Bula do Oxalimeiz para o Profissional

OXALIMEIZ®

Meizler UCB Biopharma S/A

Pó Liofilizado

50 mg e 100 mg

oxaliplatina

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Pó liófilo injetável 50 mg: 1 frasco-ampola com 50 mg de pó liofilizado para reconstituição.

Pó liófilo injetável 100 mg: 1 frasco-ampola com 100 mg de pó liofilizado para reconstituição.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de OXALIMEIZ contém:

oxaliplatina 50 mg 100 mg

excipiente q.s.p

(manitol)

200 mg 400 mg

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

OXALIMEIZ (oxaliplatina para injeção) é destinado ao tratamento de pacientes com câncer colón retal metastático e como

adjuvante no tratamento de pacientes no estágio III de câncer colón retal após completa ressecção do tumor primário usado em

combinação com 5-fluouracil/leucovorin.

Estudo multicêntrico comparando a associação de 5-fluouracil (5-FU)/leucovorin (LV), Irinotecano e oxaliplatina em pacientes com

câncer de colón metastático cinca tratados anteriormente, mostrou que os pacientes receberam oxaliplatina em conjunto com 5-

fluouracil e leucovorin, tiveram uma maior taxa de resposta ao tratamento e uma maior sobrevida média. Apresentaram tembém um

maior intervalo livre de doença quando comparados ao tratamento controle.

Foram estudados 795 pacientes entre maior de 1999 e abril de 2001, que foram eparados em três grupos: 264 pacientes no grupo

controle receberam irinotecano, 5-fluouracil e leucovorin (IFL); 267 pacientes receberam oxaliplatina, 5-fluouracil e leucoviran

(FOLFOX4) e 264 pacientes receberam oxaliplatina e irinotecano (IROX).

 IFL = 125 mg/m² de irinotecano, bolus de 5-FU 500mg/m² e 20mg/m² de LV nos dias 1,8, 15, 22, a cada 6 semanas;

 FOLFOX4 = 85 mg/m² de oxaliplatina no dia 1 e bolus de 5-FU 400mg/m² + 200mg/m² de LV seguidos de 600 mg/m² de 5-FU

em após as 22 horas nos dias 1 e 2, repetidos a cada duas semanas;

 IROX= 85 mg/m² de oxaliplatina e 200 mg/m² de irinotecano a cada duas semanas.

Os resultados demonstraram que os pacientes que receberam o regime FOLFOX tiveram um intervalo maior entre o tempo de

progressão da doença (média, 8,7 meses; p=0,0014) em relação aos pacientes recebendo IFL (média de 6,9 meses). Em relação aos

pacientes que receberam IROX também foi insignificanete (média de 6,5 meses).

A média de sobrevida dos pacientes recebendo IFL foide 15 meses comparado a 19,5 meses nos pacientes tratados no regime

FOLFOX (p=0,001) e 17,4 meses para os que receberam IROX (p=0,04 comparado ao controle). Não houve diferença na média de

sobrevida entre os pacientes recebendo FOLFOX e IROX (p=0,09). A taxa de resposta em pacientes recebendo FOLFOX (45%) foi

maior que os pacientes que receberam IFL (32% p=0,002) ou IROX (35% P=0,03). A taxa de respostas não diferiu entre os

pacientes dos grupos controle e IROX (p=0,034).

Um estudo internacional, multicêntrico, aberto, randomizado comparou a eficácia e avaliou a segurança da oxaliplatina em

combinação com 5-FU/LV em comparação com 5-FU/LV isolado, em pacientes com câncer cólon estágio II (Dukes B2) ou câncer

de cólon III (Dukes C) que haviam sido submetidos à ressecção completa do tumor primário. O principal objetivo do estudo foi

comparar o intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos em pacientes recebendo oxaliplatina em associação a 5-FU/LV, com

aqueles que recebem apenas 5-FU/LV. O objetivo secundário de eficácia foi a sobrevivência global. Os pacientes foram tratados por

um total de 6 meses (ou seja, 12 ciclos). Foram randomizados no total 2246 pacientes, 1123 em cada grupo do estudo. Pacientes no

estudo tinham idades entre 18 e 75 anos, histologicamente comprovadas estágio II (T3-T4 N0 M0;Dukes B2) ou III (qualquer T N1-

2 M0; Dukes C) de carcinoma de cólon (com o polo inferior do tumor acima da reflexão peritoneal, isto é, ≥ 15 cm da margem anal)

e (dentro de 7 semanas antes da randomização) submetidos a ressecção completa do tumor primário sem evidências macro ou

microscópica da doença residual. Os pacientes não haviam recebido tratamento quimioterápico prévio. Os regimes terapêuticos

foram os seguintes:

• Oxaliplatina + 5-FU/LV (FOLFOX4) (n =1123): esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total.

