Bula do Noxafil para o Profissional

NOXAFIL®

SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Solução Oral

40 mg/ml

1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

posaconazol

APRESENTAÇÕES

Suspensão oral de

- 40 mg/mL em embalagem com 1 frasco com 105 mL.

Cada frasco vem acompanhado de uma colher dosadora que permite fazer dosagens de 2,5 e 5 mL da

suspensão oral. Agite antes de usar.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 13 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO

40 mg/mL:

Cada mL da suspensão oral contém 40 mg de posaconazol.

Excipientes: polissorbato 80, simeticona, benzoato de sódio, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico

monoidratado, glicerol, xantina, glicose líquida, dióxido de titânio, flavorizante artificial sabor cereja e

água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

NOXAFIL®

é indicado para uso no tratamento das seguintes infecções fúngicas, em pacientes com 13

anos de idade ou mais:

- Candidíase orofaríngea, incluindo pacientes com doença refratária a itraconazol e fluconazol. Define-se

refratariedade como a progressão da infecção ou falha na melhora após um mínimo de 7 dias do

recebimento de terapia antifúngica eficaz.

- Aspergilose invasiva em pacientes com doença refratária a anfotericina B, itraconazol ou voriconazol,

ou intolerantes a esses medicamentos. Define-se refratariedade como a progressão da infecção ou falha na

melhora após um mínimo de 7 dias de terapia antifúngica eficaz.

- Candidíase esofágica ou candidemia em pacientes com doença refratária a anfotericina B, fluconazol ou

itraconazol, ou intolerantes a esses medicamentos. Define-se refratariedade como progressão da infecção

ou falha na melhora após um período de tratamento mínimo (fungemia persistente: 3 dias; infecções não

fungicas: 7 dias; candidíase esofágica: 14 dias) de terapia antifúngica eficaz.

- Fusariose, zigomicose, criptococose, cromoblastomicose e micetoma em pacientes com doença

refratária a outras terapias ou intolerantes a outras terapias.

- Coccidioidomicose.

também é indicado para a profilaxia de infecções fúngicas invasivas, incluindo leveduras e

fungos filamentosos, em pacientes com 13 anos de idade ou mais com alto risco de desenvolvimento

dessas infecções, como pacientes com neutropenia prolongada ou receptores de transplante de células-

tronco hematopoiéticas (TCTH).

ESTUDOS CLÍNICOS

Aspergilose invasiva1

Eficácia em pacientes com doença refratária ou intolerância à terapia prévia: a eficácia e o benefício de

sobrevida do posaconazol oral para o tratamento de aspergilose invasiva em pacientes com doença

refratária à anfotericina B (incluindo formulações lipossômicas) ou ao itraconazol, ou em pacientes que

eram intolerantes a esses medicamentos foram demonstrados em 107 pacientes incluídos em um ensaio

com terapia de resgate. Os pacientes receberam 800 mg/dia de posaconazol em doses divididas. A maioria

dos pacientes estava gravemente imunocomprometida com condições subjacentes, como doenças

2

malignas hematológicas, incluindo transplante de medula óssea; transplante de órgão sólido; tumores

sólidos e/ou AIDS. Um painel independente de especialistas revisou todos os dados dos pacientes,

incluindo diagnóstico de aspergilose invasiva, refratariedade e intolerância à terapia prévia e desfechos

clínicos de modo cego e em paralelo, comparados a um grupo controle externo de 86 pacientes tratados

com terapia padrão, em sua maioria, ao mesmo tempo e nos mesmos locais dos pacientes admitidos no

estudo com posaconazol. O sucesso foi definido como a resolução completa (resposta completa) ou a

melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e achados radiográficos

atribuíveis à infecção fúngica. Doença estável não progressiva e falha foram consideradas como um

insucesso. A maioria dos casos de aspergilose foi considerada refratária tanto no grupo tratado com

posaconazol (88%) quanto no grupo de controle externo (79%).

Conforme mostrado na Tabela 1, observou-se uma resposta global de sucesso ao final do tratamento em

42% dos pacientes tratados com posaconazol em comparação a 26% do grupo externo (P = 0,006).

Tabela 1. Eficácia global de posaconazol ao final do tratamento de aspergilose invasiva em comparação

com um grupo de controle externo

POSACONAZOL GRUPO DE CONTROLE

EXTERNO

Resposta geral 45/107 (42%) 22/86 (26%)

RAZÃO DE PROBABILIDADES 4,06 (IC de 95%, 11,04) P =

0,006

Sobrevida no dia 365 (38%) (22%)

Sucesso por espécie

Todos micologicamente

confirmados

Aspergillus spp.* 34/76 (45%) 19/74 (26%)

A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%)

A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%)

A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%)

A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

* Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas.

Um benefício de sobrevida de posaconazol em comparação ao tratamento padrão foi observado conforme

mostrado na Figura 1 (P < 0,001).

(Linha cheia = curva de sobrevida com posaconazol; linha pontilhada = curva de sobrevida com outra

terapia de resgate). Todos os eventos de não mortalidade são considerados censurados.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier do tempo de sobrevida para indivíduos com patógeno primário de

Aspergillus

3

Outros patógenos fúngicos graves1

O posaconazol tem se mostrado eficaz contra os seguintes patógenos adicionais (quando outra terapia foi

ineficaz ou quando o paciente desenvolveu intolerância à terapia prévia):

Candida: 11 dentre 23 pacientes responderam à terapia com posaconazol. Dos responsivos, 5 eram

pacientes infectados por HIV com doença esofágica e 4 eram pacientes com candidemia. Além disso, em

espécies não albicans resistentes ao fluconazol, foi observado sucesso terapêutico em 4/5 casos de

infecção por C. krusei.

