Bula do Paracetamol + Fosfato de Codeína para o Profissional

Paracetamol 500 mg +

Fosfato de Codeína 30 mg

Actavis Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

500 mg + 30 mg

1

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

paracetamol + fosfato de codeína

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 30 mg de fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol em embalagens com 12 e 24 comprimidos.

USO ORAL

USOADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 30 mg contém:

paracetamol .................................................................................................................................................................................. 500 mg

fosfato de codeína ............................................................................................................................................................................30 mg

Excipientes: amido, celulose microcristalina, benzoato de sódio, docusato de sódio, estearato de magnésio.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Paracetamol + fosfato de codeína 30 mg é indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso, como nas decorrentes de

traumatismo (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós extração dentária, neuralgia, lombalgia, dores

de origem articular e condições similares.

Em um estudo clínico aberto, 50 atletas com traumatismos articulares e osteomusculares agudos, necessitando de analgesia, receberam

1 comprimido da associação paracetamol 500mg + codeína 30mg, sendo permitido, a partir da 4ª hora, que tomassem 1 a 2

comprimidos com intervalo de 4 horas, até a 24ª hora. Setenta e oito por centro (78%) dos investigadores classificaram a eficácia do

tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A média da redução da dor (avaliada pela escala visual analógica) já a partir de 30

minutos foi de 54% (p<0,001) quando comparada à dor inicial, e de 84% na 24ª hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%)

dos pacientes avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a associação paracetamol 500mg + codeína 30mg como excelente (72%)

e boa (16%).1

Em estudo duplo cego randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor resultante de cirurgia odontológica foram tratados com dose única

de paracetamol 1000mg, codeína 60mg, paracetamol 1000mg + codeína 60mg ou placebo. Uma análise fatorial demonstrou que

1000mg de paracetamol + 60mg de codeína promoveram efeito analgésico significativo (p<0,05), avaliado através de diferentes

medidas de eficácia. A incidência de eventos adversos não pareceu ser diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com

placebo.2

Referências bibliográficas:

1. Lasmar NP.Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associação paracetamol-codeína.

Farmacologia Clínica. 1988; 97(4): 277-82.

2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000mg and codeine 60mg in dental pain. Clinical Pharmacology

& Therapeutics. 1987; 42(6): 634-40.

Propriedades farmacodinâmicas

- Codeína

A codeína é um analgésico opioide e antitussígeno. A codeína é um medicamento analgésico que age nos receptores μ-opiáceos

predominantemente através do seu metabólito ativo morfina, que é formado quase que exclusivamente pela enzima geneticamente

polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também se liga fracamente aos receptores κ, que mediam a analgesia,

miose e sedação.

Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central (SNC). A codeína é um agonista opiáceo, com baixa afinidade pelo

receptor opiáceo e não é efetiva contra dor grave. A codeína assemelha-se à morfina em possuir ações analgésicas, antitussígenas e

antidiarreicas. A codeína, particularmente em combinação com outros analgésicos, como o paracetamol, mostra-se eficaz na dor

nociceptiva aguda.

- Paracetamol

O paracetamol é um analgésico não-salicilato, não-opiáceo de ação central. O paracetamol é um analgésico/antipirético clinicamente

comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através da ação no centro hipotalâmico

regulador do calor. Estudos de dose única (12,5 mg/kg) de paracetamol em crianças febris mostraram um início de redução da febre

dentro de 15 a 30 minutos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral de comprimidos e líquido, com uma biodisponibilidade de 50-80%.

A codeína pode ser detectada no plasma logo, de 0,17 a 1 hora (h) após administração oral. A Tmáx da 30 mg e 60 mg de codeína

ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmáx de 61 a 89,1 ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC para 30 mg e 60

mg de codeína é 216 e 354,6 ng·h·ml-1 e 417 a 734 ng·h·ml-1

. A codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.

Quando as doses de 30 mg de codeína e 1000 mg de paracetamol são administradas juntas, nenhuma interação medicamentosa

farmacocinética entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.

2

O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal, principalmente no intestino

delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 98%. Para indivíduos adultos, as

concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 1 hora após a ingestão, e varia de 7,7 a 17,6 μg/mL para uma dose única de 1000

mg. Concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após doses de 1000 mg a cada 6 horas variam de 7,9 a 27,0 μg/mL.

Os dados farmacocinéticos agrupados de cinco estudos patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades de 6 meses a 11

anos, mostraram que a concentração máxima média de 12,08 ± 3,92 μg/mL foi obtida em 51 ± 39 min. (mediana, 35 min.) após uma

dose de 12,5 mg/kg.

Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a extensão da absorção

não é afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horários das refeições.

Distribuição

A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins, pulmões, fígado e baço. A codeína é menos de 10% ligada à proteína

com um Vd entre 3 a 4 L/kg.

O paracetamol é amplamente distribuído ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume aparente de

distribuição é 0,7 a 1 L/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) de paracetamol se liga a

proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Codeína

A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado em morfina, norcodeína e outros metabólitos incluindo normorfina e

hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pré-sistêmico no intestino e fígado.

O metabolismo para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo genético. Uma

proporção significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos de codeína devido a diferenças genéticas no metabolismo.

Como consequência, eles apresentam efeitos analgésicos opioides ou eventos adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência

de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são

completamente desprovidos desta enzima e não irão obter efeito adequado. Aproximadamente 6 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos

chineses, japoneses e hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afro-americanos são metabolizadores fracos.

Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais rápida e completamente. Em metabolizadores ultrarrápidos (UMs),

há um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade opioide mesmo em doses baixas. Sintomas gerais de toxicidade

opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose e hipoperistaltismo. A prevalência da presença deste genótipo de

CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em asiáticos; 1 a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos

africanos do Norte, etíopes e árabes.

O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado e envolve três vias principais: conjugação com glicuronídeo; conjugação com

sulfato; e oxidação através da via da enzima do citocromo P450.

A via oxidativa forma um intermediário oxidativo, que é detoxificado pela conjugação com glutationa para formar cisteína inerte e

metabólitos do ácido mercaptúrico. A princípio, a isoenzima do citocromo P450 envolvida in vivo parece ser CYP2E1, embora

CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores com base em dados microssômicos in vitro. Subsequentemente, ambos

CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter contribuição insignificante in vivo.

Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em uma extensão menor, com sulfato. Os metabólitos

derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças

jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com comprometimento hepático de diferentes gravidade e etiologia, vários estudos

do metabolismo demonstraram que o metabolismo de paracetamol é semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de alguma forma

mais lento. É importante ressaltar que a administração diária consecutiva de 4 g por dia induz à glicuronidação (uma via atóxica) em

adultos saudáveis e com fígado comprometido, resultando no aumento da depuração total de paracetamol ao longo do tempo e acúmulo

plasmático limitado.

Eliminação

A codeína e seus metabólitos ativos, como morfina, são excretados quase que totalmente pelos rins, principalmente como conjugados

com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de codeína administrada, seja de maneira isolada ou com paracetamol, é excretada

não metabolizada na urina. O T½ para 30 mg e 60 mg de codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codeína administrada

com paracetamol, o T½ é semelhante ao de codeína isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise, o T½ médio foi

de 13 ± 3,3 h em comparação com indivíduos saudáveis no estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com comprometimento renal

devem ser monitorados cuidadosamente devido ao possível acúmulo do medicamento e do metabólito.

A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 265-850 mL/min. e a sua depuração ao ser administrada com paracetamol é de

291 mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração esteja disponível para pacientes com disfunção hepática,

doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser considerados para se evitar acúmulo do medicamento.

A meia-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 2 a 3 horas em adultos e de cerca de 1,5 a 3 horas em crianças. É

aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo como

conjugado de glicuronídeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tióis (5-10%) como metabólitos de cisteína e mercapturato, e catecóis (3-

6%) que são excretados na urina. A depuração renal de paracetamol não metabolizado é de cerca de 3,5% da dose.

Paracetamol + fosfato de codeína não deve ser administrado a pacientes que tenham previamente apresentado hipersensibilidade ao

paracetamol, à codeína ou aos excipientes da formulação.

Produtos contendo codeína são contraindicados para o tratamento da dor pós-operatória em crianças que foram submetidas à

tonsilectomia e/ou adenoidectomia.

3

A codeína é um agente opioide. Tolerância, dependência psicológica e física podem ocorrer com o uso prolongado e/ou de doses altas.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes em risco para efeitos aditivos no sistema nervoso central (SNC), distúrbios

convulsivos, lesões na cabeça e em condições na qual a pressão intracraniana está elevada.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com diminuição da reserva brônquica, asma brônquica, edema pulmonar, doença

obstrutiva das vias aéreas, depressão respiratória aguda ou distúrbios obstrutivos do intestino e em pacientes com risco de íleo

paralítico.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal e hepático.

