Bula do Ovestrion para o Profissional

Ovestrion® (estriol) 

Schering‐Plough Indústria Farmacêutica Ltda. 

Comprimidos Simples 

1 mg e 2 mg 

1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

OVESTRION®

estriol

APRESENTAÇÕES

comprimidos de

- 1 mg em embalagem com 30 comprimidos.

- 2 mg em embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

1 mg:

Cada comprimido contém 1 mg de estriol.

Excipientes: amido, estearato de magnésio, amilopectina e lactose monoidratada.

2 mg:

Cada comprimido contém 2 mg de estriol.

Excipientes: amido, estearato de magnésio, povidona, dióxido de silício e lactose monoidratada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1) Terapia de Reposição Hormonal (TRH) para o tratamento da atrofia do trato geniturinário relacionada à deficiência estrogênica.

2) Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal.

3) Auxiliar diagnóstico em caso de esfregaço cervical atrófico duvidoso.

Atrofia do trato geniturinário inferior relacionado à deficiência estrogênica

Em 13 estudos clínicos, 445 mulheres foram tratadas com estriol creme, 1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16,53

durante 2 semanas a 8,5 meses. Todas

essas mulheres eram pós-menopáusicas, natural ou cirurgicamente induzidas e apresentaram queixas vaginais, 1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16,53

e/ou urinárias7,9,12

, associadas a uma vagina atrófica. Em um estudo11

, as pacientes também foram indicadas para tratamento

cirúrgico de um prolapso uterovaginal. A dosagem variou de 1 ou 0,5 mg de estriol por dia durante 1 a 4 semanas,1,2,4,5,8,9,10,11,12,13,14,16

geralmente seguida por uma dosagem de manutenção de 1 ou 0,5 mg de estriol duas vezes por semana1,2,5,8,12,13,14

ou 1 mg a cada 2

dias9

durante 4 semanas até 8 meses.

Em todas as pacientes, as porcentagens de células basais/parabasais, células intermediárias e células superficiais revelaram uma

troca acentuada em direção das células superficiais durante o tratamento com OVESTRION®

intravaginal. Após 1 semana, a

citologia vaginal já mostrava um efeito vaginotrófico nítido,9,10

enquanto após 2 a 3 semanas, pode ser demonstrada uma

normalização completa do epitélio vaginal.2,4,5,8,9,10,11,13

Todos os 8 casos de infecções vaginais que foram observadas no esfregaço

vaginal no pré-tratamento, desapareceram sem nenhum outro tratamento.4

Exames colposcópicos geralmente mostraram o retorno de uma aparência normal da mucosa vaginal no curso do

tratamento.2,5,8,11,13,14

. Palidez e petéquias desapareceram,5

a flora de Döderlein foi restabelecida e, dessa forma, o pH vaginal normal

retornou9

e as úlceras vaginais foram curadas.9

Dentro de algumas semanas, uma recuperação completa de ectrópio uretral foi

observada.9

Geralmente, as queixas vaginais mostraram uma nítida melhora no curso das primeiras 2 a 3 semanas de tratamento. As

queixas como secura vaginal, irritação e dispareunia desapareceram ou melhoraram consideravelmente.1,2,4,5,8,9,11,13,14

Essa melhora

das condições locais levou a um aumento da libido e atividade sexual em diversas pacientes.13

Comparado com placebo, o tratamento com OVESTRION®

Creme resultou em uma incidência reduzida de infecções do trato

urinário (ITUs), reaparecimento de lactobacilos na vagina e uma redução da colonização vaginal com Enterobacteriaceae.12

Estrogênios administrados por via intravaginal em dose baixa podem também aumentar os benefícios locais da terapia sistêmica no

tratamento da atrofia urogenital.56

Mulheres tratadas com 17-beta-estradiol transdérmico (50 mcg/dia) mais acetato de

medroxiprogesterona (5 mg/dia) e adicionalmente 0,5 mg/dia de estriol vaginal mostraram uma melhora mais rápida das queixas

urinárias já a partir do primeiro mês de tratamento. Após quatro meses de tratamento, as mulheres tratadas com ou sem estriol

vaginal mostraram resultados comparáveis do tratamento.

