farmacocinética de uma população, incluindo pacientes jovens e idosos com epilepsia

envolvidos nos mesmos testes, indicaram que o clearance da lamotrigina não se altera de modo clinicamente relevante.

Após a administração de doses únicas isoladas, o clearance aparente decresceu em 12%, de 35 mL/min em pacientes

com 20 anos para 31 mL/min em pacientes com 70 anos. O decréscimo após 48 semanas de tratamento foi de 10%,

de 41 para 37 mL/min entre grupos jovens e idosos. Adicionalmente, a farmacocinética da lamotrigina foi estudada em

12 indivíduos idosos saudáveis, após dose única de 150 mg. O clearance médio nestes idosos (0,39 mL/min/kg)

encontrou-se dentro da faixa dos valores médios de clearance (0,31 a 0,65 mL/min/kg) obtidos em nove estudos com

adultos não idosos depois de dose única de 30 a 450 mg.

 

Pacientes com insuficiência renal: em estudo com 12 voluntários com insuficiência renal crônica e outros seis indivíduos

passando por hemodiálise em que cada um fez uso de dose única de lamotrigina de 100 mg, a média do CL/F foi de

0,42 mL/min/kg (insuficiência renal crônica), 0,33 mL/min/kg (entre as sessões de hemodiálise), e 1,57 mL/min/kg

(durante a hemodiálise) comparada a 0,58 mL/min/kg em voluntários sadios.

A média de meia-vida plasmática foi de 42,9 h (insuficiência renal crônica), 57,4 h (entre as sessões de hemodiálise) e

13 h (durante a hemodiálise), comparada a 26,2 h em voluntários sadios. Considerando a média, aproximadamente

20% (entre 5,6% e 35,1%) da quantidade de lamotrigina presente no corpo foram eliminados durante quatro horas de

hemodiálise. Para esta população, doses iniciais de Nortrigin® devem ser baseadas em pacientes em uso de drogas

antiepiléticas. Doses reduzidas de manutenção podem ser efetivas para pacientes com significativa falha da função

renal.

Pacientes com insuficiência hepática: um estudo farmacocinético com dose única envolveu 24 pacientes com diferentes

graus de insuficiência hepática e 12 indivíduos saudáveis como controle. O clearance mediano B ou C (Classificação

Child-Pugh), respectivamente, comparado a 0,34 mL/min/kg nos indivíduos-controle saudáveis. As doses iniciais, de

escalonamento e manutenção geralmente devem ser reduzidos em 50% em pacientes com insuficiência hepática

moderada (Child-Pugh B) e 75% na insuficiência hepática grave (Child- Pugh C). O escalonamento e a manutenção da

dose devem ser ajustados de acordo com a resposta clínica do paciente.

4- CONTRAINDICAÇÕES

Nortrigin® é contraindicado em indivíduos com conhecida hipersensibilidade à lamotrigina ou a qualquer outro

componente da formulação.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.

5- ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Exantema

Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras oito semanas após o

início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas (rash) é leve e autolimitada, entretanto, exantemas de

pele graves, que requerem hospitalização e descontinuação de Nortrigin® foram relatados. Esses casos são

potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica

(NET, Síndrome de Lyell) (ver Reações adversas). Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses

recomendadas, a incidência de exantema de pele grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos.

Aproximadamente metade desses casos foram relatados como SJS (1:1000).

Dados disponíveis sugerem que a incidência de exantemas associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a

1:100.

Além disso, o risco global de aparecimento de exantema pode estar fortemente associado a:

altas doses iniciais de lamotrigina;

doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;

uso concomitante de valproato (ver Posologia e modo de usar).

Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia ou rash cutâneo a outras drogas antiepiléticas, já que a

frequência de rash não-grave após tratamento com Nortrigin® foi aproximadamente três vezes maior nestes pacientes

do que nos que não apresentavam história de alergia e/ou rash.

Todos os pacientes que desenvolverem exantema devem ser rapidamente avaliados, e o uso da lamotrigina,

descontinuado, a menos que o exantema se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que

Nortrigin® não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema no

tratamento anterior com Nortrigin®, a menos que o benefício se sobreponha ao risco.

