Bula do Paracetamol + Fosfato de Codeína produzido pelo laboratorio Geolab Indústria Farmacêutica S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
V.01_08/2014
PARACETAMOL + FOSFATO DE
CODEÍNA
Geolab Indústria Farmacêutica S/A
Comprimido
500mg + 30mg
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MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE
Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.
paracetamol + fosfato de codeína
Medicamento genérico, Lei n° 9.787 de 1999
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido de 500mg + 30mg: Embalagem contendo 12 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém:
paracetamol..................................................................................................................................................................500mg
fosfato de codeína..........................................................................................................................................................30mg
Excipientes: amido, metabissulfito de sódio, benzoato de sódio, docusato de sódio, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, povidona, ácido esteárico, etilparabeno e
propilparabeno.
O paracetamol + fosfato de codeína é indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso, como nas
decorrentes de traumatismo (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós-extração dentária,
neuralgia, lombalgia, dores de origem articular e condições similares.
Em um estudo clínico, aberto, 50 atletas com traumatismos articulares e osteomusculares agudos, necessitando de
analgesia, receberam 1 comprimido da associação paracetamol 500mg + codeína 30mg, sendo permitido, a partir da 4ª
hora, que tomassem 1 a 2 comprimidos com intervalo de 4 horas, até a 24ª hora. Setenta e oito por cento (78%) dos
investigadores classificaram a eficácia do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A média da redução da dor
(avaliada pela escala visual analógica) já a partir de 30 minutos, foi de 54% (p<0,001) quando comparada à dor inicial,
e de 84% na 24ª hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes avaliaram a tolerabilidade do
tratamento com a associação paracetamol 500mg + codeína 30mg como excelente (72%) e boa (16%).1
Em estudo duplo cego, randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor resultante de cirurgia odontológica foram tratados
com dose única de paracetamol 1000mg, codeína 60mg, paracetamol 1000mg + codeína 60mg ou placebo. Uma análise
fatorial demonstrou que 1000mg de paracetamol + 60mg de codeína promoveram efeito analgésico significante (p <
0,05), avaliado através de diferentes medidas de eficácia. A incidência de eventos adversos não pareceu ser diferente
entre os tratamentos, inclusive no tratamento com placebo.2
Referências:
1. Lasmar NP. Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associação paracetamol-
codeína. Farmacologia Clínica. 1988; 97(4): 277-82.
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2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000mg and codeine 60mg in dental pain. Clinical
Pharmacology & Therapeutics. 1987; 42(6): 634-40.
Propriedades farmacodinâmicas
• Codeína
A codeína é um analgésico opioide e antitussígeno. A codeína é um medicamento analgésico que age nos receptores µ-
opiáceos predominantemente através do seu metabólito ativo morfina, que é formado quase que exclusivamente pela
enzima geneticamente polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também se liga fracamente aos
receptores κ, que mediam a analgesia, miose e sedação.
Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central (SNC). A codeína é um agonista opiáceo, com baixa
afinidade pelo receptor opiáceo e não é efetiva contra dor grave. A codeína assemelha-se à morfina em possuir ações
analgésicas, antitussígenas e antidiarreicas. A codeína, particularmente em combinação com outros analgésicos, como o
paracetamol, mostra-se eficaz na dor nociceptiva aguda.
• Paracetamol
O paracetamol é um analgésico não salicilato, não opiáceo de ação central. O paracetamol é um analgésico/antipirético
clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através da
ação no centro hipotalâmico regulador do calor. Estudos de dose única (12,5mg/kg) de paracetamol em crianças febris
mostraram um início de redução da febre dentro de 15 a 30 minutos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral de comprimidos e líquido, com uma
biodisponibilidade de 50-80%. A codeína pode ser detectada no plasma logo, de 0,17 a 1 hora (h) após administração
oral. A Tmáx da 30mg e 60mg de codeína ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmáx de 61 a 89,1ng/mL e 122,8 a
214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC para 30mg e 60mg de codeína é 216 e 354,6 ng·h·ml-1 e 417 a 734 ng·h·ml-1
. A
codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.