Zigomicose: foi observado sucesso terapêutico em 7/13 dos pacientes com infecções por zigomicetos. Os

locais de infecção incluíram os seios paranasais, o pulmão e a pele. A maioria dos pacientes apresentou

doenças malignas hematológicas de base, metade dos quais requereu transplante de medula óssea. Metade

dos pacientes foi admitida com intolerância à terapia prévia, sendo a outra metade como resultado de uma

doença refratária à terapia anterior. Foram observados três pacientes com doença disseminada, um dos

quais apresentou sucesso terapêutico após falha terapêutica com anfotericina B.

Fusarium spp.: 11 dentre 24 pacientes tratados com posaconazol apresentaram sucesso terapêutico.

Quatro dos responsivos apresentavam doença disseminada e um paciente tinha doença localizada (no

olho); o restante apresentava uma variedade de locais com infecção. Sete de 24 pacientes apresentaram

neutropenia profunda no período inicial. Além disso, 3/5 dos pacientes com infecção decorrente de F.

solani, que é tipicamente resistente à maioria dos agentes antifúngicos, foram tratados com sucesso.

Criptococo: 15 dentre 31 pacientes tratados com posaconazol apresentaram sucesso. A maioria dos

pacientes estava infectada por HIV e com meningite criptocócica refratária.

Cromoblastomicose/micetoma: 9 dentre 11 pacientes foram tratados com sucesso com posaconazol.

Cinco desses pacientes tinham cromoblastomicose decorrente de Fonsecaea pedrosoi e 4 tinham

micetoma causado por Madurella mycetomatis (1) e M. grisea (3). O posaconazol não foi avaliado em

outros agentes de cromoblastomicose e micetoma.

Coccidioidomicose2

A eficácia do posaconazol no tratamento primário de coccidioidomicose não meníngea foi demonstrada

em 15 pacientes clinicamente avaliáveis incluídos em um estudo aberto não comparativo para receber 400

mg diários de posaconazol por 6 meses. A maioria dos pacientes que, a despeito disso, eram saudáveis,

apresentava infecções em uma variedade de locais. Uma resposta satisfatória (definida como uma

melhora de pelo menos 50% no escore de cocos segundo definido pelo grupo de ensaio de

coccidioidomicose do BAMSG – Bacteriology and Micology Study Group) foi observada em 12 dentre

15 pacientes (80%) após uma média de 4 meses de tratamento com posaconazol. Em um estudo aberto,

distinto e não comparativo, a segurança e a eficácia de 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia foram

avaliadas em 16 pacientes com infecção coccidioidomicose refratária ao tratamento padrão. A maioria

havia sido tratada com anfotericina B (incluindo formulações lipídicas) e/ou itraconazol ou fluconazol

durante meses a anos antes do tratamento com posaconazol. Ao final do tratamento com posaconazol,

uma resposta satisfatória (resolução completa ou parcial de sinais e sintomas presentes no período inicial),

conforme determinada por um painel independente, foi alcançada em 11/16 (69%) dos pacientes. Um

paciente com doença no SNC que havia apresentado falha terapêutica com fluconazol apresentou um

resultado bem-sucedido após 12 meses de terapia com posaconazol.

Tratamento de candidíase orofaríngea (COF) suscetível a azóis3

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado que incluiu pacientes infectados por HIV com

candidíase orofaríngea suscetível aos azóis foi concluído. A variável de eficácia primária foi o índice de

sucesso clínico (definido como cura ou melhora) após 14 dias de tratamento. Os pacientes foram tratados

com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos – posaconazol e fluconazol – foram

administrados como segue: 100 mg duas vezes ao dia por 1 dia seguidos por 100 mg uma vez ao dia por

13 dias).

Os índices de resposta clínica e micológica do estudo acima são mostrados na Tabela 2 abaixo.

Demonstrou-se que o posaconazol e o fluconazol apresentaram índices de sucesso clínico equivalentes no

Dia 14, bem como 4 semanas após o final do tratamento. Entretanto, foi demonstrado que o posaconazol

apresentou uma resposta micológica sustentada significantemente melhor do que o fluconazol.

Tabela 2. Índices de sucesso clínico e de resposta micológica em candidíase orofaríngea

Resultado Posaconazol Fluconazol

Índice de sucesso clínico no Dia 14 91,7% 92,5%

4

(155/169) (148/160)

Índice de sucesso clínico 4 semanas após o final do

tratamento

68,5% (98/143) 61,8% (84/136)

Índice de resposta micológica 4 semanas após o final

do tratamento*

40,6% (41/101) 26,4% (24/91)

* Estatisticamente significante (P = 0,0376).

O índice de sucesso clínico foi definido como o número de casos avaliados como tendo resposta clínica

(cura ou melhora) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

O índice de resposta micológica foi definido como o sucesso micológico (≤ 20 UFC/mL) dividido pelo

número total de casos elegíveis para análise.

Tratamento de candidíase orofaríngea refratária aos azóis (COFr) (Estudos 3304

e 2985

)

O parâmetro primário de eficácia no Estudo 330 foi o índice de sucesso clínico (cura ou melhora) após 4

semanas de tratamento. Os pacientes infectados por HIV foram tratados com 400 mg de posaconazol duas

vezes ao dia com uma opção de tratamento adicional durante um período de manutenção de 3 meses.

Foram alcançados índices de sucesso clínico de 75% (132/176) e de resposta micológica (≤ 20 UFC/mL)

de 36,5% (46/126) após 4 semanas de tratamento com posaconazol. Os índices de sucesso clínico

variaram de 71% a 100%, inclusive, para todas as espécies de Candida resistentes a azóis identificadas no

período inicial, incluindo C. glabrata e C. krusei.

Do total de pacientes tratados nesse estudo, 43 apresentavam candidíase esofágica refratária a azóis,

isoladamente ou em combinação com COF. Todos os pacientes com candidíase esofágica (EC) refratária

a azóis tiveram confirmação por endoscopia no período inicial. O índice de sucesso clínico após 4

semanas foi de 74,4%.