Exantema também tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão

variável de sintomas sistêmicos – incluindo febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades hematológicas e

hepáticas (ver Reações adversas). A síndrome exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à

coagulação intravascular disseminada (CID) e à insuficiência de múltiplos órgãos. É importante notar que

manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre, linfadenopatia) podem estar presentes mesmo que

não ocorra exantema. Se tais sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente, e o

uso de Nortrigin® ,deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia alternativa.

A meningite asséptica foi reversível com a retirada da droga na maioria dos casos, mas reapareceu em alguns casos

de re-exposição à lamotrigina. A re-exposição resultou em um retorno rápido dos sintomas, que eram frequentemente

mais graves. A lamotrigina não deve ser reiniciada em pacientes que tenham interrompido devido à meningite

relacionada a tratamento prévio com lamotrigina.

 

Risco de suicídio

Sintomas de depressão e/ou transtorno bipolar podem ocorrer em pacientes com epilepsia, e existem evidências de

que os pacientes com epilepsia e transtorno bipolar apresentam risco elevado para suicidalidade.

De 25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora

dos sintomas depressivos e/ou aparecimento de ideias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles

tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo Nortrigin®.

Ideação e comportamento suicidas foram relatados em pacientes tratados com DAEs em diversas indicações, inclusive

epilepsia e transtorno bipolar. Uma meta-análise de estudos randomizados com DAEs (inclusive lamotrigina)

controlados com placebo também demonstrou pequeno aumento no risco de ideação e comportamento suicidas. O

mecanismo desse risco não é conhecido, e os dados disponíveis não descartam a possibilidade de risco aumentado

para lamotrigina.

Portanto, os pacientes devem ser monitorados para detecção de sinais de ideação e comportamentos suicidas.

Os pacientes (e os cuidadores deles) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso apareçam sinais de

ideação ou comportamento suicidas.

Contraceptivos hormonais

Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Nortrigin®:

Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da

lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações

medicamentosas). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em

até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica máxima. Em mulheres que não estejam usando

substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma

semana de medicação inativa (por exemplo, uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de

lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento

da dose de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa. Para instruções de

dose, ver Posologia.

Os médicos devem fazer acompanhamento clínico apropriado da mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos

hormonais durante o tratamento com Nortrigin® uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina serão necessários

na maioria dos casos.

Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados. Entretanto, eles

podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.

Efeito do Nortrigin® na eficácia de contraceptivos hormonais:

Em um estudo de interação com 16 voluntárias saudáveis demonstrou-se que quando a lamotrigina e o contraceptivo

hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação há um modesto aumento no

clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações medicamentosas). O impacto

dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas

alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando

medicações hormonais e Nortrigin® . Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico

qualquer alteração em seu ciclo menstrual, como sangramentos entre os períodos.

Efeito da lamotrigina nos substratos do transportador catiônico orgânico 2 (OCT2).

A lamotrigina é um inibidor da secreção tubular renal via proteínas OCT 2 (ver Interações Medicamentosas). Isso pode

resultar em aumento dos níveis plasmáticos de certas drogas que são substancialmente excretadas por esta via. A co-

administração de Nortrigin® com os substratos OCT 2s com um índice terapêutico estreito, por exemplo a dofetilida

não é recomendado.

Diidrofolato redutase

Nortrigin® é um fraco inibidor da diidrofolato redutase. Portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo

do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou

alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato

em nível sérico ou das hemácias. Em períodos de tratamento de até cinco anos não houve alterações significativas na

concentração de folato das hemácias.

Insuficiência renal

Em estudos com dose única em pacientes com insuficiência renal terminal as concentrações plasmáticas de

lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito

glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.

Pacientes sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina

Nortrigin® não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo

lamotrigina sem recomendação médica.

Epilepsia

Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Nortrigin® pode provocar crises de rebote. A

menos que seja necessária a interrupção abrupta (em casos de exantema, por exemplo), a dose de Nortrigin® deve

sofrer redução gradual ao longo de duas semanas.

Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à

rabdomiólise, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada, algumas vezes levando à morte.

Casos semelhantes ocorreram em associação ao uso de Nortrigin®.

Testes de laboratório

Nortrigin® tem demonstrado interferir em testes rápidos de urina usados para detecção de drogas, podendo resultar

em falsos positivos, particularmente para fenciclidina. Um método químico alternativo mais específico deve ser utilizado

para confirmar um resultado positivo.