Quando as doses de 30mg de codeína e 1000mg de paracetamol são administradas juntas, nenhuma interação
medicamentosa farmacocinética entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.
O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal,
principalmente no intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa varia de
85% a 98%. Para indivíduos adultos, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 1 hora após a ingestão, e varia
de 7,7 a 17,6µg/mL para uma dose única de 1000mg. Concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após
doses de 1000mg a cada 6 horas variam de 7,9 a 27,0µg/mL. Os dados farmacocinéticos agrupados de cinco estudos
patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades de 6 meses a 11 anos, mostraram que a concentração
máxima média de 12,08 ± 3,92µg/mL foi obtida em 51 ± 39 min. (mediana, 35 min.) após uma dose de 12,5mg/kg.
Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a extensão
da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horários das refeições.
Distribuição
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A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins, pulmões, fígado e baço. A codeína é menos de 10%
ligada à proteína com um Vd entre 3 a 4L/kg.
O paracetamol é amplamente distribuído ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume
aparente de distribuição é 0,7 a 1L/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) de
paracetamol se liga a proteínas plasmáticas.
Metabolismo
A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado em morfina, norcodeína e outros metabólitos incluindo
normorfina e hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pré-sistêmico no intestino e fígado.
O metabolismo para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo
genético. Uma proporção significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos de codeína devido a
diferenças genéticas no metabolismo. Como consequência, eles apresentam efeitos analgésicos opioides ou eventos
adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são
metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são completamente desprovidos desta enzima e
não irão obter efeito adequado. Aproximadamente 6 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses, japoneses e
hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afroamericanos são metabolizadores fracos.
Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais rápida e completamente. Em metabolizadores
ultrarrápidos (UMs), há um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade opioide mesmo em doses
baixas. Sintomas gerais de toxicidade opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose e
hipoperistaltismo. A prevalência da presença deste genótipo de CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em asiáticos; 1
a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos do Norte, etíopes e árabes.
O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado e envolve três vias principais: conjugação com glicuronídeo;
conjugação com sulfato; e oxidação através da via da enzima do citocromo P450.
A via oxidativa forma um intermediário oxidativo, que é detoxificado pela conjugação com glutationa para formar
cisteína inerte e metabólitos do ácido mercaptúrico. A princípio, a isoenzima do citocromo P450 envolvida in vivo
parece ser CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores com base em dados
microssômicos in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter contribuição insignificante in
vivo.
Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em uma extensão menor, com sulfato.
Os metabólitos derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês prematuros,
recém-nascidos e crianças jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com comprometimento hepático de
diferentes gravidade e etiologia, vários estudos do metabolismo demonstraram que o metabolismo de paracetamol é
semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de alguma forma mais lento. É importante ressaltar que a administração
diária consecutiva de 4g por dia induz à glicuronidação (uma via atóxica) em adultos saudáveis e com fígado
comprometido, resultando no aumento da depuração total de paracetamol ao longo do tempo e acúmulo plasmático
limitado.
Eliminação
A codeína e seus metabólitos ativos, como morfina, são excretados quase que totalmente pelos rins, principalmente
como conjugados com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de codeína administrada, seja de maneira isolada
ou com paracetamol, é excretada não metabolizada na urina. O T½ para 30mg e 60mg de codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a
4,5 h, respectivamente. Para codeína administrada com paracetamol, o T½ é semelhante ao de codeína isolada. No
entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise, o T½ médio foi de 13 ± 3,3 h em comparação com indivíduos
saudáveis no estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com comprometimento renal devem ser monitorados
cuidadosamente devido ao possível acúmulo do medicamento e do metabólito.
A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 265-850mL/min. e a sua depuração ao ser administrada com
paracetamol é de 291mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração esteja disponível para
pacientes com disfunção hepática, doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser considerados para se
evitar acúmulo do medicamento.
A meia-vida de eliminação do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos e cerca de 1,5 a 3 horas em crianças. É
aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do
organismo como conjugado de glicuronídeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tióis (5-10%) como metabólitos de cisteína e
mercapturato, e catecóis (3-6%) que são excretados na urina. A depuração renal de paracetamol não metabolizado é
cerca de 3,5% da dose.