Morte relacionada ao metabolismo ultrarrápido de codeína em morfina: Depressão respiratória e morte ocorreram em crianças que

receberam codeína no período pós-operatório após tonsilectomia e/ou adenoidectomia e apresentavam evidência de serem

metabolizadores ultrarrápidas de codeína (ou seja, múltiplas cópias do gene para a isoenzima 2D6 do citocromo P450 ou concentrações

altas de morfina). Também ocorreram mortes em lactentes que foram expostos a altos níveis de morfina no leite materno, pois suas

mães eram metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Crianças com apneia obstrutiva do sono tratadas com codeína para dor após

tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da codeína que foi

rapidamente metabolizada em morfina. Produtos contendo codeína são contraindicados para o tratamento de dor pós-operatória em

todos os pacientes pediátricos que foram submetidos à tonsilectomia e/ou adenoidectomia.

Metabolizadores ultrarrápidos de codeína: Estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito ativo, morfina, mais rápida e

completamente do que outras pessoas. Esta conversão rápida resulta em níveis séricos de morfina maiores do que os esperados. Mesmo

com esquemas de dose registrados, os indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos podem ter depressão respiratória fatal ou de

risco à vida ou apresentar sinais de superdose (tais como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial). Ao prescrever

produtos contendo codeína, os profissionais da saúde devem escolher a menor dose eficaz durante o menor período de tempo e

informar aos pacientes e cuidadores sobre estes riscos e sobre os sinais de superdose de morfina.

Produtos com codeína devem ser descontinuados no primeiro sinal de toxicidade e auxílio médico deve ser buscado o mais rápido

possível.

Advertência de superdose: Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar dano hepático. Em caso de

superdose, procure auxílio médico imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para adultos, assim como para crianças,

mesmo se você não perceber nenhum sinal ou sintoma.

Reações cutâneas sérias, como pustulose exantemática generalizada aguda, Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica

tóxica foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes devem ser informados sobre os sinais de

reações cutâneas graves, e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer

outro sinal de hipersensibilidade.

Advertência sobre o uso de álcool: Pacientes alcoólatras devem perguntar aos seus médicos se eles podem fazer uso de paracetamol

ou outro analgésico ou antipirético (produtos para adultos).

Para produtos contendo um sulfito como excipiente: Este produto contém um sulfito que pode causar reações do tipo alérgicas

incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos de risco à vida ou de menor gravidade em determinadas pessoas susceptíveis.

A prevalência geral de sensibilidade ao sulfito na população geral é desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é

observada mais frequentemente em pessoas asmáticas do que em não asmáticas.

Gravidez (Categoria C) e lactação

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou lactantes.

Gravidez

- Codeína

A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram expostos à codeína no útero podem desenvolver síndrome de abstinência

(síndrome de abstinência neonatal) após o parto. Infarto cerebral foi relatado neste contexto.

- Paracetamol

Quando administrado à mãe em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcança a circulação fetal em 30 minutos

após a ingestão e é efetivamente metabolizado por conjugação com sulfato fetal.

Lactação

Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos ativos estão presentes no leite materno em concentrações muito baixas.

Em mulheres com metabolismo normal de codeína (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codeína secretada no leite materno

é baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codeína para tratar a dor pós-parto, relatos de eventos

adversos em lactentes são raros. No entanto, algumas mulheres são metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem

níveis séricos maiores do que os esperados do metabólito ativo da codeína, morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de

morfina no leite materno e altos níveis séricos de morfina potencialmente perigosos nos bebês amamentados. Portanto, o uso materno

de codeína pode potencialmente levar a reações adversas graves, incluindo morte, em lactentes.

Se os sintomas de toxicidade por opioide se desenvolverem na mãe ou lactente, todos os medicamentos contendo codeína devem ser

interrompidos e analgésicos não-opioides devem ser prescritos como alternativa.

O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida). A ingestão materna

de paracetamol em doses recomendadas não apresenta um risco ao lactente.

A combinação de codeína e paracetamol não deve ser usada durante a gravidez ou lactação, a menos que o potencial benefício do

tratamento para a mãe supere os possíveis riscos ao feto em desenvolvimento ou lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da administração de paracetamol + fosfato de codeína em crianças com menos de 12 anos de idade ainda não

foi estabelecida e, portanto, seu uso não é recomendado.