Gravidez e lactação

A administração de Nortrigin® não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução. Não há experiência

do efeito do Nortrigin® sobre a fertilidade humana.

Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros prospectivos de gravidezes, documentaram resultados de

cerca de 2.000 mulheres expostas ao Nortrigin® usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez.

Globalmente, estes dados não são sugestivos de aumento substancial do risco de malformações congênitas maiores,

embora os dados de um número limitado de registros apresentem relatos de aumento do risco de fendas orais. Um

estudo caso-controle não demonstrou maior risco de fendas orais em comparação a outros defeitos após a exposição à

lamotrigina. Os dados relacionados ao uso de Nortrigin® em associação a outros fármacos são insuficientes para

avaliar se o risco de malformações associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Nortrigin®.

Como a maioria das drogas, Nortrigin® não deve ser usado na gravidez, a menos que, a critério clínico, o benefício

potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.

As alterações fisiológicas relacionadas à gravidez podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há

relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento

clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com Nortrigin®. Houve relatos de que lamotrigina passa para o leite

materno em concentrações altamente variáveis, resultando em níveis totais de lamotrigina em bebês de até cerca de

50% dos níveis observados nas mães. Portanto, em alguns bebês amamentados, as concentrações séricas de

lamotrigina podem atingir níveis nos quais ocorrem efeitos farmacológicos.

O benefício potencial da amamentação deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos bebês.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito de lamotrigina sobre a coordenação motora visual,

movimentos dos olhos, movimentos corporais e de sedação não diferiram do placebo. Em estudos clínicos com

lamotrigina, eventos adversos de características neurológicas, como vertigem e diplopia, têm sido reportados. Desta

forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com lamotrigina antes de dirigir e operar

6- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

 

A UDP-glicuronil transferase foi identificada como sendo a enzima responsável pelo metabolismo da lamotrigina. Não

há evidências de que a lamotrigina cause indução ou inibição clinicamente relevante de enzimas hepáticas de

metabolização oxidativa de drogas, e as interações entre a lamotrigina e drogas metabolizadas pelas enzimas do

citocromo P450 são improváveis. A lamotrigina pode induzir seu próprio metabolismo, mas o efeito é modesto e,

provavelmente, não apresenta consequências clínicas significativas.

Tabela 1: Efeito de outras drogas na glicuronidação da lamotrigina (ver Posologia e Modo de Usar):

Drogas que inibem

significativamente a

glicuronidação da lamotrigina

Drogas que induzem

Drogas que não inibem nem

induzem significativamente a

valproato carbamazepina

fenitoína

primidona

fenobarbitona

rifampicina

lopinavir/ritonavir

atazanavir/ritonavir*

Associação de

etinilestradiol/levonorgestrel**

lítio

bupropiona

olanzapina

oxcarbazepina

felbamato

gapabentina

levetiracetam

pregabalina

topiramato

zonisamida

aripripazol

*Para orientações de dosagem, ver Posologia – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais.

**outros contraceptivos orais e terapias de reposição hormonal não foram estudados, embora possam afetar os

parâmetros farmacocinéticos de forma similar: ver Posologia e Modo de Usar - Recomendações gerais para

populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e Advertências – Contraceptivos

hormonais.

Interações envolvendo drogas antiepilépticas - DAEs (ver Posologia e modo de usar)

O valproato, que inibe a glicuronidação da lamotrigina, reduz o metabolismo e aumenta a meia-vida média da

lamotrigina em cerca de duas vezes.

Alguns agentes antiepiléticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona), que induzem as enzimas

hepáticas de metabolização de drogas, induzem a glicuronidação da lamotrigina, aumentando seu metabolismo.

Há relatos de eventos em nível do sistema nervoso central - incluindo vertigem, ataxia, diplopia, visão turva e náuseas -

em pacientes recebendo carbamazepina após a introdução de lamotrigina. Esses eventos são normalmente resolvidos

quando a dose de carbamazepina é reduzida. Efeito similar foi observado durante estudo com oxcarbazepina e

lamotrigina em voluntários adultos saudáveis, mas a redução da dose não foi investigada.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, utilizando doses de 200 mg de lamotrigina e 1.200 mg de

oxcarbazepina, observou-se que a oxcarbazepina não altera o metabolismo da lamotrigina e a lamotrigina não altera o

metabolismo da oxcarbazepina.