Dia 1: Oxaliplatina: 85 mg/m² (infusão em 2 horas) + LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas),seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus),

600 mg/m² (infusão após as 22 horas).

Dia 2: LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus).

• 5-FU/LV (n=1123): esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total.

Dia 1: LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas);

O intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos foi estatisticamente significante na população global e nos pacientes em estágio

III da doença tratados com oxaliplatina em combinação com 5-FU/LV (78.2% vs. 72.9% p=0,002; 72.2% vs. 65.3% p=0,005) em

comparação com o grupo que recebeu apenas com 5-FU/LV. Esse achado não foi significativamente estatístico nos pacientes em

estágio II da doença (87.0% vs. 84.3% p=0,23).

Um estudo europeu multicêntrico de fase III avaliou a eficácia da oxaliplatina como tratamento de primeira linha no câncer colón

retal metastático. Foram estudados 420 pacientes de agosto de 1995 a julho de 1997. Todos tinham diagnóstico histopatológico

confirmado de adenocarcinoma de colón ou reto, metástases inoperáveis e sem tratamento quimioterápico prévio, além de ao menos

uma lesão mensurável a exames de imagem (ressonância nuclear magnética ou tomografia computadorizada).

Pacientes randomizados para o grupo controle foram tratados com leucovorin 200 mg/m2 IV por 2 horas, seguido de 5-FU 400

mg/m² administrado como um bolus IV seguido de uma infusão após as 22 horas de 600 mg/m² nos dias 1 e 2 a cada 2 semanas. Os

pacientes randomizados para o grupo experimental receberam, nos mesmos horários, 5-FU e leucovorina, com oxaliplatina 85

mg/m2 IV por 2 horas em um único dia. Os pacientes foram avaliados quanto o intervalo de sobrevivência livre de doença. Como

objetivo secundário, foram avaliados a taxa de resposta ao tratamento, avaliada por exame de imagem após 4 semanas, a sobrevida

total, qualidade de vida e segurança dos regimes. A associação de oxaliplatina com 5-FU/LV melhorou significativamente o

intervalo de sobrevivência livre de doença quando comparada 5-FU/LV (8,2 meses vs 6,0 meses; p =0.0003). Em relação à taxa de

resposta avaliada radiologicamente confirmou taxa de resposta significativamente maior no grupo experimental do que no controle,

50.0% vs 21,9%; p = 0,0001.Embora tenha sido observada uma tendência para uma maior sobrevida no grupo tratados com

Oxaliplatina, 16,2 vs 14,7 meses, essa diferença não alcançou significância estatística (p = 0,12).

GOLDBERG, R.M. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in

patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, v. 22, n. 1, p. 23-30,

2004.

ANDRÉ, T. et al. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer. N Engl J Med, v. 350, p.

2343-51, 2004.

de GRAMONT, A. et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer: Efficacy results with a

median follow-up of 4 years. Journal of Clinical Oncology, v. 23, n. 16 S (Junho 1 Suplemento), 2005: 3501 [Abstract only].

ROTHENBERG, M.L. Efficacy of oxaliplatin in the treatment of colorectal cancer. Oncology, v.14, supl. 11, p. 9-14, 2000.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um

oxalato e em 1,2-diaminociclohexano (“dach’’) em posição trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero.

Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam à formação de pontes

inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas de DNA.

A cinética de ligação da oxaliplatina com o DNA é rápida no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é

bifásica, com uma fase após 4 a 8 horas.

No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração.

A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das

proteínas celulares.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.

Farmacocinética

O pico plasmático de platina total é de 5,1 ± 0,8 mcg/ml e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 ± 45 mcg/mL/h, após

administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m² de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos

eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às

proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração.

A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada é eliminado na

urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias).

Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina

ultra-filtrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto, aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos

eritrócitos é bastante lenta; no 22° dia o nível de platina intra-eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima,

sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento,

observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultra-filtrável, enquanto que há um acúmulo

nítido e precoce da platina eritrocitária.

