Bula do Piperacilina Sódica + Tazobactam Sódico para o Profissional

piperacilina sódica +

tazobactam sódico

Bula para profissional da saúde

Pó liofilizado para solução injetável

2 g + 250 mg / 4 g + 500 mg

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piperacilina sódica + tazobactam sódico

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES:

Pó liofilizado para solução injetável.

Embalagem com 10 frascos-ampola contendo 2 g de piperacilina + 250 mg de tazobactam.

Embalagem com 10 frascos-ampola contendo 4 g de piperacilina + 500 mg de tazobactam.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de 2g+250 mg contém:

piperacilina sódica................................................................................... 2,085 g*

tazobactam sódico................................................................................... 269,20mg**

*Cada 2,085 g de piperacilina sódica equivalem a 2 g de piperacilina.

**Cada 269,20 mg de tazobactam sódico equivalem a 250 mg de tazobactam.

Cada frasco ampola de 4 g+500 mg contém:

piperacilina sódica ........................................................................4,17 g*

tazobactam sódico s......................................................................538,40 mg**

*Cada 4,17 g de piperacilina sódica equivalem a 4 g de piperacilina.

**Cada 538,40 mg de tazobactam sódico equivalem a 500 mg de tazobactam

.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é indicado para o tratamento das seguintes infecções bacterianas

sistêmicas e/ou locais causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios

sensíveis à piperacilina/tazobactam ou à piperacilina:

Pacientes adultos

1. Infecções do trato respiratório inferior.

2. Infecções do trato urinário (complicada ou não complicada).

3. Infecções intra-abdominais.

4. Infecções da pele e tecidos moles.

5. Septicemia bacteriana.

6. Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica (DIP).

7. Infecções neutropênicas febris, em associação a um aminoglicosídeo.

8. Infecções osteoarticulares.

9. Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

Crianças

1. Infecções neutropênicas febris em pacientes pediátricos, em associação a um aminoglicosídeo.

2. Infecções intra-abdominais em crianças com 2 anos ou mais. Tratamento empírico de infecções graves com

piperacilina sódica + tazobactam sódico é pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade

estejam disponíveis.

Enquanto piperacilina sódica + tazobactam sódico está indicado somente para as condições listadas acima, as

infecções causadas por organismos sensíveis à piperacilina também são sensíveis ao tratamento com piperacilina

sódica + tazobactam sódico devido à presença de piperacilina.

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Portanto, o tratamento de infecções mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos

produtores de beta-lactamase sensíveis à piperacilina sódica + tazobactam sódico não necessitam da adição de

outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os

organismos causadores das infecções e para determinar sua sensibilidade à piperacilina sódica + tazobactam

sódico. Devido a seu amplo espectro de ação contra organismos Gram-negativos e Gram-positivos anaeróbios e

aeróbios, como mencionado acima, piperacilina sódica + tazobactam sódico é particularmente útil no tratamento

de infecções mistas e no tratamento empírico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade.

O tratamento com piperacilina sódica + tazobactam sódico pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos

testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessária após conhecimento destes resultados, ou

se não houver resposta clínica.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certas cepas de

Pseudomonas aeruginosa.

Esta terapia combinada tem tido sucesso, especialmente em pacientes com comprometimento imunológico.

Ambas as drogas devem ser utilizadas em doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana deve

ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêuticas completas de piperacilina sódica + tazobactam

sódico e um aminoglicosídeo devem ser utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia em

pacientes com baixa reserva de potássio, e periódicas determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes

pacientes.

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior

comunitárias tratadas com várias doses da associação piperacilina/tazobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6

horas, piperacilina/tazobactam foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g,

4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a

descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis em 84% e 64% dos que receberam

piperacilina/tazobactam e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01). A associação

piperacilina/tazobactam também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do

que ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs.

83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a

piperacilina/tazobactam 4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto

ceftazidima 1 g, 4x/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos

documentados em 51% e 36% dos pacientes tratados com

piperacilina/tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia da

piperacilina/tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia

nosocomial. Em pacientes com bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda,

piperacilina/tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas (+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz

que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo

foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra-abdominais

tratados com piperacilina/tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina/tazobactam foi semelhante à da

clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi significativamente melhor que a de

imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países fora da

Escandinávia). A associação piperacilina/tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no

tratamento de crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou

granulocitopenia), que receberam tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2 g/dia (em doses

divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após 72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta

clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam + amicacina

do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou 54%; p ≤ a 0,05). Em pacientes semelhantes,

a piperacilina/tazobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais eficaz que a

piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

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A eficácia da piperacilina/tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes

com neutropenia febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com

piperacilina/tazobactam e ceftazidima mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi

semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina/tazobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes

com bacteremia e em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A

associação piperacilina/tazobactam também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do trato

urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em 88% e 90,4% dos pacientes, 5 a 9 dias após o final do

tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento.

