Bula do Novralflex para o Profissional

NOVRALFLEX®

dipirona mono-hidratada + citrato de orfenadrina + cafeína

anidra

MEDQUÍMICA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA S.A.

Comprimido

300 mg + 35 mg + 50 mg

dipirona mono-hidratada + citrato de orfenadrina + cafeína anidra

comprimido

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome Genérico:

Forma Farmacêutica e Apresentações:

Comprimidos de 300 mg + 35 mg + 50 mg: embalagem com 30 e 200 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO

Composição:

Cada comprimido contém 300,00 mg de dipirona sódica mono-hidratada correspondente a 265,83 mg de

dipirona, 35,00 mg citrato de orfenadrina correspondente a 20,4 mg de orfenadrina e 50,00 mg cafeína

anidra.

Excipiente: celulose microcristalina, povidona, álcool etílico, amido de milho, amidoglicolato de sódio,

dióxido de silício, talco, estearato de magnésio e corante amarelo tartrazina.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

No alívio da dor associada a contraturas musculares, incluindo cefaleia tensional.

A eficácia da combinação, em um mesmo comprimido, de dipirona 300 mg + citrato de orfenadrina 35mg

+ cafeína 50 mg foi avaliada em três estudos clínicos abertos, prospectivos, não randomizados, com braço

único de tratamento. As indicações incluíam dor secundária às desordens musculoesqueléticas agudas,

crônicas e cefaleia.

No primeiro estudo, a combinação de dipirona 300 mg, citrato de orfenadrina 35 mg e cafeína 50 mg, na

posologia de 1 a 2 comprimidos 3 a 4 vezes ao dia, foi avaliada em 100 pacientes submetidos ao

tratamento de dor em diversas desordens musculoesqueléticas, das quais predominaram lombalgias,

cervicalgias, entorses, e torcicolos. Os pacientes foram classificados conforme intensidade da dor em

intensa (59%) e moderada (41%) e à capacidade funcional em Grau III (47 casos), Grau IV (40 casos) e

Grau V (13 casos). Os resultados referentes à resolução do fenômeno doloroso totalizaram 88%, sendo

avaliados como excelentes (38%), bons (20%) e moderados (30%). (Frasca et al, 1970).

No segundo estudo, foram incluídos 22 pacientes com processo álgico de diferentes etiologias. A

posologia ficava a critério médico, sendo que a dose máxima admitida seria 2 comprimidos a cada 6

horas. Ao final de 60 minutos a combinação conseguiu eliminar a dor em 68,18% dos pacientes e

promoveu redução acentuada da intensidade da dor em 27,27% dos pacientes, totalizando eficácia global

de 95,45%, com 100% de tolerabilidade da medicação. (Silva et al,1998).

O terceiro estudo avaliou a eficácia clínica e tolerabilidade da associação de analgésicos contida no

Novralflex®

em 208 pacientes submetidos a procedimentos odontológicos. Aproximadamente 74% dos

pacientes submetidos à extração dentária simples e 78% submetidos a intervenções cirúrgicas mais

complexas, tiveram resultados favoráveis, ao considerar-se a eficácia analgésica. Os autores também

relatam um bom perfil de tolerabilidade (94%). (Galvão de Sá, 1973).

Propriedades farmacodinâmicas

A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos entre os quais há 2

com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-amino-antipirna (4-AA).

A dipirona apresenta potentes efeitos analgésicos e antipiréticos. Como a inibição da ciclooxigenase,

COX-1, COX-2 ou ambas, não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos

alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de prostaglandinas preferencialmente no

sistema nervoso central, dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido

nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema nervoso central seria o alvo

específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona inibiria uma outra isoforma da

ciclooxigenase, a COX-3.

