Bula do Paracetamol+Cafeína produzido pelo laboratorio Legrand Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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paracetamol + cafeína
LEGRAND PHARMA INDUSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.
Comprimido revestido
500mg de paracetamol + 65mg de cafeína
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“medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Caixa com 20, 120* ou 200* comprimidos revestidos.
*Embalagem hospitalar
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS DE IDADE
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
Paracetamol*...........................................................................................................................................555,6mg
Cafeína.........................................................................................................................................................65mg
excipientes**.........................................................................................................................................1 com rev
*Equivale a 500mg de paracetamol
**celulose microcristalina, copovidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose +
macrogol, dióxido de titânio, corante alumínio laca vermelho 40, água purificada, povidona, amidoglicolato
de sódio, amido pre-gelatinizado, ácido esteárico.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Paracetamol + cafeína é indicado em para o alívio sintomático de dores de cabeça, sendo também útil para a
redução da febre e para o alívio temporário de dores leves a moderadas, tais como: dores associadas a gripes
e resfriados comuns, dor de dente, dor nas costas, dores musculares, dores associadas a artrites e cólicas
menstruais.
Foi realizado um estudo duplo-cego, controlado com placebo, a fim de avaliar a atividade antipirética do
paracetamol em um comparativo em 30 pacientes do sexo masculino. Os pacientes receberam 4 mg/kg de
endotoxinas por via intravenosa, após pré-medicação por via oral de 1000 mg de ambas as drogas. Os picos
de temperatura corporal foram de 38,5 °C ± 0,2 °C no grupo tratado com placebo, 37,6 °C ± 0,2 °C no grupo
do paracetamol (p = 0,001 versus placebo), e 38,6 °C ± 0,2 °C no grupo tratado com o fármaco comparativo
(p = 0,001 versus paracetamol; p = 0,570 versus placebo) 4 horas após a infusão de lipopolissacarídeos.
Concluiu-se que o paracetamol apresentou atividade antipirética superior.1
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo avaliou a eficácia do efeito analgésico do
paracetamol (1000 mg) em um comparativo em 162 pacientes sofrendo de dor moderada a muito intensa,
devido a uma cirurgia dentária. A intensidade e o alívio da dor foram avaliados em 30 minutos, uma hora e a
cada hora subseqüente durante 6 horas após a administração. O paracetamol foi significativamente melhor
que o comparativo na diferença máxima de intensidade da dor (p < 0,05), no máximo alívio da dor obtida (p
< 0,03) e de acordo com uma avaliação global (p < 0,02).2
Nos anos 80 uma análise de 30 estudos referentes a cefaléias e dores pós-operatórias, sugeriu um aumento de
eficácia analgésica em associaçoes contendo 65 mg de cafeína3. Uma análise mais recente examinou
diversas doses de combinações de cafeína a analgésicos4
. No caso do paracetamol, dezesseis combinações
com a cafeína foram analisadas sendo que foram utilizadas doses de 100,178,316 e562 mg/kg de paracetamol
todas combinadas com doses de 10,18,32,56 mg/kg de cafeína. A antinocicepção foi aumentada em dose
moderada, 316 mg/kg de paracetamol e 32mg/kg de cafeína por dia5
. Sendo comprovado o aumento da
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absorção e do tempo de ação do paracetamol se administrado concomitantemente a cafeína, explicado pelo
aumento do fluxo sanguíneo na mucosa gastrintestinal6
.
Referência Bibliográfica
1. Pernerstorfer T., et al. Acetaminophen has Greater Antipyretic Efficacy than Aspirin in Endotoxemia:
A Randomized, Double-Bind, Placebo-Controlled Trial. Cli. Pharmacol. Ther. 1999; 66 (1): 51-7.
2. Mehlisch D.R., Frakes L.A. A Controlled Comparative Evaluation of Acetaminophen and Aspirin in
the Treatment of Postoperative Pain. Clin. Ther. 1984; 7 (1): 89-97.
3. Feinstein AR, Heinemann LA, Dalessio D et AL. Do caffeine-containing analgesics promote
dependence? A review and evaluation. Clin Pharmacol Ther, 2000; 68(5):457-67.
4. Laska EM, Sunshine A, Mueller F, Elvers WB, Siegel C, Rubin A. Caffeine as an adjuvant. JAMA
1984; 251(13): 1711-18.