As taxas de erradicação bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K.

pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados como patógenos persistentes comuns.

1 Perry, C.M. and Markham A. Piperacillin/Tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment

of Bacterial Infections. Drugs 1999; 57 (5): 805-843.

Descrição

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é uma associação antibacteriana injetável que consiste de um

antibiótico semi-sintético, a piperacilina sódica e um inibidor da beta-lactamase, o tazobactam sódico, para

administração intravenosa.

O produto não contém conservantes. A sua ação farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no

sangue.

A piperacilina sódica é o (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinacarboxamido)-2-fenilacetamido]-

3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de sódio.

O tazobactam sódico é o (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-

azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato-4,4-dióxido de sódio.

A fórmula molecular da piperacilina sódica é C23H26N5NaO7S (peso molecular 539,5) e do tazobactam sódico

é C10H11N4NaO5S (peso molecular 322,3).

A piperacilina sódica é um pó cristalino branco, altamente solúvel em água, álcool e metanol; praticamente

insolúvel em acetato de etila. O tazobactam sódico é um pó cristalino não higroscópico branco a quase branco.

Cada frasco-ampola contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina.

Mecanismo de Ação

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no

antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da ß-lactamase tazobactam sódico para administração

intravenosa. Assim, piperacilina/tazobactam combina as propriedades de um antibiótico de amplo espectro e um

inibidor da ß-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede

celular. A piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da

biossíntese do peptidoglicano da parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as proteínas de

ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro

contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de ß-lactamases que inativam

quimicamente a piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca

atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou

potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos resistentes. O tazobactam é um

inibidor potente de muitas ß-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com espectro

estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e ß-lactamases classe D. O

tazobactam não é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-ß-lactamases

classe B.

Duas características da piperacilina/tazobactam levam a um aumento da atividade contra alguns organismos

portadores de ß-lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo

tazobactam e outros inibidores; o tazobactam não induz ß-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de

tazobactam alcançados com os esquemas de doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à

ação de algumas ß-lactamases.

Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida

dependente de tempo contra organismos suscetíveis.

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Mecanismo de resistência:

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo

resultando em redução da afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas ß-lactamases bacterianas e

baixos níveis intracelulares de antibiótico devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo primário de resistência aos antibióticos ß-

lactâmicos, incluindo piperacilina/tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em

estafilococos e pela resistência à penicilina em Streptococcus pneumoniae e estreptococos do grupo viridans.

Também ocorre resistência causada por alterações nas PBPs em espécies gram-negativas fastidiosas como

Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina/tazobactam não tem atividade contra cepas cuja

resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado acima,

existem algumas ß-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para determinação da susceptibilidade in vitro das bactérias a piperacilina/tazobactam:

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos

pelo Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes

incluem métodos de diluição (determinação da concentração inibitória mínima, MIC) e métodos de

suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o Comitê Europeu para Testagem da

Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST)

fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses

métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com

conteúdos diferentes de drogas.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam são listados na

tabela a seguir:

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CRITÉRIOS DO CLSI PARA INTERPRETAÇÃO DOS TESTES DE SUSCETIBILIDADE A

PIPERACILINA/TAZOBACTAM

Concentração inibitória Zona inibitória na difusão do

mínima (MIC) disco b

Patógeno em mg/L de piperacilina a

(mm diâmetro)

S I R S I R

Enterobacteriaceae e

≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 18 - 20 ≤ 17

Acinetobacter baumanii

Pseudomonas aeruginosa ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 15 - 20 ≤ 14

Determinados bacilos gram-negativos não-

- - - ≥ 21 18 - 20 ≤ 17

fastidiosos c

Haemophilus influenzae ≤ 1 - ≥ 2 ≥21 - -

Staphylococcus aureus ≤ 8 - ≥ 16 ≥ 18 - ≤ 17

Grupo Bacteroides fragilis ≤ 32d

64 ≥ 128 - - -

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility

Testing;22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012. S = suscetível. I

= intermediário. R = resistente.

a

As MICs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração

de piperacilina.

b

c

Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.