No Estudo 298, o resultado de eficácia primária foi o índice de sucesso clínico (cura ou melhora) após 3

meses de tratamento. Um total de 100 pacientes infectados por HIV com COF e/ou EC foi tratado com

400 mg de posaconazol duas vezes ao dia por até 15 meses. Sessenta desses pacientes haviam sido

previamente tratados no Estudo 330. Após 3 meses de tratamento com posaconazol foi obtido um índice

de sucesso clínico global de 85,6% (77/90) (cura ou melhora) e de 80,6% (25/31) para indivíduos não

tratados previamente.

A exposição média ao posaconazol baseada nos dias reais de tratamento foi de 102 dias (variação: 1–544

dias). Sessenta e sete por cento (10/15) dos pacientes tratados com posaconazol por pelo menos 12 meses

permaneceram com uma resposta clínica bem-sucedida até a última avaliação.

Dos pacientes tratados no Estudo 298, 15 com EC refratária a azóis haviam sido previamente tratados no

Estudo 330. Sessenta e sete por cento (10/15) foram considerados curados ao final do tratamento e 33%

(5/15) foram considerados compatíveis com uma melhora. Para esses pacientes, as durações de tratamento

variaram de 81 a 651 dias.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas (IFIs) (Estudos 3166

e 18997

Dois estudos grandes, randomizados e controlados foram conduzidos usando posaconazol como

profilaxia para a prevenção de IFIs entre pacientes com alto risco.

O estudo 316 foi um ensaio randomizado e duplo-cego que comparou a suspensão oral de posaconazol

(200 mg três vezes ao dia) com cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) como profilaxia contra

infecções fúngicas invasivas em receptores de TCTH (transplante de células-tronco hematopoiéticas)

alogênico com doença do enxerto versus o hospedeiro (DEVH). O desfecho primário de eficácia foi a

incidência de IFIs comprovadas/prováveis à décima sexta semana pós-randomização, conforme

determinado por um painel de especialistas independente, externo e cego. Um desfecho secundário chave

foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período do tratamento (primeira dose até a

última dose da medicação em estudo + 7 dias). A duração média da terapia foi comparável entre os dois

grupos de tratamento (80 dias com posaconazol; 77 dias com fluconazol).

O estudo 1899 foi um ensaio randomizado, cego para o avaliador, que comparou a suspensão oral de

posaconazol (200 mg três vezes ao dia) com a suspensão de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) ou

solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes ao dia) como profilaxia contra IFIs em pacientes

neutropênicos que estavam recebendo quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou

síndromes mielodisplásicas. O desfecho primário de eficácia foi a incidência de IFIs

comprovadas/prováveis, conforme determinado por um painel independente, cego e externo de

especialistas durante o período de tratamento. Um resultado secundário principal foi a incidência de IFIs

comprovadas/prováveis com 100 dias após a randomização. A duração média de terapia foi comparável

entre os dois grupos de tratamento (29 dias com posaconazol; 25 dias com fluconazol/itraconazol).

5

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a infecção subjacente mais comum. Houve um

número significantemente menor de infecções subjacentes por Aspergillus em pacientes que receberam

profilaxia com posaconazol em comparação com pacientes do controle que receberam fluconazol ou

itraconazol. Veja a Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de estudos clínicos da profilaxia de infecções fúngicas invasivas

Estudo Posaconazol Controlea

Valor de P

Proporção (%) de pacientes com IFIs comprovadas/prováveis

Período no tratamentob

1899d

7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009

316e

7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038

Período de tempo fixoc

14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031

316d

16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

Proporção (%) de pacientes com aspergilose comprovada/provável

2/304 (1) 20/298 (7) 0,0001

3/291 (1) 17/288 (6) 0,0013

4/304 (1) 26/298 (9) < 0,0001

7/301 (2) 21/299 (7) 0,0059

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: No 1899, esse foi o período de randomização até a última dose da medicação em estudo mais 7 dias; no

316, foi o período da primeira dose até a última dose da medicação em estudo mais 7 dias.

c: No 1899, esse foi o período da randomização até 100 dias após a randomização; no 316, foi o período

do dia inicial até 111 dias após o período inicial.

d: Todos randomizados.

e: Todos tratados.

No Estudo 1899 foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas em favor

de posaconazol [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); P = 0,048]. Baseando-se nas estimativas

de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até o dia 100 pós-randomização foi significantemente

maior para os pacientes que receberam posaconazol; esse benefício foi demonstrado quando a análise

considerou morte por todas as causas (P = 0,0354) (Figura 2) assim como mortes relacionadas com IFI (P

= 0,0209).

6

Figura 2. Mortalidade por todas as causas no Estudo 1899 (POS vs. FLU/ITZ; P = 0,0354)

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25%; FLU, 28%); entretanto, a proporção de

mortes relacionadas com IFI foi significantemente menor no grupo POS (4/301) em comparação com o

grupo FLU (12/299; P = 0,0413).

Referências bibliográficas:

1 - P00041 Open-label, treatment protocol for the safety and effectiveness of posaconazole (SCH 56592)

in the treatment of invasive fungal infections. Doc ID 1733562. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; March

2004.

2 - C/I97-280 Phase II trial of the safety, tolerance, and efficacy of long-term therapy with SCH 56592

(400 mg once daily) in the treatment of chronic active pulmonary or non-meningeal disseminated

coccidioidomycosis. Doc ID 2638971. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; October 2003.

3 - C/I97-331 Randomized, controlled trial of SCH 56592 oral suspension versus fluconazole suspension

in the treatment of oropharyngeal candidiasis (OPC) in HIV positive patients. Doc ID 2638970.