O paracetamol + fosfato de codeína não deve ser administrado a pacientes que tenham previamente apresentado
hipersensibilidade ao paracetamol, à codeína ou aos excipientes da formulação.
Produtos contendo codeína são contraindicados para o tratamento da dor pós-operatória em crianças que foram
submetidas à tonsilectomia e/ou adenoidectomia.
A codeína é um agente opioide. Tolerância, dependência psicológica e física podem ocorrer com o uso prolongado e/ou
de doses altas.
A codeína deve ser usada com cautela em pacientes em risco para efeitos aditivos no sistema nervoso central (SNC),
distúrbios convulsivos, lesões na cabeça e em condições na qual a pressão intracraniana está elevada.
A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com diminuição da reserva brônquica, asma brônquica, edema
pulmonar, doença obstrutiva das vias aéreas, depressão respiratória aguda ou distúrbios obstrutivos do intestino e em
pacientes com risco de íleo paralítico.
A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal e hepático.
Morte relacionada ao metabolismo ultrarrápido de codeína em morfina: Depressão respiratória e morte ocorreram em
crianças que receberam codeína no período pós-operatório após tonsilectomia e/ou adenoidectomia e apresentavam
evidência de serem metabolizadores ultrarrápidas de codeína (ou seja, múltiplas cópias do gene para a isoenzima 2D6
do citocromo P450 ou concentrações altas de morfina). Também ocorreram mortes em lactentes que foram expostos a
altos níveis de morfina no leite materno, pois suas mães eram metabolizadores ultrarrápidas de codeína. Crianças com
apneia obstrutiva do sono tratadas com codeína para dor após tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser
particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da codeína que foi rapidamente metabolizada em
morfina. Produtos contendo codeína são contraindicados para o tratamento de dor pós-operatória em todos os pacientes
pediátricos que foram submetidos à tonsilectomia e/ou adenoidectomia.
Metabolizadores ultrarrápidos de codeína: Estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito ativo, morfina, mais
rápida e completamente do que outras pessoas. Esta conversão rápida resulta em níveis séricos de morfina maiores do
que os esperados. Mesmo com esquemas de dose registrados, os indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos
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podem ter depressão respiratória fatal ou de risco à vida ou apresentar sinais de superdose (tais como sonolência
extrema, confusão ou respiração superficial). Ao prescrever produtos contendo codeína, os profissionais da saúde
devem escolher a menor dose eficaz durante o menor período de tempo e informar aos pacientes e cuidadores sobre
estes riscos e sobre os sinais de superdose de morfina.
Produtos com codeína devem ser descontinuados no primeiro sinal de toxicidade e auxílio médico deve ser buscado o
mais rápido possível.
Advertência de superdose: Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar dano hepático. Em
caso de superdose, procure auxílio médico imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para adultos,
assim como para crianças, mesmo se você não perceber nenhum sinal ou sintoma.
Reações cutâneas sérias, como pustulose exantemática generalizada aguda, Síndrome de Stevens Johnson e necrólise
epidérmica tóxica foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes devem ser
informados sobre os sinais de reações cutâneas graves, e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro
aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Advertência sobre o uso de álcool: Pacientes alcoólatras devem perguntar aos seus médicos se eles podem fazer uso de
paracetamol ou outro analgésico ou antipirético (produtos para adultos).
Para produtos contendo um sulfito como excipiente: Este produto contém um sulfito que pode causar reações do tipo
alérgicas incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos de risco à vida ou de menor gravidade em determinadas
pessoas susceptíveis. A prevalência geral de sensibilidade ao sulfito na população geral é desconhecida e provavelmente
baixa. A sensibilidade ao sulfito é observada mais frequentemente em pessoas asmáticas do que em não asmáticas.
Gravidez (Categoria C) e lactação
Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou
lactantes.