Os efeitos benéficos na mucosa vaginal e nas queixas vaginais geralmente foram comparáveis nos grupos de dosagem baixa e alta

(0,5 mg de estriol/dia e 1 mg de estriol/dia, respectivamente),4,8,14

e nos grupos de creme e supositório.4,9

Portanto, a dosagem eficaz

mais baixa de 0,5 mg de estriol/dia é recomendada. A dosagem de manutenção de 0,5 mg de estriol, duas vezes por semana (creme)

pareceu ser suficiente para manter o efeito terapêutico inicial.1,2,5,8,13,14

Tratamento pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal

2

O efeito benéfico do estriol na vascularização vaginal, espessura da parede vaginal e processos inflamatórios tem um efeito positivo

nas complicações pós-operatórias, no período de hospitalização e infecções pós-operatórias em mulheres pós-menopáusicas

submetidas à cirurgia vaginal.

Em 2 estudos clínicos, um total de 43 mulheres pós-menopáusicas foi tratado com OVESTRION®

Creme intravaginal, tanto antes

quanto após a submissão à cirurgia para prolapso uterovaginal.11,15

A dosagem foi de 0,5 mg de estriol por dia durante 4 semanas

antes da cirurgia e após uma pausa de 1 semana, durante outras 4 semanas após a cirurgia. Todas as pacientes tinham uma mucosa

vaginal atrófica antes do tratamento.

Após as primeiras 4 semanas de tratamento, um retorno da aparência e citologia normais da mucosa vaginal foi observado em todas

as pacientes. Além disso, um efeito estimulador nítido no muco cervical foi observado. O curso da cirurgia e a recuperação foi

normal em todas as pacientes,11,15

o que não é sempre o caso em mulheres com uma mucosa vaginal atrófica.

Uma vez que um efeito vaginotrófico nítido já é observado após 1 semana de tratamento com OVESTRION®

intravaginal (em uma

dosagem de 0,5 mg de estriol/dia) e uma completa normalização do epitélio vaginal após 2 a 3 semanas de tratamento diário, um

período de tratamento de 2 semanas tanto antes quanto após a cirurgia pode realmente ser suficiente.

Um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso

A administração de estrogênios induz a maturação do epitélio escamoso normal, sem afetar a citomorfologia de células tumorais

malignas possivelmente presentes.

Embora diversos autores mencionem os efeitos benéficos das preparações contendo estriol ou succinato de estriol, quase nenhum

dado está disponível sobre creme de estriol ou pessários. O estriol foi administrado oral, intravaginal ou oralmente como seu

succinato. A partir desses estudos, pode-se concluir que após uma semana de tratamento oral com 2 a 4 mg diários (isto é, metade da

dosagem inicial recomendada para queixas de atrofia vaginal), um nítido efeito estrogênico no epitélio cervical pode ser observado

em muitas pacientes. OVESTRION®

Creme é considerado como sendo eficaz como um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço

cervical atrófico duvidoso por causa de muitos anos de experiência clínica com estrogênios. A eficácia é apoiada por um estudo

clínico,57

relatando tratamento de 492 mulheres na pós-menopausa com diferentes substâncias estrogênicas, principalmente DES,

mas também incluindo OVESTRION®

. Os resultados confirmam que a terapia com estrogênio em dosagem baixa é um método

simples e econômico para o esclarecimento de um esfregaço de Papanicolau suspeito.

Tendo em vista que o efeito estrogênico do OVESTRION®

intravaginal no trato urogenital inferior já é observado após 1 semana de

terapia,9,10

e já que estriol oral é eficaz como um auxílio diagnóstico em uma dosagem que é metade da dosagem inicial

recomendada para queixas de atrofia vaginal, uma aplicação do creme (isto é, 0,5 mg de estriol/dia) em dias alternados na semana

antes da coleta do próximo esfregaço, é considerada como um tratamento com estrogênio adequado para essa indicação.