A orfenadrina, um derivado metilado da difenidramina, é um típico anti-histamínico antagonista H1, com

um moderado efeito sedativo central. Apresenta atividade antagonista dos receptores muscarínicos M1,

M2 e M3 da acetilcolina. Adicionalmente é um antagonista não-competitivo dos receptores NMDA (N-

metil-D-aspartato), os quais desempenham importante papel no fenômeno da hiperalgesia e sensibilização

central. Este tríplice mecanismo de ação (anti-histamínico central, anticolinérgico e antagonista NMDA)

confere à orfenadrina propriedades relaxantes musculares e analgésicas. Sua ação analgésica é

potencializada pela dipirona e pela cafeína anidra presentes na fórmula de Novralflex®

.

A cafeína é um fármaco do grupo das metilxantinas, com amplo espectro de ações farmacológicas.

Apesar do conhecido efeito estimulante central, atualmente são reconhecidas as propriedades da cafeína

na ampliação dos efeitos dos analgésicos não-opiáceos, devido ao bloqueio periférico da ação pró-

nociceptiva da adenosina. A cafeína isolada tem atividade analgésica pequena ou nula, tendo um papel de

fármaco adjuvante na associação com analgésicos.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-N-

metilaminoantipirina (MAA). A biodisponibilidade absoluta do MAA é de aproximadamente 90%, sendo

um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A

farmacocinética do MAA não é extensivamente alterada quando a dipirona é administrada

concomitantemente a alimentos.

Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA) contribuem para o efeito clínico. Os

valores de AUC para AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos

4-N-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito

clínico. São observadas farmacocinéticas não-lineares para todos os metabólitos. São necessários estudos

adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados. O acúmulo

de metabólitos apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.

O grau de ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14%

para AAA.

Foram identificados 85% dos metabólitos que são excretados na urina, quando da administração oral de

dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA, 6% ± 3% para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para

FAA. Após administração oral de dose única de 1 g de dipirona, o “clearance” renal foi de 5 mL ± 2

mL/min para MAA, 38 mL ± 13 mL/min para AA, 61 mL ± 8 mL/min para AAA, e 49 mL ± 5 mL/min

para FAA. As meias-vidas plasmáticas correspondentes foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3

horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.

Em idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose hepática, após

administração oral de dose única, a meia-vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto

para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.

Pacientes com insuficiência renal não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados

disponíveis indicam que a eliminação de alguns metabólitos (AAA e FAA) é reduzida.

A orfenadrina é bem absorvida no trato gastrintestinal, atingindo concentração sérica máxima entre 2 e 4

horas; sua meia-vida de eliminação situa-se entre 13 e 20 horas, na forma de metabólitos inativos.

A cafeína é muito bem absorvida por via oral, com 100% de biodisponibilidade; o pico de concentração

plasmática é usualmente alcançado na primeira hora e a meia-vida de eliminação é de 3 a 5 horas.

- hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula;

- em pacientes com glaucoma, obstrução pilórica ou duodenal, acalasia do esôfago (megaesôfago), úlcera

péptica estenosante, hipertrofia prostática, obstrução do colo da bexiga e miastenia grave.

Devido à presença de dipirona, Novralflex®

não deve ser administrado a:

- pacientes com alergia aos derivados de pirazolonas (ex.: fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas

(ex.: fenilbutazona, oxifembutazona) incluindo, por exemplo, caso anterior de agranulocitose em relação

a um destes medicamentos;

- em certas doenças metabólicas tais como: porfiria hepática aguda intermitente (pelo risco de indução de

crises de porfiria) e deficiência congênita da glicose-6-fosfato-desidrogenase (pelo risco de ocorrência de

hemólise);

- função da medula óssea insuficiente (ex.: após tratamento citostático) ou doenças do sistema

hematopoiético;

- pacientes que tenham desenvolvido broncoespasmo ou outras reações anafiláticas (isto é urticária,

rinites, angioedema) com analgésicos tais como salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno,

indometacina, naproxeno;

- gravidez e lactação (vide Advertências – Gravidez e lactação).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de

gravidez.

Em tratamentos prolongados, deve-se controlar o perfil hematológico, com hemogramas frequentes, e

também a função hepática e renal do paciente.