Em estudo com voluntários sadios, a coadministração de felbamato (1.200 mg, duas vezes ao dia) e lamotrigina (100

mg, duas vezes ao dia, por 10 dias) não demonstrou ter efeitos clínicos relevantes na farmacocinética da lamotrigina.

Baseado nas análises retrospectivas dos níveis plasmáticos em pacientes que recebiam lamotrigina isolado ou

juntamente com gabapentina, o clearance da lamotrigina não pareceu ser alterado pela gabapentina.

Interações potenciais entre levetiracetam e lamotrigina foram pesquisadas avaliando-se as concentrações séricas de

ambos agentes durante estudo clínico placebo-controlado. Os dados indicaram que a lamotrigina não influencia a

farmacocinética do levetiracetam, e o levetiracetam não afeta a farmacocinética da lamotrigina.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de lamotrigina não foi afetado pela administração concomitante

com pregabalina (200 mg, três vezes ao dia). Não existem interações farmacocinéticas entre lamotrigina e pregabalina.

O topiramato não alterou as concentrações plasmáticas de lamotrigina, enquanto foi observado aumento de 15% nas

concentrações de topiramato.

Em estudo com pacientes com epilepsia, a coadministração de zonisamida (200 a 400 mg/dia) com lamotrigina (150 a

500 mg/dia) durante 35 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da lamotrigina.

Apesar de terem sido reportadas alterações nas concentrações plasmáticas com outras drogas antiepiléticas, estudos

controlados não demonstraram evidências de que a lamotrigina afete as concentrações plasmáticas de drogas

antiepiléticas quando administradas concomitantemente. Evidências de estudos in vitro indicaram que a lamotrigina não

altera a ligação de outras drogas antiepiléticas às proteínas.

Interações envolvendo outros agentes psicoativos (ver Posologia e modo de usar)

A farmacocinética do lítio, após a administração de 2 g de gliconato de lítio anidro, duas vezes ao dia, durante seis

dias, a 20 indivíduos saudáveis, não foi alterada pela administração concomitante de 100 mg/dia de lamotrigina.

Múltiplas doses orais de bupropiona não tiveram efeitos estatisticamente significativos na farmacocinética de dose

única de lamotrigina em 12 indivíduos e houve somente um leve aumento na área sob a curva (ASC) do metabólito

glicuronídeo de lamotrigina.

Em estudo com voluntários adultos saudáveis, 15 mg de olanzapina reduziu a área sob a curva (ASC) e a

concentração máxima (Cmáx) da lamotrigina numa média de 24% e 20%, respectivamente. Em geral, espera-se que

um efeito dessa magnitude não seja clinicamente relevante. A lamotrigina, em doses de 200 mg, não afetou a

farmacocinética da olanzapina.

Doses múltiplas orais de lamotrigina (400 mg/dia) não tiveram efeito clínico significativo na farmacocinética de uma

única dose de 2 mg de risperidona em 14 voluntários adultos saudáveis. Após a coadministração de risperidona 2 mg

com lamotrigina, 12 dos 14 voluntários apresentaram sonolência, comparado a 1(um) de 20, quando tomaram

risperidona isoladamente, e nenhum, quando lamotrigina foi administrado isoladamente.

Em um estudo com 18 pacientes adultos com transtorno bipolar I, que receberam um esquema estabelecido de

lamotrigina (> / = 100 mg / dia), doses de aripiprazol foram aumentadas de 10 mg / dia para uma dose alvo de 30 mg /

dia ao longo de um período de 7 dias e continuadas uma vez ao dia por mais 7 dias. Uma redução média de cerca de

10% na Cmáx e AUC da lamotrigina foi observada. Não se espera que um efeito dessa magnitude tenha alguma

consequência clínica.

Experimentos de inibição in vitro indicaram que a formação do metabólito primário da lamotrigina, o 2-N-glicuronídeo,

foi minimamente afetada pela coincubação com amitriptilina, bupropiona, clonazepam, fluoxetina, haloperidol ou

lorazepam. Dados sobre o metabolismo do bufuralol, obtidos de microssoma hepático humano, sugeriram que a

lamotrigina não reduz o clearance das drogas eliminadas predominantemente pelo CYP2D6. Resultados de

experimentos in vitro também sugerem que é improvável que o clearance da lamotrigina seja afetado pela clozapina,

fenelzina, risperidona, sertralina ou trazodona.