Referências bibliográficas:

1 Mattsson L-A, Cullberg G. A clinical evaluation of treatment with estriol vaginal cream versus suppository in postmenopausal

women. Acta Obstet Gynecol Scand 1983b;62:397-401. B12

2 Babuna C, Aksu MF, Erez R. Management of lower genital tract atrophy with a vaginal cream containing oestriol. In: Fioretti P,

Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the

Seronia Symposia, Vol. 39 Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:557-62. B6

4 Genazzani AR, Inaudi P, Rosa R La, et al. Oestriol and the menopause: clinical and endocrinological results of vaginal

administration. In: Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and

pathophysiological aspects. Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39. Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press,

1982:539-50. B9

5 Haspels AA, Luisi M, Kicovic PM. Endocrinological and clinical investigations in post-menopausal women following

administration of vaginal cream containing oestriol. Maturitas 1981;3:321-7. B5

7 Iosif CS. Effects of protracted administration of estriol on the lower genito urinary tract in postmenopausal women. Arch Gynecol

Obstet 1992;251:115-20. B15

8 Kicovic PM, Cortes-Prieto J, Milojevic S, Haspels AA, Aljinovic A. The treatment of postmenopausal vaginal atrophy with

Ovestin vaginal cream or suppositories: clinical, endocrinological and safety aspects. Maturitas 1980;2:275-82. B2

9 Lauritzen C. Erfahrungen mit einer Östriol-Vaginalcreme (Experiences with an estriol cream). Ther Gegenw 1979;118:567-77. B1

10 Luisi M, Franchi F, Kicovic PM. A group-comparative study of effects of Ovestin cream versus Premarin cream in post-

menopausal women with vaginal atrophy. Maturitas 1980;2:311-9. B3

11 Milojevic S, Kicovic PM. Pre- and post-operative treatment of atrophic vaginal mucosa with Ovestin cream in postmenopausal

women undergoing vaginal surgery. In: Bakel-Middelweerd JM van, ed. News and views on oestriol. Leiden, De Medicus B.V.,

1985;31-7. B14

12 Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N

Engl J Med 1993;329:753-6. B16

13 Trevoux R, Velden WHM van der, Popovic D. Ovestin vaginal cream and suppositories for the treatment of menopausal vaginal

atrophy. Reproduccion 1982;6:101-6. B10

3

14 Velden WHM van der, Trevoux R, Popovic D. Cream containing oestriol for the treatment of menopausal vaginal atrophy. In:

Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and pathophysiological aspects.

Proceedings of the Seronia Symposia, Vol. 39. Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:535-8. B11

15 Donnez J, Lecart C. The use of estriol cream in vaginal surgery in post-menopausal women (Abstract). In: Keep PA van, Utian

WH, Vermeulen A, eds. The controversial climacteric. Lancester: MTP, 1982:179. B7

16 Barentsen R, van de Weijer PHM, Schram JHN. Continuous low dose estradiol released from a vaginal ring versus estriol

vaginal cream for urogenital atrophy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology,1997; 71:73-80. B19

53 Study E1686. The efficacy and safety of estriol vaginal cream (Ovestin) in the management of postmenopausal urogenital

complaints.

56 Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Vazquez F. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits

of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 2005, 50;98-

104.

57 Clocuh YPA. Östrogengabe als hormonelle Aufhellung zur Abklärung atrophischer Zellabstriche (The administration of estrogen

prior to the interpretation of doubtful atrophic cyfosmears). Geburtshilfe Frauenheilkd 1980;40:1121-9.

Propriedades farmacodinâmicas

OVESTRION®

pertence ao grupo farmacoterapêutico de estrogênios semissintéticos e naturais e apresenta como princípio ativo o

estriol, hormônio natural feminino (código ATC: G03CA04). Diferentemente de outros estrogênios, o estriol apresenta ação de curta

duração, uma vez que apresenta apenas um curto tempo de retenção nos núcleos das células endometriais.