Em animais de laboratório, o OXALIMEIZ (oxaliplatina) demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos de

platina. Entretanto, nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie

animal. Digno de nota é que OXALIMEIZ (oxaliplatina) não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mieolotoxicidade de

carboplatina.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) é contraindicado a pacientes que apresentem antecedentes alérgicos à oxaliplatina ou a outros

medicamentos contendo platina ou manitol. Não deve ser empregado em pacientes com supressão medular (neutrófilos < 2x109/L

e/ou contagem de plaquetas < 100x109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento; sangramento severo ou insuficiência renal

(clearance de creatinina ClCr < 30 mL /min), neutrófilos < 2x109/L e/ou contagem de plaquetas < 100x109/L) antes do primeiro

ciclo de tratamento. Como qualquer citostático, o OXALIMEIZ (oxaliplatina) pode ser tóxico para o feto e para o lactente;

portanto, não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) deve ser administrado sob a supervisão de médico capacitado, com experiência no uso de

quimioterapia antineoplásica. A tolerabilidade neurológica deve ser objeto especial atenção, sobretudo quando o OXALIMEIZ

(oxaliplatina) é associado a outros medicamentos com potencial toxicidade neurológica. A toxicidade gastrintestinal do

OXALIMEIZ (oxaliplatina) justifica o uso profilático e/ou terapêutico de antieméticos.

Proceder à avaliação do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo. A depressão da medula aumenta em

pacientes que tenham recebido terapia anterior, especialmente terapias incluindo derivados de platina.

Em caso de reação hematológica (neutrófilos < 1,5 X 109

/L ou plaquetas < 75 X 109

/L), o início do ciclo seguinte de tratamento

deve ser adiado até recuperação.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) não demonstrou ser nefrotóxico, entretanto, não foi estudado em pacientes com insuficiência renal

grave. É, portanto, contraindicado em paciente com insuficiência renal grave. As informações quanto à segurança em pacientes com

insuficiência renal moderada são limitadas, e o uso da oxaliplatina nestes pacientes devem ser considerados após uma avaliação de

risco e benefício, porém, o tratamento pode ser iniciado na dose recomendada. Nesta situação, a função renal deve ser monitorizada

e a dose ajustada em função da toxicidade.

Pacientes Pediátricos

A segurança e efetividade do tratamento não foram estabelecidos em pacientes pediátricos

Pacientes Idosos

Existem poucos estudos sobre a utilização do medicamento em idosos, entretanto, estes parecem ser mais susceptíveis ao

medicamento.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez.

Durante o período de amamentação o risco ao lactente não pode ser descartado. Devem-se pesar os benefícios potenciais do

tratamento contra os riscos potenciais antes de prescrever esse medicamento durante a amamentação. A amamentação não é

Interação Medicamento-Medicamento

Não foram observadas interações medicamentosas entra a Oxaliplatina com outros medicamentos.

Devido à incompatibilidade com o cloreto de sódio e com soluções básicas (em particular a 5-fluoruracil, leucovorin e o

trometanol), o OXALIMEIZ (oxaliplatina) não deve ser misturado com essas substâncias ou administrado pela mesma via venosa.

Vacinas de vírus vivos ou bactérias não devem ser administradas em pacientes que recebem tratamento com agente quimioterápico.

Interação Medicamento-substância Química

Grave: OXALIMEIZ não deve ser administrado com materiais que contenham alumínio.

Efeito da interação: degradação dos componentes da platina.

Interação Medicamento – exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência da oxaliplatina em exames laboratoriais.

Interação Medicamento – alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência entre alimentos e a oxaliplatina.

OXALIMEIZ deve ser mantido em sua embalagem original.

Armazenar em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C. Proteger da luz.

Do ponto de vista microbiológico, a preparação para infusão deve ser utilizada imediatamente.

Caso não seja utilizada imediatamente, as condições e tempo de armazenagem em uso antes da utilização são de responsabilidade do

manipulador e normalmente não seria mais que 24 horas entre + 2°C e +8°C a menos que a diluição tenha sido realizada em

condições assépticas controladas e validada (não exceder 48 horas).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após preparado em solução

de glicose 5% manter entre +2°C e +8°C por até 48 horas ou manter a +25°C por 24 horas.