Interações com contraceptivos hormonais

Efeito de contraceptivos hormonais na famacocinética da lamotrigina:

Em um estudo com 16 voluntárias, verificou-se que o uso de contraceptivo contendo 30 mcg de etinilestradiol e 150

mcg de levonorgestrel associados causou aumento no clearance oral da lamotrigina em aproximadamente duas vezes,

resultando numa redução média de 52% e 39% na área sob a curva (ASC) e Cmáx, respectivamente. As

concentrações séricas da lamotrigina aumentaram gradualmente durante o curso de uma semana de medicação inativa

(por exemplo, uma semana sem contraceptivo), com concentrações pré-dose ao final da semana de medicação inativa

sendo, em média, aproximadamente duas vezes mais altas que durante a coterapia (ver Posologia e Modo de Usar -

Recomendações gerais para populações de pacientes especiais - Mulheres tomando contraceptivos hormonais; e

Advertências – Contraceptivos hormonais).

Efeito da lamotrigina na farmacocinética dos contraceptivos hormonais:

Em um estudo com 16 voluntárias, a dose de equilíbrio de 300 mg de lamotrigina não afetou a farmacocinética do

componente etinilestradiol na medicação associada. Um modesto aumento no clearance oral do componente

levonorgestrel foi observado, resultando numa redução média de 19% e 12% na área sob a curva (ASC) e Cmáx do

levonorgestrel, respectivamente. Medidas das concentrações séricas de FSH, LH e estradiol durante o estudo

indicaram certa perda da supressão da atividade hormonal ovariana em algumas mulheres, embora a medida da

progesterona sérica tenha indicado que não houve evidência hormonal de ovulação em nenhuma das 16 voluntárias. O

impacto do modesto aumento do clearance do levonorgestrel e das alterações das concentrações séricas de FSH e LH

na atividade ovulatória é desconhecido (ver Precauções e Advertências). O efeito de doses diferentes de 300 mg/dia de

lamotrigina não foi estudado, e estudos com outras formulações hormonais femininas não foram conduzidos.

Interações envolvendo outras medicações:

Em um estudo com 10 voluntários do sexo masculino, verificou-se que a rifampicina aumentou o clearance e diminuiu a

meia-vida da lamotrigina pela indução das enzimas hepáticas responsáveis pela glicuronidação.

Em pacientes recebendo terapia concomitante com rifampicina, deve-se empregar o regime de tratamento

recomendado para a lamotrigina e indutores de glicuronidação competitivos (ver Posologia e Modo de Usar).

Em estudo com voluntários saudáveis, lopinavir/ritonavir reduziu aproximadamente pela metade as concentrações

plasmáticas de lamotrigina, provavelmente pela indução da glicuronidação. Em pacientes recebendo terapia

concomitante com lopinavir/ritonavir, o regime de tratamento recomendado para lamotrigina e indutores da

glicuronidação deve ser considerado. (ver Posologia e Modo de Usar).

Em um estudo com voluntários adultos sadios, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduziu a área sob a curva (ASC)

e a Cmáx de lamotrigina (dose única de 100 mg) em uma média de 32% e 6%, respectivamente (ver Posologia e Modo

de Usar – Recomendações gerais para populações de pacientes especiais).

Os dados da avaliação in vitro do efeito da lamotrigina no OCT 2 demonstram que lamotrigina, mas não o metabótito N

(2)-glucuronídeo, é um inibidor de OCT 2 em concentrações potencialmente relevantes clinicamente. Estes dados

demonstram que a lamotrigina é um inibidor mais potente de OCT 2 que a cimetidina, com valores IC50 de 53,8 μM e

186 μM , respectivamente (ver Advertências e Precauções).

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C), protegido da luz e

umidade excessiva.

O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / características organolépticas: Nortrigin® é um comprimido de coloração amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8- POSOLOGIA E MODO DE USAR

Nortrigin® deve ser engolido inteiro, com o auxílio de um copo de água.