É usado para repor a perda da produção de estrogênio em mulheres menopausadas e alivia os sintomas da menopausa. O estriol é

particularmente eficaz no tratamento dos sintomas geniturinários. No caso de atrofia do trato urogenital inferior, o estriol induz a

normalização do epitélio urogenital e ajuda a restauração da microflora normal e do pH fisiológico da vagina. Como resultado, o

estriol aumenta a resistência das células epiteliais vaginais à infecção e inflamação, diminuindo as queixas vaginais como

dispareunia, secura, prurido, infecções vaginais e urinárias, queixas relacionadas à micção e incontinência urinária moderada.

Informações do estudo clínico

- O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

- Sangramento vaginal após o tratamento com OVESTRION®

foi apenas raramente relatado.

Propriedades farmacocinéticas

A administração intravaginal do estriol proporciona concentração ótima no local de ação. O estriol é também absorvido pela

circulação sistêmica, conforme demonstrado pelo aumento nítido nos níveis plasmáticos de estriol não conjugado. Os níveis

plasmáticos máximos são atingidos de 1 a 2 horas após a aplicação. Após aplicação vaginal de 0,5 mg de estriol, os valores da Cmax ,

Cmin e Cmédia são aproximadamente de 100 pg/mL, 25 pg/mL e 70 pg/mL, respectivamente. Três semanas após a administração diária

de 0,5 mg de estriol vaginal, a Cmédia diminuiu para 40 pg/mL. Quase a totalidade de estriol (90%) se liga à albumina plasmática e,

ao contrário dos outros estrogênios, não apresenta ligação à globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG). O metabolismo

do estriol consiste principalmente na conjugação e na desconjugação na circulação entero-hepática. O estriol, sendo um produto

metabólico final, é excretado, principalmente, na urina sob a forma conjugada e apenas pequena fração (± 2%) é excretada pelas

fezes sob a forma não conjugada.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

- Diagnóstico atual, história anterior ou caso suspeito de câncer de mama

- Suspeita ou casos confirmados de tumores malignos estrogênio-dependentes (ex. câncer endometrial)

- Sangramento vaginal sem diagnóstico

- Hiperplasia endometrial não tratada

- Tromboembolia venosa atual ou prévia (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)

- Distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo: deficiência de proteína C, proteína S, ou de antitrombina, ver item "5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES")

- Doença tromboembólica arterial recente ou ativa (ex. angina, infarto do miocárdio)

- Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais

- Hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula

- Porfiria

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Este medicamento é contraindicado para uso por grávidas.

Caso ocorra gravidez durante o tratamento com OVESTRION®

, o uso deve ser interrompido imediatamente. Os resultados dos

estudos epidemiológicos relevantes mais atuais em relação à exposição fetal inadvertida aos estrogênios não indicaram efeitos

teratogênicos ou fetotóxicos.

4

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

O estriol é excretado no leite materno e pode diminuir a sua produção.

- Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a TRH deve ser iniciada somente para os sintomas que afetam adversamente a

qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e

a TRH deve ser continuada enquanto os benefícios suplantarem os riscos.

- Evidências sobre os riscos associados à TRH no tratamento da menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo índice de

risco absoluto de mulheres jovens, no entanto, o equilíbrio entre os riscos e os benefícios para estas mulheres podem ser mais

favoráveis do que em mulheres com idade avançada.

Exame médico/acompanhamento

- Antes de iniciar ou reiniciar a TRH, deve ser realizada uma anamnese completa incluindo antecedentes pessoais e familiares da

paciente. O exame médico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser guiado por esta anamnese e pelas contraindicações e

advertências quanto ao uso. Durante o tratamento são recomendadas avaliações periódicas em frequência e natureza adaptadas

individualmente. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que devem ser relatadas ao seu médico ou

enfermeiro (ver item “Câncer de mama”). Investigações, incluindo ferramentas apropriadas de imagem por exemplo, mamografia,

devem ser realizadas de acordo com as práticas de verificação atualmente aceitas, modificadas para as necessidades clínicas

individuais.