5. Granados-Soto V, Casteñeda-Hernández G. A review of the pharmacokinetic and pharmacodynamic
factors in the potential of the antinoceptive effect of nonsteroidal anti-inflamatory drugs by caffeine. J
Pharmacol Toxicol 1999;42(2):67-72.
6. Renner B, Clarke G, Grattan T et AL. Caffeine accelerates absorption and enhances the analgesic effect
of acetaminophen. J Clin Pharmacol, 2007; 47(6):715-26.
O paracetamol é um analgésico e antitérmico não pertencente aos grupos dos opiáceos e salicilatos,
clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação
no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Estudos com doses únicas (12.5mg/Kg) de paracetamol, em
crianças febris, demonstraram o inicio da redução da febre entre 15 e 30 minutos.
A cafeína é um derivado da metilxantina o qual, provavelmente, possui suas ações farmacológicas através do
antagonismo dos receptores de adenosina. Metilxantinas, como classe, são ativas tanto centralmente quanto
perifericamente, mas, a cafeína, especialmente, é conhecida por produzir efeitos marcantes no sistema
nervoso central. O antagonismo de receptores de adenosina resulta em broncodilatação, liberação de
noradrenalina sendo também responsável pelos efeitos psicomotor estimulante da cafeína. Esses efeitos
estimulantes no SNC envolvem a habilidade da cafeína em agir como um adjuvante analgésico.
Em altas concentrações, as metilxantinas, incluindo a cafeína, também inibem a enzima fosfodiesterase,
aumentando os níveis intracelular de cAMP.
A associação de cafeína e paracetamol promove ação mais acelerada e eficaz do analgésico.
1.1 Propriedades farmacocinéticas
Foi demonstrado que a combinação de cafeína aumenta a absorção de paracetamol. O mecanismo pode ser
relacionado ao aumento do fluxo sanguíneo gastrointestinal induzido pela cafeína ou a diminuição da
depuração de paracetamol. Uma meta analise da literatura não demonstrou o risco da hepatotoxicidade
induzida pelo paracetamol em doses controladas, de cafeína e paracetamol combinados, em humanos.
Paracetamol
Absorção: o paracetamol, administrado oralmente, é rapidamente e quase completamente absorvido no trato
gastrintestinal, principalmente no intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A
biodisponibilidade relativa varia de 85% a 98%. Em indivíduos adultos as concentrações plasmáticas
máximas ocorrem dentro de uma hora após a ingestão e variam de 7,7 a 17,6 mcg/mL para uma dose única
de 1000 mg. As concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após administração de doses de
1000 mg a cada 6 horas, variam de 7,9 a 27,0 mcg/mL. Através de informações, agrupadas, de
farmacocinética provenientes de 5 estudos patrocinados pela companhia, com 59 crianças, idades entre 6
meses e 11 anos, foi encontrada a média para concentração plasmática máxima de 12.08 ±3.92 ug/ml, sendo
obtida com o tempo de 51 ± 39 min (média 35min) através de uma dose de 12.5 mg/kg.
Efeito dos alimentos: embora as concentrações máximas sejam atrasadas quando o paracetamol é
administrado com alimentos, a extensão da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado
independentemente das refeições.
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Distribuição: o paracetamol parece ser amplamente distribuído aos tecidos orgânicos, exceto ao tecido
gorduroso. Seu volume de distribuição aparente é de 0,7 a 1 litro/kg em crianças e adultos. Uma proporção
relativamente pequena (10% a 25%) do paracetamol se liga às proteínas plasmáticas.
Metabolismo: o paracetamol é metabolizado principalmente no fígado e envolve três principais vias:
conjugação com glucoronídeo, conjugação com sulfato e oxidação através da via enzimática do sistema
citocromo P450. A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado por conjugação com
glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos mercaptopúricos. A principal isoenzima do sistema
citocromo P450 envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora a CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido
consideradas vias menos importantes com base nos dados microssomais in vitro. Subsequentemente
verificou-se que tanto a via CYP1A2 quanto a CYP3A4 apresentam contribuição desprezível in vivo. Em
adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glucorônico e em menor extensão com sulfato.