Os comprimidos não devem ser mastigados nem partidos. Se uma dose calculada de lamotrigina (por exemplo: para

uso em pacientes com insuficiência hepática) não puder ser dividida em doses menores, a dose a ser administrada

será igual à menor dose equivalente a um comprimido inteiro.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reintrodução da terapia

Os médicos devem avaliar a necessidade de escalonamento de dose ao reintroduzir a terapia com Nortrigin® em

pacientes que descontinuaram seu uso por alguma razão, uma vez que há sérios riscos de exantema associados a

altas doses iniciais e ao exceder a dose recomendada para o escalonamento de Nortrigin® (ver Precauções e

Advertências). Quanto maior o intervalo entre o uso prévio e a reintrodução, maior o cuidado que se deve tomar no

escalonamento da dose de manutenção. Quando este intervalo exceder cinco meias-vidas (ver Propriedades

Farmacocinéticas), Nortrigin® deve ser escalonado à dose de manutenção de acordo com um programa apropriado.

Recomenda-se que Nortrigin® não seja reiniciado em pacientes que tenham descontinuado seu uso por causa de

exantema associado ao tratamento prévio com Nortrigin® a menos que o potencial benefício ultrapasse os possíveis

riscos.

Epilepsia

Quando drogas antiepilépticas de uso concomitante são retiradas para monoterapia com Nortrigin® ou quando outra

droga antiepilética (DAE) é adicionada ao regime de tratamento contendo lamotrigina, deve-se considerar os efeitos

sobre a farmacocinética da lamotrigina (ver Interações Medicamentosas).

 

Dose em monoterapia

A dose inicial de Nortrigin® em monoterapia é de 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguida por 50 mg, uma

vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada em até um máximo de 50-100 mg, a cada uma

a duas semanas, até que uma resposta ótima seja alcançada. A dose usual de manutenção para se alcançar uma

resposta ideal é de 100-200 mg/dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas. Alguns pacientes

podem necessitar de até 500 mg/dia de Nortrigin® para alcançar a resposta desejada.

Por conta do risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser

excedidos (ver Precauções e Advertências).

Dose em terapia combinada

Adultos e crianças acima de 12 anos:

Nos pacientes recebendo valproato, com ou sem outra droga antiepilética (DAE), a dose inicial de Nortrigin® deve ser

de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas, seguida por 25 mg, uma vez ao dia, por duas semanas. Em seguida,

a dose deve ser aumentada até um máximo de 25-50 mg, a cada uma ou duas semanas, até que uma resposta

adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia,

administrados uma vez ao dia ou fracionados em duas tomadas. Nos pacientes tomando DAEs concomitantes ou

outras medicações (ver Interações Medicamentosas) que induzam a glicuronidação da lamotrigina, com ou sem outras

DAEs (exceto valproato), a dose inicial de Nortrigin® é de 50 mg, uma vez ao dia, por duas semanas, seguidos por

100 mg/dia, administrados em duas doses fracionadas, por duas semanas.

A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 100 mg a cada uma ou duas semanas, até que uma

resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400 mg

/dia, administrados em duas doses fracionadas.

Alguns pacientes podem necessitar de até 700 mg/dia de Nortrigin® para alcançar a resposta desejada. Em pacientes

usando outras drogas que não induzem ou inibem significativamente a glicuronidação da lamotrigina (ver Interações

Medicamentosas), a dose inicial de Nortrigin® é 25 mg uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 50 mg, uma

vez ao dia, por duas semanas. A partir daí, a dose deve ser aumentada até um máximo de 50 a 100 mg a cada uma ou

duas semanas, até que uma resposta adequada seja alcançada. A dose usual de manutenção para se obter uma

resposta ótima é de 100-200 mg /dia, administrados uma vez ao dia ou em duas doses fracionadas.

Tabela 2 – Regime de tratamento recomendado em epilepsia para adultos e maiores de 12 anos

Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dose de manutenção

Monoterapia

25 mg

(uma vez ao dia)

50 mg

100 - 200 mg (uma vez ao dia ou em

duas doses fracionadas).

Para se atingir a dose de manutenção,

as doses podem ser aumentadas até 50-

100 mg a cada 1-2 semanas.

Terapia combinada com valproato

independentemente do uso de

qualquer outra medicação concomitante

12,5 mg

(25 mg

administrados em

dias alternados)

100 – 200 mg (uma vez ao dia ou em

as doses podem ser aumentadas até 25-

50 mg a cada 1-2 semanas

Terapia

combinada

sem

valproato

Este regime de doses

deve ser usado com outras

drogas que não induzem ou

inibem significativamente a

glicuronidação da lamotrigina

(ver Interações

Medicamentosas)

(uma vez ao

dia)

as doses podem ser aumentadas até

50-100 mg a cada 1-2 semanas.