Kenilworth (NJ, USA): SPRI; December 2003.

4 - C/I97-330 Open label, non-comparative trial of SCH 56592 in the treatment of azole refractory

candidiasis in HIV infected subjects. Doc ID 99320351. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; December 2003.

5 - P00298 Open-label re-treatment protocol for HIV-infected patients with azole-refractory candidiasis.

Doc ID 99320352. Kenilworth (NJ, USA): SPRI; February 2004.

6 - C/I98-316 Phase III randomized, double-blind (double dummy) study of the safety, tolerance and

efficacy of SCH 56592 vs fluconazole in the prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk

recipients of allogenic progenitor cell transplantation with graft-versus-host disease.

7 - P01899 A randomized controlled trial of posaconazole (SCH 56592) vs standard azole therapy for the

prevention of invasive fungal infections among high-risk neutropenic patients.

Grupo farmacoterapêutico: anti-infeccioso para uso sistêmico, J02AC04.

O posaconazol é designado quimicamente como 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil] tetrahidro-5-

(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metoxi]fenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-

2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona com uma fórmula empírica de C37H42F2N8O4 e um peso molecular de

700,8. A fórmula estrutural é:

7

Figura 3: Estrutura química do posaconazol.

Informações pré-clínicas

Assim como observado com outros antifúngicos azólicos, foram observados efeitos relacionados com a

inibição da síntese de hormônios esteroides em estudos de toxicidade com doses repetidas de

posaconazol. Foram observados efeitos supressivos adrenais em estudos de toxicidade em ratos e cães em

exposições iguais a ou maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas em humanos.

Estudos de reprodução e de desenvolvimento peri e pós-natal foram conduzidos em ratos. Em exposições

menores do que aquelas obtidas com as doses terapêuticas em humanos, o posaconazol provocou

variações e deformações esqueléticas, distocia, aumento da duração da gestação, redução do tamanho

médio da prole e da viabilidade pós-natal. Em coelhos, o posaconazol foi embriotóxico em exposições

maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas. Assim como os observados com outros agentes

antifúngicos azólicos, esses efeitos sobre a reprodução foram considerados decorrentes de um efeito do

tratamento sobre a esteroidogênese.

O posaconazol não foi genotóxico em estudos in vitro e in vivo. Estudos de carcinogenicidade não

revelaram perigos especiais para humanos.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Os achados farmacocinéticos gerais em ensaios clínicos tanto em voluntários saudáveis quanto em

pacientes foram consistentes. Nestes, o posaconazol foi lentamente absorvido e lentamente eliminado,

com um extenso volume de distribuição. Além disso, observou-se o fenômeno da absorção limitada

quando da administração de uma dose de posaconazol de 800 mg/dia tanto em voluntários saudáveis

quanto em pacientes.

A exposição ao posaconazol após a administração de 400 mg duas vezes ao dia foi aproximadamente 3

vezes superior em voluntários saudáveis do que em pacientes, sem achados adicionais relativos à

segurança com as concentrações maiores.

Absorção

O posaconazol é absorvido com um tmáx mediano de 3 horas (pacientes) e 5 horas (voluntários saudáveis).

A farmacocinética do posaconazol é linear após a administração de doses únicas e múltiplas de até 800

mg. Não foram observados aumentos adicionais na exposição quando doses acima de 800 mg diários

foram administradas em pacientes e em voluntários saudáveis. Alterações do pH não afetam a absorção

do posaconazol.

Uma divisão da dose diária total de posaconazol (800 mg) em 400 mg duas vezes ao dia resulta em uma

exposição 184% maior em relação à administração em uma vez ao dia.

Efeito dos alimentos sobre a absorção oral em voluntários saudáveis

A AUC do posaconazol é cerca de 2,6 vezes maior quando ele é administrado com uma refeição sem

gordura ou um suplemento nutricional (14 gramas de gordura) e 4 vezes maior quando administrado com

uma refeição rica em gordura (aproximadamente 50 gramas de gordura) em relação ao estado em jejum.

O posaconazol deve ser administrado com alimento ou com um suplemento nutricional.

Distribuição

O posaconazol apresenta um grande volume aparente de distribuição (1,774 L), o que sugere extensa

penetração nos tecidos periféricos. É altamente ligado a proteínas (> 98,0%), predominantemente à

albumina sérica.

Metabolismo

O posaconazol não apresenta nenhum metabólito circulante principal e é improvável que suas

8

concentrações sejam alteradas pelos inibidores das enzimas CYP450. Dos metabólitos circulantes, a

maioria é de conjugados de glicuronídeo do posaconazol, sendo que somente quantidades mínimas de

metabólitos oxidativos (mediados pelo CYP450) foram observadas. Os metabólitos excretados na urina e

nas fezes respondem por aproximadamente 17% da dose radiomarcada administrada.

Excreção

O posaconazol é lentamente eliminado, com uma meia-vida média (t1/2) de 35 horas (variação de 20 a 66

horas) e uma depuração corporal total (CI/F) de 32 L/h. É predominantemente excretado nas fezes (77%

da dose radiomarcada), sendo o principal componente eliminado na forma da droga original (66% da dose

radiomarcada). A depuração renal é uma via de eliminação menor, com 14% da dose radiomarcada sendo

excretada na urina (< 0,2% da dose radiomarcada é droga original). O estado de equilíbrio é atingido após

7 a 10 dias da administração de doses múltiplas.

Farmacocinética em populações especiais

Pediátrica

Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol na forma de uma dose dividida para o tratamento

de infecções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas mínimas médias de 12 pacientes com 8 a

17 anos de idade (776 ng/mL) foram semelhantes às de 194 pacientes com 18 a 64 anos de idade (817

ng/mL). Não há dados de farmacocinética disponíveis referentes a pacientes pediátricos com menos de 8

anos de idade. De modo similar ao que foi relatado acima, nos estudos de profilaxia, a concentração

média (Cméd) de posaconazol no estado de equilíbrio foi comparável entre dez adolescentes (13–17 anos

de idade) à Cméd alcançada em adultos (≥ 18 anos de idade).