Não use outro produto que contenha paracetamol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

4

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Toxicologia genética

A codeína (até 10.000 μg/placa) e fosfato de codeína (até 500 μg/placa) foram não mutagênicos no teste de Ames, com ou sem ativação

metabólica de S9. Codeína também foi negativa nos ensaios de genotoxicidade conduzidos em E. coli e células germinativas de

Drosophila melanogaster. A codeína foi negativa para a indução de aberrações cromossômicas em células de ovário de hamster chinês

(CHO) (até 3500 μg/ml na ausência de S9, ou até 10.000 μg/ml na presença de ativação metabólica de S9), mas não mostrou induzir

um aumento significativo nas alterações de cromátides irmãs nas células CHO cultivadas na ausência e presença de ativação

metabólica. A codeína foi negativa em um estudo de micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via intraperitoneal

até 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A codeína não mostrou evidência de ligação ao DNA in vitro com ou sem ativação

metabólica de S9. Um relatório recente também concluiu que codeína não é mutagênica no ensaio de micronúcleo em camundongos

em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos, bem como subagudos (7 dias).

O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade mutagênica em concentrações variando de 0,1 a 50 mg/placa quando

testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100, TA97 e TA98) ou microssomo de

mamíferos. O paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por resultados negativos no teste de Ames, mas se mostrou

positivo como um clastógeno como demonstrado por resultados positivos no ensaio de aberrações cromossômicas. Uma revisão

abrangente e conclusiva, aceita pelo Comitê de Patentes de Produtos Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos

genotóxicos do paracetamol aparecem apenas em doses induzindo toxicidade hepática e da medula óssea pronunciada e que o nível

limiar para genotoxicidade não é alcançado nas doses recomendadas em bula.

Carcinogenicidade

De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há evidência de

atividade carcinogênica da codeína em ratos F344/N machos ou fêmeas expostos a 400 ppm (15 mg/kg/dia), 800 ppm (30 mg/kg/dia

para machos e 40 mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600 ppm (70 mg/kg/dia para machos e 80 mg/kg/dia para fêmeas), bem como

camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750 ppm (100 mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300

mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma benigno da glândula adrenal e fibroadenoma/adenocarcinoma da glândula mamária foram

observados em todos os grupos de dose de ratos machos e fêmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos

machos e fêmeas, foi observada hiperplasia de células foliculares da glândula tireoide. Os efeitos neoplásicos não foram observados

nestes estudos conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que não há evidência de atividade carcinogênica de

paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). Não há evidência ambígua da atividade

carcinogênica em ratos fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol até 103 semanas), com base no aumento de incidências de

leucemia de células mononucleares. Não houve evidência de atividade carcinogênica em camundongos machos (79, 411 e 880 mg/kg

de paracetamol até 103 semanas) e fêmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O nível sem observação de efeito

adverso (NOAEL) para ratos machos mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi 118 mg/kg com base na

incidência de leucemia de células mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos machos e fêmeas foi de 880 e 987 mg/kg,

respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP mostraram que paracetamol não é carcinogênico quando

administrado em doses não hepatotóxicas de até 300 mg/kg/dia em ratos e de até 1000 mg/kg/dia em camundongos.

Teratogenicidade

Ratos que receberam até 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam até 30 mg/kg/dia

nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos. A codeína não foi teratogênica no embrião de galinha, mas mostrou ser

teratogênica em roedores após injeção subcutânea. Em hamsters dourados não consanguíneos de Lakeview, uma injeção subcutânea

única de fosfato de codeína (73 mg de codeína de base/kg) no dia 8 da gestação causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A

administração de 110 mg/kg de fosfato de codeína em camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto

ventrículo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos albinos CF-1, injeção subcutânea de 100 mg/kg de sulfato de

codeína no GD 8 e 9 produziu ossificação tardia de vários ossos em fetos de 18 dias.

O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organogênese não afetou a duração, o peso ou a incidência fetal de reabsorções, e não causou

má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento do embrião a termo foi observado após o

tratamento de camundongos fêmeas com 1430 mg/kg/dia de paracetamol no GD -8 ao 3. Nenhum efeito teratogênico do paracetamol

foi observado nas doses de 100 e 250 mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos

embriotóxicos foi determinado como 250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou

1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez até o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões microscópicas

dependentes da dose no fígado e rins maternos foram observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi estabelecido para os achados de

fígado e rins maternos.

Fertilidade

Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codeína oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD 5-15, até 150

mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50 e 10 mg/kg/dia, respectivamente.

Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15, até 300 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna

e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia, respectivamente. Quando a base de codeína foi administrada por via oral

em ratos na dose de 120 mg/kg no momento da implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do

desenvolvimento foram observadas são geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas estimadas quando codeína é

prescrita.

5

Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma dieta consistindo de

paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg, respectivamente) na fase de criação contínua (consiste de uma exposição

prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias e um período de segregação de 21 dias, que dura um total de 18 semanas)

do estudo. A exposição contínua de camundongos a paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reprodução com crescimento

tardio e esperma anormal em camundongos F1, e reduziu o peso no nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais de embrio

ou teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia testicular e redução

no peso dos testículos foram observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7, 1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0 g/kg/dia durante

100 dias) em ratos. Não houve efeito na gestação ou prole quando paracetamol foi administrado em níveis de dose de 600 mg/kg/dia

Depressores do SNC

O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de cloral,

benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de ação central) pode causar depressão aditiva no SNC.

Analgésicos opioides

Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depressão aditiva no SNC, depressão respiratória e efeitos

hipotensores.

Inibidores de CYP2D6

Acredita-se que a analgesia da codeína seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela o-demetilação para

formar o metabólito ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados. Interações com quinidina, metadona e paroxetina

(inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de concentrações plasmáticas de morfina foram descritas, o que pode ter potencial para

diminuir a analgesia da codeína.

Compostos semelhantes à varfarina

Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no índice de normatização

internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crônico com varfarina; no entanto, há controvérsia em relação à possibilidade

do paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes da varfarina e outros derivados cumarínicos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Paracetamol + fosfato de codeína 30 mg: comprimido biconvexo, oblongo, de coloração branca, sulcado em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo com o processo

doloroso, recomenda-se:

Paracetamol + fosfato de codeína 30 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.

Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados pós-operatórios, traumatismos graves,

neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não ultrapassando o máximo de 8 comprimidos de Paracetamol + fosfato

de codeína 30 mg em um período de 24 horas.

A dose diária máxima para adultos é de:

- fosfato de codeína: 240 mg, a cada 24 horas.

- paracetamol: 4000 mg, a cada 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Dados de estudos clínicos

A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos clínicos randomizados,

controlados por placebo, de dose única ou doses múltiplas, para o tratamento da dor secundária à cirurgia dentária, cirurgia geral ou

artrite reumatoide.

A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidência foi maior do que o

placebo e em ≥ 1% dos pacientes. O traço representa uma incidência de < 1%.

Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos clínicos randomizados,

controlados por placebo.

6

Classe de

Sistema/Órgão

Termo

Preferencial

Codeína/Paracetamol

dose única de 30/300

mg-1000 mg

(N=337)

% (frequência)

dose única de 60

mg/600-1000 mg

(N=965)

múltiplas doses de 30-

60mg/300-1000 mg

(N=249)

Placebo

(N=1017)

%

Distúrbios

Gastrintestinais

Constipação

Boca seca

Náusea

Vômito

-

12,8 (muito comum)

8,3 (comum)

1,0 (comum)

11,3 (muito comum)

8,2 (comum)

7,2 (comum)

16,5 (muito comum)

8,8 (comum)

7,8

4,6

Distúrbios do

Sistema Nervoso

Tontura

Sonolência

5,6 (comum)

3,6 (comum)

4,7 (comum)

7,5 (comum)

9,6 (comum)

10,8 (muito comum)

2,6

2,8

Gerais e

Condições do

Local de

Administração

Hiperidrose - 1,0 (comum) - -

Dados pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a

combinação estão incluídas na tabela a seguir, a partir de taxas de relato espontâneo. As frequências são fornecidas de acordo com a

seguinte convenção:

Muito comum ≥ 1/10

Comum ≥ 1/100 e < 1/10

Incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100

Rara ≥ 1/10.000 e < 1/1.000

Muito rara < 1/10.000

Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Reações adversas ao medicamento identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a

combinação por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relato espontâneo‡

Codeína/Paracetamol dose

única de 30/300 mg-1000

mg

dose única de 60 mg/600-

1000 mg

Sonolência 5,6 (comum)

Hiperidrose (suor

excessivo) - 1,0 (comum) - -

†Baixo nível de elevações de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses recomendadas de paracetamol; estas

elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática e geralmente foram resolvidas com o tratamento contínuo ou

descontinuação de paracetamol.

‡Exposição do paciente foi estimada pelo cálculo a partir de dados de vendas do IMS MIDAS™.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.