OXALIMEIZ apresenta-se como pó ou massa esponjosa, branca a quase branca, contida em frasco-ampola. Após reconstituição,

OXALIMEIZ apresenta-se como uma solução límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose recomendada é de 130 mg/m², seja em monoterapia ou em associação bevacizumabe e capecitabina. Essa dose deve ser

repetida em intervalos de três semanas, caso não ocorram sinais e sintomas de toxicidade importante.

Quando em combinação com 5-FU/LV, OXALIMEIZ deve ser administrado a cada duas semanas. Para a doença metastática, o

tratamento é recomendado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A dose recomendada de OXALIMEIZ para câncer

de colón retal metastático/avançado é de 85 mg/m2intravenosamente repetido a cada 2 semanas em associação com

fluoropirimidinas por 12 ciclos (6meses).

OXALIMEIZ (oxaliplatina) é geralmente administrado em infusão venosa de curta duração (2 a 6 horas), diluída em 250 a 500 ml

de glicose a 5%. A dose pode ser modificada em função da tolerabilidade, particularmente neurológica.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) deve ser administrado antes das fluoropirimidinas

Atenção:

OXALIMEIZ (oxaliplatina) para injeção deve ser administrada sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de

agentes quimioterápicos. Manuseio apropriado (da terapia e complicações) é possível somente quando facilidades de um tratamento

adequado estão rapidamente disponíveis. Ao se manipular e reconstituir OXALIMEIZ (oxaliplatina) deve-se adotar precauções

indispensáveis para todo agente citotóxico. Os procedimentos de manipulação e de destruição apropriados devem ser respeitados,

tanto para OXALIMEIZ (oxaliplatina), como para todos os objetos que entrem em contato com estes medicamentos. Estes

procedimentos devem seguir as recomendações vigentes para o tratamento dos resíduos citotóxicos.

Cuidados de administração:

Recomenda-se não administrar em injeção intravenosa direta.

Nunca utilizar solução salina como diluente.

Não misturar com outros medicamentos. Não misturar com solução salina como 5-fluoruracila na mesma ampola ou no mesmo

frasco de infusão.

O alumínio reage com o OXALIMEIZ (oxaliplatina) formando precipitados e levando à perda da potência; portanto, agulhas ou

instrumentos de uso intravenoso contendo partes em alumínio que possam entrar em contato com fármaco não devem ser usados

para preparação ou administração do medicamento.

Como em toda preparação de solução citotóxica, certas precauções especiais devem ser seguidas para segurança no manuseio e

descarte:

• A preparação do fármaco deverá ser feita em área restrita; o ideal é manipulá-lo em um fluxo laminar vertical identificado

(Biologycal Safety Cabinet - Class II). A superfície de trabalho deverá estar coberta com plástico descartável revestida por papel

absorvente.

• Devem ser utilizadas roupas protetoras adequadas, tais como: luvas descartáveis, óculos de segurança, vestimentas e máscaras

descartáveis. Em caso de contato com os olhos, lavar com grande quantidade de água ou solução fisiológica.

• Todos os instrumentos e seringas a serem usados devem possuir acessórios Luer-Lock. Uma possível formação de aerossóis

pode ser reduzida pelo uso de agulhas de largo calibre e/ou agulhas hipodérmicas com abertura de escape.

No caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida e instituído tratamento sintomático no local.

Inutilizar soluções com sinais de precipitação.

Reconstituição da oxaliplatina:

A reconstituição da solução de OXALIMEIZ (oxaliplatina) e sua manipulação devem obedecer aos cuidados especiais

indispensáveis para todos os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas devem evitar o contato com agentes citotóxicos.

O pó liófilo injetável deve ser reconstituído com uma seringa de tamanho apropriado e uma agulha de 21G.

Os solventes a serem utilizados são a água para preparações injetáveis ou a solução de glicose a 5%. A concentração do soluto não

deve ser menor que 0,2 mg/ml.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) 50 mg: adicionar ao medicamento liofilizado 10 a 20 ml de solvente, para obter concentração de

oxaliplatina de 2,5 a 5,0 mg/ml.

OXALIMEIZ (oxaliplatina) 100 mg: adicionar ao medicamento liofilizado 20 a 40 ml de solvente, para obter concentração de

As soluções assim reconstituídas podem ser conservadas no frasco original por até 48 horas, sob refrigeração (entre 2°C a 8°C). Para

infusão venosa, essas soluções devem ser subsequentemente diluídas em 250 ml a 500 ml de glicose a 5%. A inutilização das sobras

do medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para o

tratamento de resíduos citotóxicos.