Condições que necessitam de monitoramento

- Caso qualquer das condições mencionadas abaixo tenha ocorrido anteriormente, esteja presente e/ou tenha sido agravada durante a

gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que

estas condições podem recorrer ou serem agravadas durante o tratamento com OVESTRION®

, em particular:

- Leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose

- Fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (ver item “Tromboembolia venosa”)

- Fatores de risco para tumores estrogênio-dependentes, ex. 1° grau de hereditariedade para câncer de mama

- Hipertensão

- Distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático)

- Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular

- Colelitíase

- Enxaqueca ou cefaleia (grave)

- Lúpus eritematoso sistêmico

- História de hiperplasia endometrial (ver item “Hiperplasia endometrial”)

- Epilepsia

- Asma

- Otosclerose

Razões para interrupção imediata da terapia:

A Terapia deve ser descontinuada no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas seguintes condições:

- Icterícia ou deterioração da função hepática

- Aumento significativo da pressão arterial

- Primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca

- Gravidez

Hiperplasia endometrial e carcinoma

Para impedir a estimulação endometrial, a dose diária não deverá exceder uma aplicação (0,5 mg de estriol) e nem deverá ser

empregada por mais de algumas semanas. Um estudo epidemiológico mostrou que o tratamento prolongado com baixas doses de

estriol por via oral, mas não o estriol por via vaginal, pode aumentar o risco para câncer do endométrio. O risco aumentou com a

duração do tratamento e desapareceu após um ano de sua interrupção. O risco aumentado está relacionado principalmente a tumores

menos invasivos e altamente diferenciados. Sangramento vaginal durante o tratamento deve ser sempre investigado. As pacientes

devem ser orientadas a contatar o seu médico se ocorrerem sangramentos vaginais.

Câncer de mama

- A TRH pode aumentar a densidade mamográfica. Isto pode complicar a detecção radiológica do câncer de mama. Estudos clínicos

relataram que a probabilidade de desenvolvimento de densidade mamográfica aumentada foi mais baixa em pacientes tratadas com

estriol do que em pacientes tratadas com outros estrogênios.

5

- As evidências sugerem um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que utilizam TRH com estrogênio combinado com

progestagênio e possivelmente também TRH com estrogênio, que é dependente da duração da TRH.

Terapia com estrogênio combinado com progestagênio:

- O estudo randomizado controlado com placebo Women’s Health Initiative (WHI) e estudos epidemiológicos, são

consistentes na busca de um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que utilizam TRH com estrogênio

combinado com progestagênio em que se torna aparente após cerca de três anos (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS").

Terapia com estrogênio:

- O estudo WHI não encontrou nenhum aumento do risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas submetidas

à TRH com estrogênios. Estudos observacionais relataram, principalmente, um pequeno aumento do risco de ter câncer

de mama diagnosticado, que é substancialmente menor do que o encontrado em usuárias de TRH com estrogênio

combinado com progestagênio (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS").

O risco excedente torna-se aparente dentro de poucos anos de uso, mas retorna aos níveis basais dentro de poucos (no máximo

cinco) anos após a interrupção da terapia.

- É desconhecido se o OVESTRION®

apresenta o mesmo risco. Em um estudo recente de controle de casos, baseado na população

em 3345 mulheres com câncer de mama invasivo e 3454 controles, o estriol, diferentemente dos outros estrogênios, não foi

associado com aumento do risco de câncer de mama. Contudo, as implicações clínicas desses achados são desconhecidas até agora.

Portanto, é importante que o risco de diagnosticar o câncer de mama seja discutido com a paciente e pesado contra os benefícios

conhecidos da TRH.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama. O uso a longo prazo (pelo menos 5 a 10 anos) de produtos para TRH

com estrogênio está associado a um risco ligeiramente maior de câncer de ovário (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Alguns

estudos, incluindo o Women's Health Initiative (WHI), sugerem que o uso a longo prazo da TRH combinada pode conferir um risco

semelhante, ou ligeiramente menor (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS"). É incerto se o uso a longo prazo de estrogênio de baixa

dosagem (como OVESTRION®

) confere um risco diferente do que outros produtos contendo estrogênio.