Gravidez
• Codeína
A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram expostos à codeína no útero podem desenvolver síndrome de
abstinência (síndrome de abstinência neonatal) após o parto. Infarto cerebral foi relatado neste contexto.
• Paracetamol
Quando administrado à mãe em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcança a circulação fetal em
30 minutos após a ingestão e é efetivamente metabolizado por conjugação com sulfato fetal.
Lactação
Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos ativos estão presentes no leite materno em concentrações muito
baixas.
Em mulheres com metabolismo normal de codeína (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codeína secretada
no leite materno é baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codeína para tratar a dor
pós-parto, relatos de eventos adversos em lactentes são raros. No entanto, algumas mulheres são metabolizadores
ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem níveis séricos maiores do que os esperados do metabólito ativo da
codeína, morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de morfina no leite materno e altos níveis séricos de
morfina potencialmente perigosos nos bebês amamentados. Portanto, o uso materno de codeína pode potencialmente
levar a reações adversas graves, incluindo morte, em lactentes.
Se os sintomas de toxicidade por opioide se desenvolverem na mãe ou lactente, todos os medicamentos contendo
codeína devem ser interrompidos e analgésicos não opioides devem ser prescritos como alternativa.
O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida). A
ingestão materna de paracetamol em doses recomendadas não apresenta um risco ao lactente.
A combinação de codeína e paracetamol não deve ser usada durante a gravidez ou lactação, a menos que o potencial
benefício do tratamento para a mãe supere os possíveis riscos ao feto em desenvolvimento ou lactente.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso pediátrico
A segurança e a eficácia da administração de paracetamol + fosfato de codeína em crianças com menos de 12 anos de
idade ainda não foi estabelecida e, portanto, seu uso não é recomendado.
Não use outro produto que contenha paracetamol.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção
podem estar prejudicadas.
Toxicologia genética
A codeína (até 10.000µg/placa) e fosfato de codeína (até 500µg/placa) foram não mutagênicos no teste de Ames, com
ou sem ativação metabólica de S9. Codeína também foi negativa nos ensaios de genotoxicidade conduzidos em E. coli e
células germinativas de Drosophila melanogaster. A codeína foi negativa para a indução de aberrações cromossômicas
em células de ovário de hamster chinês (CHO) (até 3500µg/ml na ausência de S9, ou até 10.000µg/ml na presença de
ativação metabólica de S9), mas não mostrou induzir um aumento significativo nas alterações de cromátides irmãs nas
células CHO cultivadas na ausência e presença de ativação metabólica. A codeína foi negativa em um estudo de
micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via intraperitoneal até 500mg/kg/dia por cinco dias
consecutivos. A codeína não mostrou evidência de ligação ao DNA in vitro com ou sem ativação metabólica de S9. Um
relatório recente também concluiu que codeína não é mutagênica no ensaio de micronúcleo em camundongos em uma
dose oral de 26mg/kg/dia em estudos agudos, bem como subagudos (7 dias).
O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade mutagênica em concentrações variando de 0,1 a
50mg/placa quando testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100, TA97 e
TA98) ou microssomo de mamíferos. O paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por resultados negativos
no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um clastógeno como demonstrado por resultados positivos no ensaio
de aberrações cromossômicas. Uma revisão abrangente e conclusiva, aceita pelo Comitê de Patentes de Produtos
Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos genotóxicos do paracetamol aparecem apenas em doses
induzindo toxicidade hepática e da medula óssea pronunciada e que o nível limiar para genotoxicidade não é alcançado
nas doses recomendadas em bula.
Carcinogenicidade
De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há
evidência de atividade carcinogênica da codeína em ratos F344/N machos ou fêmeas expostos a 400ppm (15mg/kg/dia),
800ppm (30mg/kg/dia para machos e 40mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600ppm (70 mg/kg/dia para machos e 80
mg/kg/dia para fêmeas), bem como camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750ppm (100mg/kg/dia),
1500ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000ppm (300 mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma benigno da glândula adrenal e
fibroadenoma/adenocarcinoma da glândula mamária foram observados em todos os grupos de dose de ratos machos e
fêmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos machos e fêmeas, foi observada hiperplasia de
células foliculares da glândula tireoide. Os efeitos neoplásicos não foram observados nestes estudos conduzidos em
ratos, bem como em camundongos.
Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que não há evidência de atividade
carcinogênica de paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222mg/kg de paracetamol até 103 semanas). Não há
evidência ambígua da atividade carcinogênica em ratos fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol até 103
semanas), com base no aumento de incidências de leucemia de células mononucleares. Não houve evidência de
atividade carcinogênica em camundongos machos (79, 411 e 880mg/kg de paracetamol até 103 semanas) e fêmeas (98,
534 e 987mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) para ratos
machos mostrou ser 268mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi 118mg/kg com base na incidência de
leucemia de células mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos machos e fêmeas foi de 880 e
987mg/kg, respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP mostraram que paracetamol não é
carcinogênico quando administrado em doses não hepatotóxicas de até 300mg/kg/dia em ratos e de até 1000mg/kg/dia
em camundongos.
Teratogenicidade
Ratos que receberam até 120mg/kg/dia por via oral nos dias da gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam até
30mg/kg/dia nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos. A codeína não foi teratogênica no embrião de
galinha, mas mostrou ser teratogênica em roedores após injeção subcutânea. Em hamsters dourados não consanguíneos
de Lakeview, uma injeção subcutânea única de fosfato de codeína (73mg de codeína de base/kg) no dia 8 da gestação
causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A administração de 110mg/kg de fosfato de codeína em camundongos
JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto ventrículo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em
camundongos albinos CF-1, injeção subcutânea de 100mg/kg de sulfato de codeína no GD 8 e 9 produziu ossificação
tardia de vários ossos em fetos de 18 dias.
O paracetamol a 250mg/kg/dia durante a organogênese não afetou a duração, o peso ou a incidência fetal de
reabsorções, e não causou má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento do
embrião a termo foi observado após o tratamento de camundongos fêmeas com 1430mg/kg/dia de paracetamol no GD -
8 ao 3. Nenhum efeito teratogênico do paracetamol foi observado nas doses de 100 e 250mg/kg/dia administradas a
camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotóxicos foi determinado como 250mg/kg. Quando
paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou 1500mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez até
o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões microscópicas dependentes da dose no fígado e rins
maternos foram observadas. Um NOAEL de 125mg/kg foi estabelecido para os achados de fígado e rins maternos.
Fertilidade
Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codeína oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD 5-15,
até 150mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50 e
10mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15, até
300mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75mg/kg/dia,
respectivamente. Quando a base de codeína foi administrada por via oral em ratos na dose de 120mg/kg no momento da
implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do desenvolvimento foram
observadas são geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas estimadas quando codeína é prescrita.
Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma dieta
consistindo de paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430mg/kg, respectivamente) na fase de criação contínua
(consiste de uma exposição prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias e um período de segregação de 21
dias, que dura um total de 18 semanas) do estudo. A exposição contínua de camundongos a paracetamol 1% levou aos
efeitos cumulativos na reprodução com crescimento tardio e esperma anormal em camundongos F1, e reduziu o peso no
nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais de embrio ou teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL
de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia testicular e redução no peso dos testículos foram
observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7, 1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0g/kg/dia durante 100 dias) em
ratos. Não houve efeito na gestação ou prole quando paracetamol foi administrado em níveis de dose de 600mg/kg/dia
na dieta de ratos machos por 60 dias antes do acasalamento e em ratos fêmeas de 14 dias antes do acasalamento até o
Depressores do SNC
O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de cloral,
benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de ação central) pode causar depressão aditiva no SNC.
Analgésicos opioides
Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depressão aditiva no SNC, depressão
respiratória e efeitos hipotensores.
Inibidores de CYP2D6
Acredita-se que a analgesia da codeína seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela o-
demetilação para formar o metabólito ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados. Interações com
quinidina, metadona e paroxetina (inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de concentrações plasmáticas de
morfina foram descritas, o que pode ter potencial para diminuir a analgesia da codeína.