Esse regime de doses

deve ser usado com:

fenitoína

carbamazepina

fenobarbitona

primidona

ou com outros indutores

da glicuronidação da

lamotrigina

50 mg (uma vez ao

100 mg (duas doses

fracionadas)

200 - 400 mg (duas doses fracionadas)

Para se atingir a manutenção, as doses

podem ser aumentadas até 100 mg a

cada 1-2 semanas.

Nota: Em pacientes tomando DAEs cuja interação farmacocinética com a lamotrigina seja desconhecida,

deve ser utilizado o regime de tratamento recomendado para o uso da associação lamotrigina/valproato.

Face ao risco de exantema (rash), a dose inicial e o escalonamento de doses subsequentes não devem ser excedidos

(ver Precauções e Advertências).

Recomendações posológicas gerais para populações de pacientes especiais

Mulheres tomando contraceptivos hormonais

Iniciando o tratamento com Nortrigin® em pacientes que já estejam tomando contraceptivos hormonais:

Embora haja evidências de que os contraceptivos hormonais aumentam o clearance da lamotrigina (ver Precauções e

Advertências e Interações Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Nortrigin® deve ser

necessário com base somente no uso de contraceptivos hormonais. O escalonamento das doses deve seguir as

diretrizes recomendadas, baseando-se no fato de a lamotrigina ser adicionada a valproato (um inibidor da

glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da glicuronidação da lamotrigina, ou de Nortrigin® ser adicionado na

ausência de valproato ou de um indutor da glicuronidação da lamotrigina.

Iniciando o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de

Nortrigin® e não estejam tomando substâncias indutoras da glicuronidação da lamotrigina:

Na maioria dos casos, será necessário aumentar a dose de manutenção de Nortrigin® para valores duas vezes

maiores (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas). É recomendado que, a partir do momento em

que seja iniciado o uso de contraceptivos hormonais, a dose de lamotrigina seja aumentada para até 50 a 100 mg/dia a

cada semana, de acordo com a resposta clínica individual. Os aumentos de dose não devem exceder esse valor, a

menos que a resposta clínica indique a necessidade de acréscimos maiores.

Interrompendo o uso de contraceptivos hormonais em pacientes que já estejam tomando doses de manutenção de

Na maioria dos casos, será necessário reduzir a dose de manutenção de Nortrigin® para valores até 50% menores

(ver o item Precauções e Advertências; Interações Medicamentosas). É recomendado que seja feita a redução gradual

da dose diária de lamotrigina de até 50 a 100 mg a cada semana (não excedendo 25% da dose diária total semanal)

pelo período de três semanas, a menos que a resposta clínica indique o contrário.

Administração com atazanavir/ritonavir

Apesar de atazanavir/ritonavir ter mostrado reduzir a concentração plasmática de lamotrigina (ver Interações

Medicamentosas), nenhum ajuste no escalonamento de dose de Nortrigin® deve ser necessário com base somente no

uso de atazanavir/ritonavir. O escalonamento das doses deve seguir as diretrizes recomendadas, baseando-se no fato

de a lamotrigina ser adicionada ao valproato (um inibidor da glicuronidação da lamotrigina) ou a um indutor da

glicuronidação da lamotrigina, ou de Nortrigin® ser adicionado na ausência de valproato ou de um indutor da

glicuronidação da lamotrigina.

Em pacientes que já tomam doses de manutenção de Nortrigin® e que não utilizam indutores de glicuronidação, pode

ser necessário aumentar a dose de Nortrigin® se atazanavir/ritonavir forem utilizados ou diminuir a dose se

atazanavir/ritonavir forem descontinuados.

Idosos (acima de 65 anos de idade)

Nenhum ajuste de dose é necessário. A farmacocinética da lamotrigina nesta faixa etária não difere significativamente

da população de adultos não idosos.

Insuficiência hepática

As doses iniciais de escalonamento e manutenção devem ser geralmente reduzidas em aproximadamente 50% em

pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh grau B) e em 75% na insuficiência hepática grave (Child-

Pugh grau C). As doses de escalonamento e manutenção devem ser ajustadas de acordo com a resposta clínica.