Novralflex®

não deve ser utilizado concomitantemente com álcool, propoxifeno ou fenotiazínicos.

não deve ser utilizado para tratamento de rigidez muscular associada ao uso de

antipsicóticos.

Relacionados à dipirona

Agranulocitose induzida por dipirona é uma ocorrência de origem imunoalérgica, durável por pelo menos

1 semana. Embora essa reação seja muito rara, pode ser grave com risco de vida, podendo ser fatal. Não

depende da dose e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Os pacientes devem ser

advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu médico imediatamente se alguns dos

seguintes sinais ou sintomas, possivelmente relacionados à neutropenia (< 1-500 neutrófilos/mm3

),

ocorrerem: febre, calafrios, dor de garganta, ulceração na cavidade oral. Em caso de ocorrência de

neutropenia, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e a contagem sanguínea completa deve

ser urgentemente controlada e monitorada até retornar aos níveis normais.

Pancitopenia: em caso de pancitopenia o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma

completa monitorização sanguínea deve ser realizada até normalização dos valores. Todos os pacientes

devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais e sintomas

sugestivos de discrasias do sangue (mal estar geral p. ex., infecção, febre persistente, hematomas,

sangramento, palidez) durante o uso de medicamentos contendo dipirona.

Choque anafilático: essa reação pode ocorrer principalmente em pacientes sensíveis. Por essa razão a

dipirona deve ser usada com cautela em pacientes que apresentem alergia atópica ou asma.

Reações cutâneas graves: reações cutâneas com risco de vida, como síndrome de Stevens – Johnson (SSJ)

e necrólise epidérmica tóxica (NET) têm sido relatadas com o uso de dipirona. Se desenvolverem sinais

ou sintomas de SSJ ou NET (tais como exantema progressivo muitas vezes com bolhas ou lesões da

mucosa), o tratamento com a dipirona deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser retomado. Os

pacientes devem ser avisados dos sinais e sintomas e acompanhados de perto para reações de pele,

particularmente nas primeiras semanas de tratamento.

Em particular, os seguintes pacientes apresentam risco especial para reações anafiláticas graves

possivelmente relacionadas à dipirona:

- pacientes com asma analgésica ou intolerância analgésica do tipo urticária-angioedema (ver item

Contraindicações);

- pacientes com asma brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante;

- pacientes com urticária crônica;

- pacientes com intolerância ao álcool, ou seja, pacientes que reagem até mesmo a pequenas quantidades

de certas bebidas alcoólicas, apresentando sintomas como espirros, lacrimejamento e rubor pronunciado

da face. A intolerância ao álcool pode ser um indício de síndrome de asma analgésica prévia não

diagnosticada;

- pacientes com intolerância a corantes (ex.: tartrazina) ou a conservantes (ex.: benzoatos).

A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas (ver item Reações Adversas).

Essas reações são possivelmente dose-dependentes e ocorrem com maior probabilidade após

administração parenteral.

Nestes pacientes, a dipirona deve ser indicada com extrema cautela e sua administração em tais

circunstâncias deve ser realizada sob supervisão médica. Podem ser necessárias medidas preventivas

(como estabilização da circulação) para reduzir o risco de reação de hipotensão.

A dipirona só deve ser usada sob rigorosa monitoração hemodinâmica em pacientes nos quais a

diminuição da pressão sanguínea deve ser evitada, tais como pacientes com doença grave das artérias

coronarianas ou obstrução relevante dos vasos sanguíneos que irrigam o cérebro.

Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, desaconselha-se o uso de altas doses de dipirona, visto

que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é

necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso de dipirona em longo prazo em pacientes

com insuficiência renal ou hepática.

Em pacientes sob condições gerais de saúde comprometidas, possível insuficiência na função renal e

hepática deve ser levada em consideração.

Gravidez e lactação

A dipirona atravessa a placenta, mas não há evidência de que Novralflex®

seja prejudicial ao feto: a

dipirona não demonstrou efeito teratogênico em ratos e coelhos e a fetotoxicidade somente foi observada

em altas doses que seriam tóxicas à mãe.