Os critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de

tazobactam.

d

Com exceção do Bacteroides fragilis em si, as MICs são determinadas apenas pela diluição em ágar.

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de

controle de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de

controle de qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos

mecanismos de resistência e às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específicas

usadas para controle de qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina/tazobactam que devem ser utilizados com

os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a seguir:

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FAIXAS DE VARIAÇÃO DOS CONTROLES DE QUALIDADE DE

PIPERACILINA/TAZOBACTAM A SEREM USADOS JUNTAMENTE COM OS CRITÉRIOS

PARA INTERPRETAÇÃO DOS TESTES DE SUSCETIBILIDADE

Concentração inibitória Diâmetro da zona

mínima inibitória da difusão do

disco

Cepa para controle de qualidade Variação em mg/L de Variação em mm

piperacilina

Escherichia coli ATCC 25922 1 - 4 24 - 30

Escherichia coli ATCC 35218 0,5 - 2 24 - 30

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1 - 8 25 - 33

Haemophilus influenzae ATCC 49247 0,06 – 0,5 33 - 38

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,25 - 2 -

Staphylococcus aureus ATCC 25923 - 27- 36

Bacteroides fragilis ATCC 25285 0,12 – 0,5 a

-

Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 4 - 16 a

Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de

aproximadamente 30%. Essa taxa ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de

outro composto. A taxa de ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

A piperacilina sódica + tazobactam sódico distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo

mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão, bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50%

a 100% das observadas no plasma.

Metabolismo

A piperacilina é transformada no metabólito (desetil) com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é

metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose eliminada na urina. O

tazobactam e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco

inalterado e o restante como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são

secretados na bile.

Após administração única ou múltipla de piperacilina sódica + tazobactam sódico a indivíduos saudáveis, a meia

-vida plasmática da piperacilina e do tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem

com a duração da infusão. As meias-vidas de eliminação da piperacilina e do tazobactam aumentaram com a

diminuição da depuração renal.

Apenas diluição em ágar.

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Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam. Aparentemente, a

piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes

com cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse

aumento é de duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina

menor que 20 mL/min em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% de piperacilina sódica + tazobactam sódico e outros 5% da dose do

tazobactam foram removidos como metabólito do tazobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6%

e 21% das doses da piperacilina e do tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do

seu metabólito.

Microbiologia

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é altamente ativo contra microrganismos sensíveis à piperacilina, bem

como microrganismos produtores de beta-lactamase, e resistentes à piperacilina.

Espectro antibacteriano:

Demonstrou-se que a piperacilina/tazobactam apresenta atividade contra a maioria das cepas dos seguintes

microrganismos, tanto in vitro quanto nas infecções clínicas indicadas:

Microrganismos gram-positivos aeróbios e facultativos:

Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina)

Microrganismos gram-negativos aeróbios e facultativos:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (excluindo cepas resistentes à ampicilina e negativas para β-lactamase)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (administrada juntamente com um aminoglicosídeo ao qual a cepa isolada é suscetível)

Anaeróbios gram-negativos:

Grupo do Bacteroides fragilis (B. fragilis, B ovatus, B thetaiotaomicro, e B vulgatus)

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém seu significado clínico é desconhecido.

Pelo menos 90% dos seguintes microrganismos apresentam uma concentração inibitória mínima (MIC) in vitro

menor ou igual ao ponto de corte de suscetibilidade para piperacilina/tazobactam. Entretanto, a segurança e a

efetividade da piperacilina/tazobactam no tratamento de infecções clínicas devido a essas bactérias não foram

estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados.

Enterococcus faecalis (apenas cepas suscetíveis à ampicilina ou penicilina)

Staphylococcus epidermidis (apenas cepas resistentes à meticilina)

Streptococcus agalactiae†

Streptococcus pneumoniae†

(apenas cepas suscetíveis à penicilina)

Streptococcus pyogenes†

Estreptococos do grupo viridans †

Microganismos gram-negativos aeróbios e facultativos:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

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Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Anaeróbios gram-positivos:

Clostridium perfringens

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

†

Essas não são bactérias produtoras de β-lactamase e, desta forma, são suscetíveis apenas à piperacilina.