Tromboembolia venosa

- A TRH está associada com risco de 1,3 a 3 vezes para o desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), como trombose

venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde (ver

item "9. REAÇÕES ADVERSAS"). Estes estudos não incluíram o OVESTRION®

e, na ausência de dados, é desconhecido se

OVESTRION®

apresenta o mesmo risco.

- Pacientes em situação trombofílica conhecida têm um aumento do risco de TEV e a TRH pode aumentar este risco. A TRH é

contraindicada nestas pacientes (ver item "4. CONTRAINDICAÇÕES").

- Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem uso de estrogênios, idade avançada, cirurgia de grande porte,

imobilização prolongada, obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m2

), gestação e puerpério, lúpus eritematoso sistêmico (LES)

e câncer. Não existe consenso sobre o papel das veias varicosas no TEV.

Como em todos os pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas devem ser consideradas para prevenção de TEV. Se a cirurgia

eletiva é seguida de imobilização prolongada, a interrupção temporária da TRH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia é recomendável.

O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher esteja completamente mobilizada.

- Se OVESTRION®

for utilizado para "Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia

vaginal", medidas profiláticas contra trombose devem ser consideradas.

- Em mulheres sem antecedentes pessoais de tromboembolia venosa, mas que possuem um parente de primeiro grau com história de

trombose em idade jovem, uma triagem pode ser oferecida após o aconselhamento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma

proporção de defeitos trombofílicos é identificada pela triagem). Se um defeito trombofílico é identificado, o qual segrega membros

da família com trombose, ou se o defeito é "grave" (por exemplo, deficiência de antitrombina, proteína S, proteína C ou uma

combinação de defeitos) a TRH é contraindicada.

- Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem consideração cuidadosa da relação risco-benefício do uso da

TRH.

- Caso ocorra o desenvolvimento de TEV após o início do tratamento com OVESTRION®

, o medicamento deve ser descontinuado.

As pacientes devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais

(ex. edema doloroso de uma perna, dor torácica repentina, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

- Não existem evidências em estudos controlados randomizados de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres com ou sem

DAC existentes que receberam TRH com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio.

TRH com estrogênio combinado com progestagênio

6

O risco relativo de DAC durante o uso da TRH com estrogênio combinado com progestagênio é ligeiramente maior. Como o risco

de base absoluto de DAC é fortemente dependente da idade, o número de casos adicionais de DAC, devido à utilização de TRH com

estrogênio combinado com progestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas aumentará a com idade.

TRH com estrogênio

Dados randomizados controlados não encontraram aumento do risco de DAC em mulheres histerectomizadas que utilizam TRH

com estrogênio.

Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC)

A TRH com estrogênio combinado com progestagênio e TRH com estrogênio estão associadas com um aumento de até 1,5 vezes

maior do risco de AVC isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou o tempo decorrido desde a menopausa. No entanto,

como o risco de base de AVC é fortemente dependente da idade, o risco total de AVC em mulheres que usam TRH irá aumentar

com a idade (ver item "9. REAÇÕES ADVERSAS").

Outras condições

- Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente

observadas.

- O estriol é um inibidor fraco de gonadotrofinas e não apresenta outros efeitos significativos sobre o sistema endócrino.

- O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Existem algumas evidências de aumento do risco de provável demência em

mulheres que iniciam o uso contínuo de TRH com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio após os 65 anos de

idade.

- OVESTRION®

contém álcool cetílico e álcool estearílico. Estes podem causar reações cutâneas locais (por ex., dermatite de

contato).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Até onde é conhecido, OVESTRION®

Na prática clínica, não foi relatado nenhum exemplo de interação entre OVESTRION®

e outros medicamentos, mas embora os

dados sejam limitados, elas podem ocorrer. Foram descritas as seguintes interações com o uso de anticoncepcionais orais que

também podem ser relevantes para o OVESTRION®

.