Insuficiência renal

Deve-se ter cautela ao administrar lamotrigina a pacientes com insuficiência renal. Em pacientes em estágio terminal

de insuficiência renal, as doses iniciais de lamotrigina devem ser baseadas no regime de DAEs dos pacientes. Doses

de manutenção reduzidas podem ser eficazes para pacientes com insuficiência renal significativa (ver Precauções e

Advertências). Para informações farmacocinéticas mais detalhadas, ver Propriedades Farmacocinéticas.

9- REAÇÕES ADVERSAS

Utilizou-se a seguinte convenção para classificar as reações adversas: muito comuns (>1/10), comuns (>1/100 e

<1/10), incomuns (>1/1.000 e <1/100), raras (> 1/10.000 e <1/1.000), muito raras (<1/10.000).

Epilepsia

Reações muito comuns (>1/10):

- exantema cutâneo, dor de cabeça, sonolência, ataxia, vertigem, diplopia, visão turva, náusea, vômito.

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- agressividade, irritabilidade, fadiga, sonolência, enjoo, insônia, tontura, tremor, vômito, diarreia, nistagmo.

 

Reações incomuns (>1/1.000 e <1/100):

- ataxia, diplopia, visão turva.

Reações raras (> 1/10.000 e <1000):

- Síndrome de Stevens-Johnson, nistagmo, conjuntivite, meningite asséptica (ver Advertências e Precauções).

Reações muito raras (<1/10.000):

- necrólise epidérmica tóxica;

- reações semelhantes ao lúpus;

- tiques, alucinações, confusão;

- testes de função hepática aumentados, disfunção hepática***, insuficiência hepática;

- anormalidades hematológicas** (incluindo neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia

aplástica, agranulocitose), linfadenopatia** associadas ou não à síndrome de hipersensibilidade;

- Síndrome de hipersensibilidade** (incluindo sintomas como febre, linfadenopatia, edema facial, anormalidades

sanguíneas e do fígado, coagulação intravascular disseminada (CID), insuficiência múltipla de órgãos);

- agitação, inconstância, distúrbios do movimento, piora da doença de Parkinson, efeitos extrapiramidais, coreoatetose,

aumento na freqüência das convulsões (durante ensaios clínicos em monoterapia).

Em estudos clínicos duplo-cegos em adultos, ocorreram exantemas cutâneos (rashes cutâneos) em até 10% dos

pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os exantemas cutâneos levaram à

suspensão do tratamento com lamotrigina em 2% dos pacientes. O exantema, normalmente de aparência máculo-

papular, geralmente aparece dentro de oito semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a

suspensão da droga (ver Advertências e Precauções).

Raramente, foram observados exantemas cutâneos graves, incluindo Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise

epidérmica tóxica (NET, Síndrome de Lyell). Embora na maioria dos casos ocorra pronta recuperação com a

suspensão da droga, alguns pacientes experimentam déficit de cicatrização irreversível e, em alguns raros casos,

evoluem para o óbito (ver Advertências e Precauções).

O risco de exantema global parece estar associado com:

altas doses iniciais de lamotrigina;

doses que excedam o escalonamento de doses recomendado na terapia com lamotrigina (ver Posologia e modo de

Usar).

uso concomitante de valproato (ver Posologia e Modo de Usar).

**Exantema tem sido relatado como parte de uma síndrome de hipersensibilidade associada a um padrão variável de

sintomas sistêmicos. Além disso, foi relatado como parte da síndrome de hipersensibilidade associado a um padrão

variável de sintomas sistêmicos como febre, linfadenopatia, edema facial e anormalidades do sangue e fígado. A

síndrome mostra um amplo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à síndrome de coagulação

disseminada (CID) e insuficiência múltipla de órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade

prematuras (por exemplo, febre e linfadenopatia) podem estar presentes sem que o exantema seja evidente. Se tais

sinais e sintomas estiverem presentes, o paciente deverá ser avaliado imediatamente,e a lamotrigina, descontinuada,

caso uma etiologia alternativa não seja estabelecida.

Foi relatado que a lamotrigina pode piorar os sintomas parkinsonianos em pacientes com doença de Parkinson pré-

existente. Há relatos isolados de efeitos extra-piramidais e coreoatetose em pacientes sem esta predisposição.

***A disfunção hepática ocorre geralmente associada a reações de hipersensibilidade, mas foram relatados casos

isolados sem sinais claros de hipersensibilidade.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país, e embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis

ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.