Sexo

A farmacocinética do posaconazol é comparável em homens e mulheres. Nenhum ajuste na dosagem de

NOXAFIL®

é necessário com base nesse parâmetro.

Geriátrica

Observou-se um aumento na Cmáx (26%) e na AUC (29%) em idosos (24 indivíduos ≥ 65 anos de idade)

em relação a jovens (24 indivíduos com 18–45 anos de idade). Entretanto, em uma análise

farmacocinética da população (Estudo 1899), a idade não influenciou a farmacocinética do posaconazol.

Além disso, em estudos de eficácia clínica, o perfil de segurança do posaconazol entre pacientes jovens e

idosos foi semelhante. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose em decorrência da idade.

Etnias

Os resultados de um estudo de doses múltiplas em voluntários saudáveis (n = 56) indicaram que houve

somente um leve decréscimo (16%) na AUC e na Cmáx de posaconazol em indivíduos negros em relação

aos brancos; portanto, nenhum ajuste de dose para diferentes etnias se faz necessário.

Insuficiência renal

Após a administração de dose única, não houve nenhum efeito da insuficiência renal leve e moderada (n =

18, ICcr ≥ 20 mL/min/1,73 m2

) sobre a farmacocinética de posaconazol; portanto, nenhum ajuste de dose é

necessário nesses casos. Em indivíduos com insuficiência renal grave (n = 6, ICcr < 20 mL/min/1,73 m2

),

a exposição de posaconazol foi altamente variável (CV de 96%) em comparação aos outros grupos renais

(CV < 40%). Entretanto, como o posaconazol não é significantemente eliminado pela via renal, não se

espera um efeito da insuficiência renal grave sobre a sua farmacocinética, não sendo recomendado

nenhum ajuste de dose nesses casos. O posaconazol não é removido por hemodiálise.

Insuficiência hepática

Em um número pequeno de indivíduos (n = 12) com insuficiência hepática (Child-Pugh classe A, B ou C)

estudados, os valores de Cmáx geralmente diminuíram com a gravidade da disfunção hepática (545, 414 e

347 ng/mL para os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), embora os valores de Cmáx (média

508 ng/mL) para os indivíduos normais tenham sido consistentes com os ensaios anteriores em

voluntários saudáveis. Além disso, um aumento na meia-vida também foi associado com uma diminuição

na função hepática (26,6, 35,3 e 46,1 horas para os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), já

que todos os grupos apresentaram valores de meia-vida mais longos do que os indivíduos com função

hepática normal (22,1 horas). Em decorrência dos dados farmacocinéticos limitados em pacientes com

insuficiência hepática, nenhuma recomendação para o ajuste de dose pode ser feita.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

Mecanismo de ação

O posaconazol é um inibidor potente da enzima lanosterol 14 alfa-demetilase, que catalisa uma etapa

essencial na biossíntese do ergosterol.

9

Microbiologia

In vitro e em infecções clínicas, o posaconazol mostrou ser ativo contra os seguintes micro-organismos:

espécies de Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans. A. niger, A. ustus, A. ochraceus),

espécies de Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococccus neoformans,

Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii e espécies

de Alternaria, Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus.

O posaconazol também apresenta atividade in vitro contra as seguintes leveduras e fungos: Candida

dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces

marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, espécies de Pichia e Trichosporon,

Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum,

Paracoccidioises brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis

e espécies de Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium e

Trichophyton. Entretanto, a segurança e a eficácia de posaconazol no tratamento de infecções clínicas

decorrentes desses micro-organismos não foram estabelecidas em estudos clínicos.

apresenta atividade antifúngica de amplo espectro contra algumas leveduras e fungos que

geralmente não respondem aos azóis ou são resistentes a outros azóis:

 espécies de Candida (incluindo isolados de C. albicans resistentes a fluconazol, voriconazol e

itraconazol, C. krusei e C. glabrata que são inerentemente menos susceptíveis ao fluconazol, C.

lusitaniae que é inerentemente menos susceptível à anfotericina B);

 Aspergillus (incluindo isolados resistentes a fluconazol, voriconazol, itraconazol e anfotericina

B);

 organismos previamente não considerados como sendo susceptíveis aos azóis, como zigomicetos

(por exemplo, espécies de Absidia, Mucor, Rhizopus e Rhizomucor).

In vitro, o posaconazol apresentou atividade fungicida contra espécies de:

 Aspergillus;

 fungos dimórficos (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium marneffei,

Coccidioides immitis);

 algumas espécies de Candida.

Em modelos de infecção em animais, NOXAFIL®

foi ativo contra uma ampla variedade de infecções

fúngicas causadas por fungos e leveduras. Entretanto, não houve nenhuma correlação consistente entre

concentração inibitória mínima e eficácia.

Devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros estudos laboratoriais relevantes (incluindo

histopatologia) antes da terapia, para isolar e identificar o(s) organismo(s) causador(es). Pode ser

instituída terapia antes que os resultados das culturas e de outros estudos laboratoriais sejam conhecidos.

Entretanto, uma vez que esses resultados se tornem disponíveis, a terapia antifúngica deve ser ajustada

apropriadamente.