O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que induzem as enzimas que

metabolizam fármacos, especificamente enzimas do citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (ex. hidantoínas, barbituratos,

carbamazepina) e antiinfecciosos (ex. griseofulvina, rifamicina e os agentes antivirais nevirapina e efavirenz) e preparações

fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum Perforatum).

O ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, ao contrário, apresentam propriedades indutoras quando

utilizados concomitantemente com hormônios esteroides.

Clinicamente, o metabolismo aumentado dos estrogênios pode levar à diminuição da eficácia de OVESTRION®

e a alterações no

padrão de sangramento uterino.

O estriol pode, possivelmente, aumentar os efeitos farmacológicos dos corticosteroides, succinilcolina, teofilinas e troleandromicina.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

OVESTRION®

é uma massa macia, homogênea, com consistência cremosa, branca a quase branca e odor fraco característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

- Uma aplicação de OVESTRION®

corresponde ao uso do aplicador cheio até a marca em anel, que contém 0,5 grama de creme

contendo 0,5 mg de estriol.

1) Tratamento da atrofia do trato geniturinário: 1 aplicação por dia durante as primeiras semanas, seguida de redução gradual de

acordo com o alívio dos sintomas, até atingir a dose de manutenção (por exemplo, 1 aplicação 2 vezes por semana).

7

2) Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal: 1 aplicação por dia nas 2

semanas antes da cirurgia e 1 aplicação 2 vezes por semana durante as 2 semanas após a cirurgia.

3) Auxiliar diagnóstico em caso de esfregaço cervical atrófico duvidoso: 1 aplicação em dias alternados, 1 semana antes da coleta do

próximo esfregaço.

A dose máxima de uma aplicação por dia não deve ser usada por várias semanas.

Procedimento caso a paciente esqueça de usar OVESTRION®

Uma dose esquecida deve ser administrada assim que lembrada, desde que não seja no mesmo dia da próxima dose. Neste caso, a

dose esquecida não deve ser aplicada e o esquema habitual de administração deve ser continuado.

Nunca administrar duas doses no mesmo dia.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas da pós-menopausa, usar a menor dose eficaz pelo menor período de tempo

(ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Mulheres que não estão em TRH ou que estão substituindo um produto contínuo combinado podem iniciar a terapia com

OVESTRION®

em qualquer dia. Mulheres que estão substituindo um regime de TRH cíclico devem iniciar a terapia com

uma semana após completarem o ciclo.

Administração

deve ser administrado, por via intravaginal, à noite na hora de deitar, com auxílio do aplicador calibrado que

acompanha a bisnaga (um aplicador contém aproximadamente 0,5 g de creme). O aplicador tem uma marca na parte superior (anel).

O êmbolo não deve ser “puxado” além desta marca (anel).

Instruções de uso para a paciente

1. Remover a tampa da bisnaga, virar a tampa ao contrário e encaixar no bocal da bisnaga para romper o lacre.

2. Rosquear o bocal do aplicador na bisnaga. Não puxar o êmbolo.

3. Depois de rosquear, pressionar a bisnaga pela extremidade inferior para que o creme empurre o êmbolo até a marca vermelha

(anel).

4. Retirar o aplicador da bisnaga e tampá-la.

5. Para aplicar o creme, deitar-se e introduzir profundamente o aplicador na vagina.

6. Empurrar o êmbolo vagarosamente até o fim, esvaziando todo o aplicador.

8

Depois do uso, retirar o êmbolo totalmente do corpo do aplicador, lavando-o com água morna e sabão e enxaguando-o bem. Não

usar detergente.

NÃO COLOCAR O APLICADOR EM ÁGUA MUITO QUENTE OU FERVENTE.

Os dados da literatura e da farmacovigilância relatam as seguintes reações adversas:

Classe de órgão e sistema Reações adversas(*)

Distúrbios gerais e condições no local de administração Irritação e prurido no local de aplicação

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas Dor e desconforto mamário

(*) MedDRA versão 9.1.