Os metabólitos derivados do glucoronídeo, sulfato e glutationa são desprovidos de atividade biológica. Em
recém-nascidos prematuros e a termo, e, em crianças de baixa idade, predomina o conjugado sulfato. Em
adultos com disfunção hepática de diferentes graus de intensidade e etiologia, vários estudos sobre
metabolismo demonstraram que a biotransformação do paracetamol é semelhante àquela de adultos sadios,
mas um pouco mais lenta. A administração diária consecutiva de doses de 4g por dia induz glucoronidação
(uma via não tóxica) em adultos sadios e com disfunção hepática, resultando essencialmente em depuração
total aumentada do paracetamol no decorrer do tempo e acúmulo plasmático limitado.
Eliminação: em adultos a meia vida de eliminação do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas e em crianças é
cerca de 1,5 a 3 horas. Ela é aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes
cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de conjugado glucoronídeo (45% a 60%) e
conjugado sulfato (25% a 35%), tióis (5% a 10%), como metabólitos de cisteína e mercaptopurato e catecóis
(3% a 6%), que são excretados na urina. A depuração renal do paracetamol inalterado é cerca de 3,5% da
dose.
Cafeína
Absorção: a cafeína é completa e rapidamente absorvida, no trato gastrointestinal, após a administração oral,
tendo essencialmente 100% de biodisponibilidade em adultos normais em jejum. Geralmente, a concentração
plasmática máxima pode ser esperada para ocorrer entre 30 a 60 minutos. O consumo de café, contendo 100
mg de cafeína, produziu uma notável concentração plasmática em 5 minutos com a concentração plasmática
máxima de 1.5 a 1.8 mcg/ml, ocorrendo entre 50 e 75 minutos após a administração. A absorção de cafeína
não parece ser substancialmente alterada pela dose.
Efeito dos alimentos: a presença de alimento no intestino diminui a absorção de cafeína.
Distribuição: a cafeína se distribui amplamente pelo corpo, e, devido a sua natureza hidrofóbica, atravessa
as membranas biológicas. A cafeína atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. O volume de
distribuição é 0.6 L/Kg com 36% ligados a proteínas.
Metabolismo: a cafeína é metabolizada por demetilação no fígado, primeiramente pela CYP1A2, em um
processo saturado e dose-dependente. O maior metabolito desse processo é a paraxantina, formado através de
3 demetilações, o qual representa 84% do processo de demetilação da cafeína. Os outros metabolitos
formados por esse processos são: teobromina (12%) e teofilina (4%). Paraxantina é, subsequentemente,
metabolizada por um processo com múltiplos passos até metilurato, com a xantina oxidase responsável pelo
ultimo passo. Pequenas quantidades de cafeína são metabolizadas a ácido 1,3,7-trimetilurato e 6-amino-5-[N-
formilmetilamino]-1,3-dimetiluracil.
Eliminação: os metabolitos da cafeína e pequenas quantidades de cafeína são excretados pela urina. A
meia vida de eliminação da cafeína varia entre 3 e 7 horas em adultos. Não foi encontrada diferença
significativa entre a meia vida de eliminação entre jovens e idosos.
Paracetamol + cafeína não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a algum dos
componentes da fórmula.
Não use outro medicamento que contenha paracetamol.
Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.
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Este produto deve ser administrado com cautela em pacientes com função renal ou hepática comprometidas.
A dose recomendada de paracetamol não deve ser ultrapassada.
Muito raramente, foram relatadas sérias reações cutâneas, tais como pustulose generalizada exantemática
aguda, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica em pacientes que receberam tratamento
com paracetamol. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas sérias e o uso do
medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal
de hipersensibilidade.
Uso com álcool: Usuários crônicos de bebidas alcoólicas podem apresentar um risco aumentado de doenças
hepáticas caso seja ingerida uma dose maior que a dose recomendada (superdose) de paracetamol + cafeína,
embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos geralmente envolvem casos de usuários crônicos graves
de álcool e as doses de paracetamol frequentemente foram maiores do que as doses recomendadas,
envolvendo superdose substancial. Os profissionais de saúde devem alertar todos os seus pacientes, inclusive
aqueles que regularmente consomem grandes quantidades de álcool a não excederem as doses recomendadas
de paracetamol. O álcool (etanol) tanto induz quanto inibe competitivamente a CYP2E1, resultando em
indução e inibição simultânea quando o álcool está presente. Atividade catalítica mais elevada apenas é
observada uma vez que o etanol é eliminado do organismo, de modo que a ativação do paracetamol em seu
intermediário tóxico geralmente é limitada pelo álcool. A partir de estudos duplocegos, randomizados,
controlados com placebo, nos quais consumidores assíduos de bebidas alcoólicas, que descontinuaram o
consumo no início do estudo e que foram tratados com a dose diária máxima recomendada de paracetamol
(4000 mg por dia) durante 2 a 5 dias, foi demonstrado que não houve evidência de efeitos hepáticos. Um
estudo recente, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em consumidores assíduos de bebidas
alcoólicas que ingeriam entre uma e três bebidas alcoólicas por dia, demonstrou que a administração de
paracetamol na dose de 4000 mg por dia durante 10 dias não resultou em hepatotoxicidade, em disfunção
hepática, nem em insuficiência hepática.