Resistência ao medicamento

As cepas de C. albicans resistentes ao posaconazol não puderam ser geradas no laboratório; mutantes

laboratoriais espontâneos de Aspergillus fumigatus que apresentaram uma diminuição na suscetibilidade

ao posaconazol surgiram em uma frequência de 1x10-8

a 1x10-9

. Isolados clínicos de Candida albicans e

Aspergillus fumigatus que apresentem diminuições significantes na suscetibilidade ao posaconazol são

raros. Nos raros casos em que observou-se uma diminuição na suscetibilidade, não houve nenhuma

correlação clara entre diminuição de suscetibilidade e falha clínica. Foi observado sucesso clínico em

pacientes infectados com organismos resistentes a outros azóis; de forma consistente com essas

observações, o posaconazol foi ativo in vitro contra muitas cepas de Aspergillus e Candida que

desenvolveram resistência a outros azóis e/ou à anfotericina B. Pontos de corte para posaconazol não

foram estabelecidos para nenhum fungo.

Combinações de medicamentos antifúngicos

Quando combinações de posaconazol com anfotericina B ou caspofungina foram testadas in vitro e in

vivo, houve pouco ou nenhum antagonismo e, em alguns casos, houve efeito aditivo. A significância

clínica desses resultados é desconhecida.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade conhecida ao

posaconazol ou a qualquer componente do produto.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes tratados concomitantemente com

substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida ou quinidinas, mesmo que essa

coadministração não tenha sido estudada in vitro ou in vivo, porque concentrações plasmáticas

10

maiores desses medicamentos podem levar a prolongamento do segmento QT e ocorrências raras

de torsade de pointes.

alcaloides do ergot, mesmo que essa coadministração não tenha sido estudada in vitro ou in vivo,

porque o posaconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas de alcaloides do ergot, o que

pode levar a ergotismo.

Precauções

Hipersensibilidade: não há informações a respeito de sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros

agentes antifúngicos azólicos. Recomenda-se cautela ao prescrever posaconazol a pacientes com

hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade hepática: em ensaios clínicos, houve casos infrequentes de reações hepáticas (elevações de

leves a moderadas da ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica). As alterações

nas provas de função hepática foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento e, em

alguns casos, houve normalização sem interrupção do medicamento e raramente foi exigida a sua

descontinuação. Raramente, reações hepáticas mais graves (incluindo casos que resultaram em morte)

foram relatadas em pacientes com condições médicas subjacentes graves (por exemplo, doença maligna

hematológica) durante o tratamento com posaconazol.

Prolongamento do intervalo QT: alguns azóis foram associados ao prolongamento do intervalo QT. Os

resultados de uma análise múltipla de ECG ajustada pelo tempo em voluntários saudáveis não mostrou

nenhum aumento na média do intervalo QTc. No entanto, o posaconazol não deve ser administrado com

medicamentos que conhecidamente prolonguem o intervalo QTc e sejam metabolizados pelo CYP3A4.

Distúrbios de eletrólitos, especialmente aqueles que envolvem níveis de potássio, magnésio ou cálcio,

devem ser monitorados e corrigidos conforme a necessidade, antes e durante o tratamento com

posaconazol.

Abuso e dependência do fármaco: não há potencial de abuso conhecido com posaconazol.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Veja “Farmacocinética em populações especiais”.

Uso durante a gravidez e a lactação:

Categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião dentista.

Não existem informações suficientes sobre o uso do posaconazol em mulheres grávidas. Estudos em

animais mostraram toxicidade reprodutiva. Verificou-se que o posaconazol causa má-formação

esquelética em ratos com exposições menores do que as doses terapêuticas em humanos. Em coelhos, o

posaconazol foi embriotóxico em exposições maiores do que as doses terapêuticas. O risco potencial para

humanos é desconhecido. O posaconazol deve ser usado na gravidez somente se o benefício justificar o

risco em potencial ao feto.

O posaconazol é excretado no leite de ratas lactantes. A excreção de posaconazol no leite materno

humano não foi investigada. O posaconazol não deve ser usado por mães lactantes a não ser que o

benefício claramente supere o risco ao bebê.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores

Efeitos de outros medicamentos sobre NOXAFIL®

:

O posaconazol é metabolizado por meio da glicuronidação por UDP (enzimas fase 2) e é um substrato

para efluxo de p-glicoproteína (P-gp). Portanto, inibidores ou indutores dessas vias de depuração podem

afetar as concentrações plasmáticas do posaconazol.

Rifabutina (300 mg uma vez ao dia): diminuiu a Cmáx (concentração plasmática máxima) e a AUC (área

sob a curva – concentração plasmática/tempo) do posaconazol em 43% e 49%, respectivamente. O uso

concomitante de posaconazol e rifabutina deve ser evitado a não ser que o benefício ao paciente supere o

risco.

Fenitoína (200 mg uma vez ao dia): diminuiu a Cmáx e a AUC de posaconazol em 41% e 50%,

respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína deve ser evitado, a não ser que o

benefício para o paciente supere o risco.

11

Cimetidina (400 mg duas vezes ao dia): diminuiu a Cmáx e a AUC de posaconazol (200 mg uma vez ao

dia) cada em 39%. O uso concomitante de posaconazol e cimetidina deve ser evitado a não ser que o

benefício supere o risco.

Antagonistas dos receptores H2, inibidores da bomba de prótons (IBPs) e antiácidos: nenhum efeito

clinicamente relevante sobre a biodisponibilidade do posaconazol foi observado quando administrado

com um antiácido, antagonistas de receptores H2 (exceto a cimetidina) ou inibidores da bomba de

prótons; portanto, não é necessário ajuste da dose de posaconazol quando usado concomitantemente com

esses produtos.

Glipizida (10 mg em dose única): não teve nenhum efeito clinicamente significante sobre a Cmáx e a AUC

do posaconazol.

Efavirenz (400 mg uma vez ao dia): diminuiu a Cmáx e a AUC do posaconazol em 45% e 50%,

respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e efavirenz deve ser evitado, a não ser que o

benefício ao paciente supere o risco.