Não existe experiência com o uso de Novralflex®

em mulheres grávidas.

Recomenda-se não utilizar Novralflex®

durante os primeiros 3 meses da gravidez. O uso de Novralflex®

durante o segundo trimestre da gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial

risco/benefício pelo médico.

entretanto, não deve ser utilizado durante os 3 últimos meses da gravidez, visto que, embora

a dipirona seja uma fraca inibidora da síntese de prostaglandinas, a possibilidade de fechamento

prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao prejuízo da agregação plaquetária da

mãe e do recém-nascido não pode ser excluída.

A segurança de Novralflex®

durante a lactação não está estabelecida. A lactação deve ser evitada até 48

horas após o uso de Novralflex®

, devido à excreção dos metabólitos da dipirona no leite materno.

Populações especiais

Pacientes idosos: pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental com a administração do

produto. Em pacientes idosos, possível insuficiência na função renal e hepática deve ser levada em

consideração.

Outros grupos de risco: Novralflex®

deve ser utilizado com cautela em pacientes com taquicardia,

arritmias cardíacas, insuficiência coronária ou descompensação cardíaca.

Em pacientes com deficiência de protrombina, a dipirona pode agravar a tendência à hemorragia.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A orfenadrina pode prejudicar a capacidade do paciente para o desempenho de atividades como operar

máquinas ou conduzir veículos.

Sensibilidade cruzada

Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona podem apresentar um risco especial para

reações semelhantes a outros analgésicos não-narcóticos.

Pacientes que apresentam reações anafiláticas ou outras imunologicamente-mediadas, ou seja, reações

alérgicas (ex. agranulocitose) à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a

Medicamento-medicamento

Confusão, ansiedade e tremores foram relatados em alguns pacientes que receberam orfenadrina

concomitantemente com propoxifeno.

Os fenotiazínicos, como a clorpromazina, podem interferir no controle de termorregulação corporal,

causando tanto hipotermia como hipertermia. A dipirona pode potencializar eventual hipotermia causada

por fenotiazínicos.

Agentes anticolinérgicos, como a orfenadrina, não controlam a discinesia tardia associada ao uso

prolongado de antipsicóticos. Seu uso pode mesmo exacerbar os sintomas de liberação extrapiramidal

associados a estas drogas.

A dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Deve-se, portanto, realizar

monitorização das concentrações de ciclosporina quando da administração concomitante de dipirona.

A administração concomitante da dipirona com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do

metotrexato particularmente em pacientes idosos. Portanto, esta combinação deve ser evitada.

A dipirona pode reduzir o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária, quando administrados

concomitantemente. Portanto, essa combinação deve ser usada com precaução em pacientes que tomam

baixa dose de ácido acetilsalicílico para cardioproteção.

A dipirona pode causar a redução na concentração sanguínea de bupropiona. Portanto, recomenda-se

cautela quando a dipirona e a bupropiona são administradas concomitantemente.

Medicamento-alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a administração concomitante de alimentos e Novralflex®

.

Medicamento-exames laboratoriais

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Novralflex®

em exames de laboratório.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C a 30 °C). Proteger da luz e umidade.

Aspecto físico

Comprimido circular, biconvexo, de cor amarela e isento de material estranho.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você

observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Administrar os comprimidos com líquido, por via oral (aproximadamente ½ a 1 copo).

POSOLOGIA

1 a 2 comprimidos, 3 a 4 vezes ao dia. Não ultrapassar estes limites.