Alerta sobre a cafeína: a dose recomendada deste produto contém a mesma quantia de cafeína que uma
xícara de café. Limite o uso de medicamentos, alimentos ou bebidas contendo cafeína enquanto esteja sendo
medicado com este produto, porque o excesso de cafeína pode causar nervosismo, irritabilidade, insônia e,
ocasionalmente, batimento cardíaco acelerado.
Gravidez (Categoria C) e Lactação
Não existem estudos adequados e controlados para a combinação de cafeína e paracetamol na gravidez ou
em lactentes. Esse produto não deve ser utilizado em u mulheres grávidas ou lactentes a não ser que o
beneficio do tratamento seja maior do que os possíveis riscos ao desenvolvimento do feto
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
O consumo de cafeína em doses menores que 200mg/dia em grávidas não representa risco mensurável ao
feto. Com o uso moderado de cafeína, não foram relatados associações com malformação congênita, aborto
espontâneo, parto prematuro. A associação entre o consumo de cafeína pela gestante com baixo peso ao
nascer da criança é indeterminada. A cafeína cruza a placenta, sendo os leveis sanguíneos e no tecido fetal
similar aos leveis de cafeína no sangue da gestante. A cafeína é excretada no leite materno. Quando
administrado à mãe em doses terapêuticas, o paracetamol atravessa a placenta passando para a circulação
fetal em 30 minutos após a ingestão. No feto, o paracetamol é efetivamente metabolizado por conjugação
com sulfato. Quando administrado conforme recomendado, o paracetamol não representa risco para a mãe ou
feto. O paracetamol é excretado no leite materno em baixas concentrações (0,1% a 1,85% da dose materna
ingerida). A ingestão materna de paracetamol nas doses analgésicas recomendadas não representa risco para
o lactente.
Alerta diante a habilidade de dirigir e operar máquinas: Não é conhecido se a combinação de
paracetamol e cafeína afetam a habilidade de dirigir e operar máquinas.
Uso em idosos: Até o momento não são conhecidas restrições específicas ao uso de paracetamol +
cafeína por pacientes idosos. Não existe necessidade de ajuste da dose neste grupo etário.
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Paracetamol
Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol, geralmente possui pouco ou nenhum efeito em
pacientes sob uso crônico de varfarina. Porém, há controvérsias em relação a possibilidade do paracetamol
potencializar o efeito anticoagulante da vafarina ou de outros derivados cumarínicos.
Cafeína
Uma única dose, aguda, de cafeína demonstrou um aumento da excreção renal de lítio o que é provavelmente
secundário ao aumento da excreção de sódio visto com o uso de cafeína. Adicionalmente, a descontinuação
abrupta do uso crônico de cafeína foi associada ao aumento sérico na concentração de lítio.
Paracetamol + cafeína deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da luz e
umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha-o em sua
embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber de poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características do produto:
Paracetamol + cafeína 500mg + 65mg: Comprimido oblongo, vermelho, biconvexo.
Uso oral. Adultos e crianças acima de 12 anos: 2 comprimidos de 6 em 6 horas. Não exceder o total de 8
comprimidos, em doses fracionadas, em um período de 24 horas.
Duração do tratamento: depende do desaparecimento dos sintomas.
Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.
Raramente se observaram reações de hipersensibilidade, mas se isto ocorrer deve-se interromper a
administração da droga.
Não há estudos controlados com placebo suficientes para a combinação de paracetamol e cafeína.
Muito raramente, foram relatados os seguintes efeitos adversos: aumento das transaminases, reações
anafiláticas, hipersensibilidade, insônia, tonturas, palpitações, taquicardia, erupções, erupções pruriginosas e
urticaria.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.