Efeitos do posaconazol sobre outros medicamentos:

O posaconazol não é metabolizado em uma extensão clinicamente significativa através do sistema do

citocromo P450. Entretanto, é um inibidor do CYP3A4 e, assim, os níveis plasmáticos de medicamentos

que são metabolizados por meio dessa via enzimática podem aumentar quando estes forem administrados

com posaconazol.

Alcaloides do ergot: embora isso não tenha sido estudado in vitro ou in vivo, o posaconazol pode

aumentar a concentração plasmática dos alcaloides do ergot (ergotamina e di-hidroergotamina), o que pode

levar a ergotismo. A coadministração de posaconazol e alcaloides do ergot é contraindicada.

Alcaloides da vinca: embora isso não tenha sido estudado in vitro ou in vivo, o posaconazol pode

aumentar a concentração plasmática de alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina e vimblastina), o que

pode levar à neurotoxicidade. Portanto, recomenda-se que o ajuste da dose de alcaloides de vinca seja

considerado.

Ciclosporina: em pacientes com transplante cardíaco que recebiam doses estáveis de ciclosporina, 200 mg

de posaconazol uma vez ao dia acarretou aumento da concentração de ciclosporina, o que requereu a

redução de sua dose. Ao iniciar o tratamento com posaconazol em pacientes que já estejam recebendo

ciclosporina, a dose de ciclosporina deve ser reduzida (por exemplo, até cerca de três quartos da dose

atual). Depois disso, os níveis sanguíneos de ciclosporina devem ser monitorados cuidadosamente durante

todo o período de coadministração. Na descontinuação do tratamento com posaconazol a dose de

ciclosporina deve ser ajustada conforme a necessidade.

Tacrolimo: o posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC do tacrolimo (0,05 mg/kg em dose única) em 121% e

358%, respectivamente. Ao iniciar o tratamento com posaconazol, a dose de tacrolimo deve ser reduzida

(cerca de um terço da dose anterior). Depois disso, os níveis séricos de tacrolimo devem ser

cuidadosamente monitorados durante a coadministração. Na descontinuação do posaconazol a dose de

tacrolimo deve ser ajustada conforme a necessidade.

Sirolimo: a administração de dose repetida de posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 16 dias)

aumentou a Cmáx e a AUC de sirolimo (2 mg em dose única) em uma média de 6,7 e 8,9 vezes,

respectivamente, em indivíduos saudáveis. Ao iniciar a terapia, a dose de sirolimo deve ser reduzida (por

exemplo, até cerca de 1/10 da dose anterior) com monitoramento frequente das concentrações mínimas de

sirolimo no sangue total. As concentrações de sirolimo devem ser mensuradas ao início, durante a

coadministração e ao término do tratamento com posaconazol, devendo ocorrer ajuste de dose

apropriadamente.

Rifabutina: o posaconazol aumentou a Cmáx e a AUC de rifabutina em 31% e 72%, respectivamente. O

uso concomitante de posaconazol e rifabutina deve ser evitado, a não ser que o benefício para o paciente

supere o risco. Caso esses medicamentos sejam administrados concomitantemente, recomenda-se o

monitoramento cuidadoso do hemograma e dos efeitos adversos relacionados ao aumento dos níveis de

rifabutina (uveíte).

Midazolam: a administração da dose repetida de posaconazol oral (200 mg duas vezes ao dia por 7 dias)

aumentou a Cmáx e a AUC de midazolam IV (0,4 mg em dose única) em uma média de 1,3 a 4,6 vezes,

respectivamente; 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia por 7 dias aumentaram a Cmáx e a AUC de

midazolam IV em 1,6 a 6,2 vezes, respectivamente. Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmáx e a

AUC de midazolam oral (2 mg em dose oral única) em 2,2 e 4,5 vezes, respectivamente. Além disso, o

posaconazol oral (200 mg ou 400 mg) prolongou a meia-vida terminal média de midazolam de 3–4 horas

para 8–10 horas, aproximadamente, durante a coadministração.

Recomendam-se ajustes na dose de benzodiazepinas, metabolizadas pelo CYP3A4, durante a

coadministração com posaconazol.

12

Zidovudina (AZT), lamivudina (3TC), ritonavir, indinavir: estudos clínicos demonstraram que nenhum

efeito clinicamente significante sobre zidovudina, lamivudina, ritonavir e indinavir foi observado quando

esses medicamentos foram administrados com o posaconazol; portanto, nenhum ajuste de dose é requerido

para esses medicamentos.

Inibidores de protease do HIV: como os inibidores da protease do HIV são substratos do CYP3A4,

espera-se que o posaconazol aumente os níveis plasmáticos desses agentes antirretrovirais. A

administração de dose repetida de posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a Cmáx

e a AUC de atazanavir (300 mg uma vez ao dia por 7 dias), em uma média de 2,6 a 3,7 vezes,

respectivamente, em indivíduos saudáveis. A administração de doses repetidas de posaconazol oral (400

mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a Cmáx e a AUC de atazanavir de maneira menos pronunciada

quando administrado como um regime de reforço com ritonavir (300 mg de atazanavir mais 100 mg de

ritonavir uma vez ao dia por 7 dias), com a média de 1,5 a 2,5 vezes, respectivamente, em indivíduos

saudáveis. O monitoramento frequente para eventos adversos e toxicidade relacionada com agentes

antirretrovirais que são substratos do CYP3A4 é recomendado durante a sua coadministração com

posaconazol.

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4: a administração de doses repetidas de

posaconazol oral (50, 100 e 200 mg uma vez ao dia por 13 dias) aumentou a Cmáx e a AUC da sinvastatina

(40 mg em dose única) em uma média de 7,4 a 11,4 vezes e 5,7 a 10,6 vezes, respectivamente. As

concentrações maiores de inibidores de HMG-CoA redutase no plasma podem ser associadas com

rabdomiólise. Recomenda-se que o ajuste da dose de inibidores de HMG-CoA redutase seja considerado

durante a coadministração com posaconazol. Uma monitorização frequente para eventos adversos e

toxicidade relacionada às estatinas pode ser necessária.