Compostos semelhantes à varfarina
Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no índice de
normatização internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crônico com varfarina; no entanto, há
controvérsia em relação à possibilidade do paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes da varfarina e outros
derivados cumarínicos.
O paracetamol + fosfato de codeína deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC) e protegido da
umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas:
O paracetamol + fosfato de codeína apresenta-se na forma de comprimido, circular plano, com vinco e de coloração
branca a amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
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TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo com o
processo doloroso, recomenda-se:
O paracetamol + fosfato de codeína = 1 comprimido a cada 4 horas.
Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados pós-operatórios,
traumatismos graves, neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não ultrapassando o máximo de 8
comprimidos do paracetamol + fosfato de codeína em um período de 24 horas.
A dose diária máxima para adultos é de:
- fosfato de codeína: 240mg, a cada 24 horas.
- paracetamol: 4000mg, a cada 24 horas.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Dados de estudos clínicos
A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos clínicos
randomizados, controlados por placebo, de dose única ou doses múltiplas, para o tratamento da dor secundária à
cirurgia dentária, cirurgia geral ou artrite reumatoide.
A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidência foi maior
do que o placebo e em ≥ 1% dos pacientes. O traço representa uma incidência de < 1%.
Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos clínicos
randomizados controlados por placebo.
Classe de Sistema /
Órgão
Termo Preferencial
Codeína / Paracetamol
dose única de
30/300mg – 1000mg
(N = 337)
% (frequência)
dose única de 60mg/
600-1000mg
(N = 965)
múltiplas doses de 30-
60mg/300 - 1000mg
(N = 249)
Placebo
(N = 1017)
%
Distúrbios
Gastrintestinais
Constipação - - 7,2 (comum) -
Boca seca - 1,0 (comum) - -
Náusea 12,8 (muito comum) 11,3 (muito comum) 16,5 (muito comum) 7,8
Vômito 8,3 (comum) 8,2 (comum) 8,8 (comum) 4,6
Distúrbios do
Sistema Nervoso
Tontura 5,6 (comum) 4,7 (comum) 9,6 (comum) 2,6
Sonolência 3,6 (comum) 7,5 (comum) 10,8 (muito comum) 2,8
Distúrbios Gerais e
Condições do Local
de Administração
Hiperidrose - 1,0 (comum) - -
Dados pós-comercialização
V.01_08/2014
Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína,
paracetamol ou a combinação estão incluídas na tabela a seguir, a partir de taxas de relato espontâneo. As frequências
são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:
Muito comum ≥ 1/10
Comum ≥ 1/100 e < 1/10
Incomum ≥ 1/1000 e < 1/100
Rara ≥ 1/10.000 e < 1/1000
Muito rara < 1/10.000
Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)
Reações adversas ao medicamento identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína,
paracetamol ou a combinação por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relato espontâneo1.
Classe de Sistema /Órgão
Categoria de Frequência Evento Adverso por Termo Preferencial
Distúrbios Gastrintestinais
Muito rara Dor abdominal
Muito rara Dispepsia
Distúrbios do Sistema Imune
Muito rara Reação anafilática
Muito rara Hipersensibilidade
Exames laboratoriais
Muito rara Aumento de transaminases2
Distúrbios do Sistema Nervoso
Muito rara Cefaleia
Muito rara Sedação
Distúrbios Psiquiátricos
Muito rara Agitação
Muito rara Dependência
Muito rara Síndrome de retirada do medicamento
Muito rara Humor eufórico
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais
Muito rara Broncoespasmo
Muito rara Dispneia
Muito rara Depressão respiratória
Muito rara Angioedema
Distúrbios vasculares
Muito rara Rubor
Distúrbios de Pele e do Tecido Subcutâneo
Muito rara Prurido
Muito rara Erupção cutânea
Muito rara Urticária
1
Exposição do paciente foi estimada pelo cálculo a partir de dados de vendas do IMS MIDAS™.
2
Baixo nível de elevações de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses recomendadas de
paracetamol; estas elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática e geralmente foram resolvidas com o
tratamento contínuo ou descontinuação de paracetamol.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.