Não há estudos dos efeitos de Novralflex®

administrado por vias não recomendadas. Portanto, por

segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Baseando-se nos sintomas, reintroduzir a medicação respeitando sempre os horários e intervalos

recomendados. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

As reações adversas de orfenadrina são principalmente devido a sua leve ação anticolinérgica, e são

normalmente associadas a doses altas. Secura da boca é o primeiro efeito adverso a aparecer. Quando a

dose diária é aumentada, podem ocorrer efeitos adversos como: redução ou aumento do ritmo cardíaco,

arritmias cardíacas, palpitações, sede, diminuição da sudorese, retenção ou hesitação urinária, visão

borrada, dilatação da pupila, aumento da pressão intraocular, fraqueza, náusea, vômitos, dor de cabeça,

tonturas, constipação, sonolência, reações alérgicas, coceira, alucinações, agitação, tremor, irritação

gástrica e raramente urticária e outras dermatoses. Não frequentemente, pacientes idosos podem sentir

certo grau de confusão mental. Estas reações adversas podem ser normalmente eliminadas pela redução

da dose.

Em doses tóxicas podem ocorrer, além dos sintomas mencionados, ataxia, distúrbio da fala, disfagia, pele

seca e quente, disúria, diminuição dos movimentos peristálticos intestinais, delírio e coma. Foram

relatados casos muito raros de anemia aplástica associada ao uso de orfenadrina.

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10)

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

A dipirona pode causar as seguintes reações adversas:

Distúrbios cardíacos

Síndrome de Kounis (aparecimento simultâneo de eventos coronarianos agudos e reações alérgicas ou

anafilactoides. Engloba conceitos como infarto alérgico e angina alérgica).

Distúrbios do sistema imunológico

A dipirona pode causar choque anafilático, reações anafiláticas/ anafilactoides que podem se tornar

graves e com risco de vida, às vezes fatal. Estas reações podem ocorrer mesmo após Novralflex®

ter sido

utilizado previamente em muitas ocasiões sem complicações.

Tais reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona sob

a forma de comprimidos ou horas mais tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na

primeira hora após a administração.

Tipicamente, reações anafiláticas/anafilactoides leves manifestam-se na forma de sintomas cutâneos ou

nas mucosas (tais como: prurido, ardor, rubor, urticária, inchaço), dispneia e, menos frequentemente,

sintomas gastrintestinais.

Estas reações leves podem progredir para formas graves com urticária generalizada, angioedema grave

(até mesmo envolvendo a laringe), broncospasmo grave, arritmias cardíacas, queda da pressão sanguínea

(algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e choque circulatório.

Em pacientes com síndrome da asma analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma

de ataques asmáticos.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Além das manifestações cutâneas e de mucosas de reações anafiláticas/anafilactoides mencionadas acima,

podem ocorrer ocasionalmente erupções fixadas por medicamentos; raramente, exantema; e, em casos

isolados, síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome de Lyell (ver item Advertências).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Anemia aplástica, agranulocitose, e pancitopenia, incluindo casos fatais, leucopenia e trombocitopenia.

Estas reações são consideradas imunológicas e podem ocorrer mesmo após Novralflex®

ter sido utilizado

previamente em muitas ocasiões, sem complicações.

Sinais típicos de agranulocitose incluem lesões inflamatórias na mucosa (ex.: orofaríngea, anorretal,

genital), inflamação na garganta, febre (mesmo inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto,

em pacientes recebendo antibioticoterapia, os sinais típicos de agranulocitose podem ser mínimos. A taxa

de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de nódulos linfáticos

é tipicamente leve ou ausente.

Sinais típicos de trombopenia incluem maior tendência para sangramento e aparecimento de petéquias na

pele e membranas mucosas.

Distúrbios vasculares

Reações hipotensivas isoladas podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas

transitórias isoladas (possivelmente por mediação farmacológica e não acompanhadas por outros sinais de

reações anafiláticas/anafilactoides); em casos raros, estas reações apresentam-se sob a forma de queda

crítica da pressão sanguínea.

Distúrbios renais e urinários

Em casos muito raros, especialmente em pacientes com história de doença renal, pode ocorrer piora aguda

da função renal (insuficiência renal aguda), em alguns casos com oligúria, anúria ou proteinúria.

Em casos isolados, pode ocorrer nefrite intersticial aguda.

Coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina. Isso pode ocorrer devido à presença

do metabólito ácido rubazônico, em baixas concentrações.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária-

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.