Bloqueadores do canal de cálcio metabolizados pelo CYP3A4: embora isso não tenha sido estudado in

vitro ou in vivo, recomenda-se monitoramento frequente dos efeitos adversos e da toxicidade relacionados

com bloqueadores do canal de cálcio durante a sua coadministração com posaconazol. O ajuste de dose

desses medicamentos pode ser necessário.

Interferência nos exames laboratoriais: desconhecida.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não congelar.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, NOXAFIL®

é válido por quatro semanas.

NOXAFIL®

é uma suspensão oral de cor branca, com sabor de cereja, apresentada em frascos de vidro

âmbar.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

NOXAFIL®

deve ser administrado com uma refeição ou com 240 mL de um suplemento nutricional. A

suspensão oral deve ser agitada antes de cada uso.

Tabela 4. Dose recomendada de acordo com a indicação

Indicação Dose e duração da terapia

Infecções fúngicas invasivas refratárias

(IFI)/pacientes intolerantes com IFI

400 mg (10 mL) duas vezes ao dia. Em pacientes que não

podem tolerar uma refeição ou um suplemento nutricional,

deve ser administrado em uma dose de 200 mg

(5 mL) quatro vezes por dia.

A duração da terapia deve ser baseada na gravidade da

doença subjacente, recuperação da imunossupressão e

resposta clínica.

Coccidioidomicose 400 mg (10 mL) duas vezes ao dia. Em pacientes que não

13

Candidíase orofaríngea Dose de ataque de 200 mg (5 mL) uma vez por dia no

primeiro dia, seguida de 100 mg (2,5 mL) uma vez ao dia

por 13 dias.

Candidíase orofaríngea ou esofágica

refratária

400 mg (10 mL) duas vezes ao dia. A duração da terapia

deve ser baseada na gravidade da doença subjacente e na

resposta clínica do paciente.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas 200 mg (5 mL) três vezes ao dia. A duração da terapia se

baseia na recuperação da neutropenia ou da

imunossupressão.

O aumento da dose total diária para dose acima de 800 mg não proporciona aumento adicional na

exposição a NOXAFIL®

.

Uso em comprometimento renal: nenhum ajuste de dose é requerido para disfunção renal e o

posaconazol não é significantemente eliminado pela via renal. Não se espera nenhum efeito na

farmacocinética do posaconazol mesmo em insuficiência renal grave, portanto, nenhum ajuste de dose é

recomendado.

Uso em comprometimento hepático: existem dados farmacocinéticos limitados em pacientes com

insuficiência hepática; portanto, nenhuma recomendação para ajuste de dose pode ser feita. No número

restrito de indivíduos estudados que tinham insuficiência hepática, houve um aumento na meia-vida.

Uso em pediatria: a segurança e a eficácia em crianças abaixo da idade de 13 anos não foram

estabelecidas.

As reações adversas relacionadas com o medicamento, observadas em 2.400 indivíduos tratados com

posaconazol, são apresentadas na Tabela 5. Cento e setenta e dois pacientes receberam posaconazol por ≥

6 meses e 58 por ≥ 12 meses.

As reações adversas mais frequentemente relatadas na população total (voluntários saudáveis e pacientes)

foram náusea (6%) e cefaleia (6%).

Tabela 5: Reações adversas relacionadas com o tratamento (RARTs) relatadas nos indivíduos que

receberam posaconazol e apresentadas por sistema corporal

n = 2.400

Inclui todas as RARTs com incidência de ≥ 1%

Comum (> 1/100, < 1/10)

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Comum: neutropenia

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Comum: anorexia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum:

tontura, cefaleia, parestesia, sonolência

Distúrbios gastrintestinais

Comum: dor abdominal, diarreia, dispepsia,

flatulência, boca seca, náusea, vômito

Distúrbios hepatobiliares

Comum: elevação das provas de função hepática

(AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT e

bilirrubina)

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Comum: exantema

Distúrbios gerais e condições no local de administração

14

Comum: astenia, fadiga, pirexia (febre)

A notificação de eventos adversos graves relacionados ao tratamento de 428 pacientes com infecções

fúngicas invasivas (1% cada) incluiu concentração alterada de outros medicamentos, elevação de enzimas

hepáticas, náusea, exantema e vômito. Foram notificados eventos adversos graves relacionados com o

tratamento de 605 pacientes tratados com posaconazol para profilaxia (1% cada), que incluíram

bilirrubinemia, elevação das enzimas hepáticas, dano hepatocelular, náusea e vômito.

Eventos adversos incomuns e raros clinicamente significativos e relacionados ao tratamento foram

notificados durante os ensaios clínicos com posaconazol e incluíram insuficiência adrenal, reações

alérgicas e/ou de hipersensibilidade.

Além disso, casos raros de torsade de pointes foram relatados em pacientes que receberam posaconazol.

E ainda, casos raros de síndrome urêmica hemolítica e púrpura trombocitopênica foram relatados

principalmente entre pacientes que estavam recebendo ciclosporina ou tacrolimo concomitantemente para

o tratamento de rejeição de transplante ou doença do enxerto vs. o hospedeiro.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e

segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos

imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de

Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Durante os ensaios clínicos, alguns pacientes receberam posaconazol na dose de até 1.600 mg/dia sem

observação de eventos adversos que fossem diferentes dos observados com doses inferiores. A superdose

acidental foi observada em um paciente que tomou 1.200 mg duas vezes ao dia por 3 dias. Nenhum

evento adverso relacionado foi observado pelo pesquisador.

NOXAFIL®

não é removido por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.