Essas reações adversas são normalmente transitórias, mas também podem indicar doses elevadas.

Outras reações adversas associadas à terapia com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio foram relatadas.

• Neoplasias estrogênio-dependentes malignas e benignas, como câncer de endométrio (para maiores informações ver itens “4.

CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

• Doença na vesícula biliar

• Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular

• Provável demência acima de 65 anos de idade (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Risco de câncer de mama

- É relatado um aumento do risco de até 2 vezes de ter câncer de mama diagnosticado em mulheres em TRH com estrogênio

combinado com progestagênio por mais de 5 anos.

- Qualquer aumento do risco em usuárias de terapia com estrogênio é substancialmente menor do que o observado em usuárias de

TRH com estrogênio combinado com progestagênio.

- O nível de risco é dependente da duração do uso (ver item "5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES").

- Resultados do maior estudo randomizado controlado com placebo (estudo WHI) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são

apresentados.

Estudo Million Women - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso

Intervalo de idade

(anos)

Casos adicionais por 1000 de não-

usuárias de TRH após um período

de 5 anos*

Razão de risco# Casos adicionais por

1.000 usuárias de TRH por

mais de 5 anos (IC 95%)

TRH com estrogênio

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

TRH com estrogênio combinado com progestagênio

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

#Taxa de risco total. A razão de risco não é constante, mas aumenta com o aumento da duração do uso

* Extraído de taxas de incidência de base em países desenvolvidos.

Estudo WHI realizado nos EUA - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso

Incidência por 1000 mulheres no

braço placebo após 5 anos

Razão de risco e IC 95% Casos adicionais por

CEE de estrogênio

9

50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*

CEE+MPA de estrogênio combinado com progestagênio ‡

50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)

‡ Quando a análise foi restrita a mulheres que não utilizaram TRH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os

primeiros cinco anos de tratamento: após 5 anos, o risco foi maior do que em não-usuárias.

* Estudo WHI em mulheres sem útero, o qual não mostrou aumento do risco de câncer de mama

Câncer de ovário

O uso a longo prazo de TRH com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio foi associado com um risco levemente

maior de câncer de ovário. O resultado foi de um caso adicional por 2500 usuárias durante os 5 anos do estudo Million Women de

TRH.

Risco de tromboembolia venosa

A TRH está associada a um risco relativo de 1,3 a 3 vezes maior de desenvolver tromboembolia venosa (TEV), ou seja, trombose

venosa profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é mais provável no primeiro ano de uso da TRH (ver

item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Os resultados do estudo WHI são apresentados:

Estudo WHI - Risco adicional de TEV após 5 anos de uso

1.000 usuárias de TRH após 5

anos (IC 95%)

Oral – estrogênio*

50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10)

Oral - estrogênio combinado com progestagênio

50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)

* Estudo em mulheres sem útero

Risco de doença arterial coronariana

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente maior em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio

acima de 60 anos de idade (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico

O uso da terapia com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio está associado a um risco relativo de até 1,5 vezes

maior de AVC isquêmico. O risco de AVC hemorrágico não aumenta durante o uso da TRH. O risco relativo não depende de idade

ou por tempo de uso, mas como o risco de base é fortemente dependente da idade, o risco total de AVC em mulheres que utilizam

TRH aumentará com a idade (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Estudos WHI combinado - Risco adicional de acidente vascular cerebral isquêmico* após 5 anos de uso

50-59 8 1,3 (1,1– 1,6) 3 (1-5)

* nenhuma diferenciação foi feita entre AVC isquêmico e hemorrágico.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A toxicidade aguda de estriol em animais é muito baixa. É improvável a ocorrência de superdose de OVESTRION®

após

administração vaginal. No entanto, se houver ingestão de grandes quantidades, os possíveis sintomas são: náuseas, vômito e

sangramento de privação em mulheres. Não existe antídoto específico. Se necessário, pode-se instituir tratamento sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.