O uso de piperacilina sódica + tazobactam sódico está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a

qualquer beta-lactâmico (incluindo penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da beta-lactamase.

Antes do início do tratamento com piperacilina sódica + tazobactam sódico os pacientes devem ser questionados

detalhadamente sobre reações de hipersensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos.

Reações de hipersensibilidade (anafilática/anafilactoide incluindo choque) graves e ocasionalmente fatais foram

relatadas em pacientes em tratamento com penicilinas, incluindo piperacilina sódica + tazobactam sódico. Essas

reações são mais comuns em pessoas com história de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Reações de

hipersensibilidade graves exigem a descontinuação do antibiótico e podem necessitar da administração de

epinefrina e de outras condutas de emergência.

Reações cutâneas graves tais como, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, tem sido

relatadas em pacientes recebendo piperacilina sódica + tazobactam sódico. Se pacientes desenvolverem erupções

cutâneas, eles devem ser monitorados cuidadosamente e piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser

descontinuado caso as lesões progridam.

A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia grave e persistente, que

pode ser potencialmente fatal. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começar durante ou após o

tratamento antibacteriano.

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns pacientes tratados com antibióticos beta-lactâmicos.

Essas reações são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de coagulação,

tratamento adequado deve ser instituído.

Este produto contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina, o que pode aumentar a quantidade

total de sódio do paciente. Pode ocorrer hipocalemia em pacientes com baixas reservas de potássio ou que

recebem medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação

periódica de eletrólitos nesses pacientes.

Leucopenia e neutropenia podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Portanto deve-se

avaliar periodicamente a função hematopoiética.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina, complicações neurológicas na forma de convulsões podem

ocorrer quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos

não suscetíveis, incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se

ocorrer superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Embora piperacilina sódica + tazobactam sódico possua características de baixa toxicidade do grupo das

penicilinas, recomenda-se avaliação periódica das funções orgânicas incluindo renal, hepática e hematopoiética

durante tratamento prolongado.

Como com qualquer antibiótico, deve-se considerar a possibilidade de aparecimento de organismos resistentes,

que podem causar superinfecções, principalmente durante tratamento prolongado. Poderá ser necessário efetuar

acompanhamento microbiológico a fim de detectar qualquer superinfecção importante.

Caso isto ocorra, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Como com outras penicilinas, os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou convulsões, se

doses maiores que as recomendadas forem administradas por via intravenosa (principalmente em pacientes com

insuficiência renal).

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Como com outras penicilinas semi-sintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um aumento

na incidência de febre e eritema em pacientes com fibrose cística.

O uso de antimicrobianos em altas doses por curto período de tempo para tratar gonorreia pode mascarar ou

atrasar os sintomas de incubação da sífilis. Portanto, antes do tratamento, os pacientes com gonorreia também

devem ser avaliados para sífilis. Material para exame de campo escuro deve ser obtido de pacientes com

qualquer lesão primária suspeita, e exames sorológicos devem ser realizados por no mínimo 4 meses.

Pacientes com Insuficiência Hepática (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR)

Pacientes com Insuficiência Renal - Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, a dose

intravenosa deve ser ajustada ao grau de insuficiência renal.

Carcinogenicidade - Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou a

associação.

Mutagenicidade - Os resultados com piperacilina sódica + tazobactam sódico nos ensaios de mutagenicidade

microbiana, no teste de síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de

hamster chinês - HPRT) e no ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos.

In vivo, piperacilina sódica + tazobactam sódico não induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via

IV.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano

ao DNA de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de

síntese de DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado

foi positivo. No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. In vivo, a

piperacilina não induziu aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via IV.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese

de DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês - HPRT). Em outro

ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de

transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de

pulmão de hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazobactam não induziu aberrações

cromossômicas em ratos tratados por via IV.

Toxicidade Reprodutiva - Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de

teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve

uma ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas. A administração intraperitonial de

piperacilina / tazobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência

de pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O

desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento,

aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade - Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de

comprometimento da fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado

intraperitonealmente.

Gravidez - Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade da associação piperacilina/tazobactam

quando administrada intravenosamente, mas demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos em doses tóxicas

maternas quando administrada intravenosamente ou intraperitonealmente. Não existem estudos adequados e

bem-controlados com a associação piperacilina/tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em

monoterapia em mulheres grávidas. A piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas

devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Lactação - A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de

tazobactam no leite materno ainda não foram determinadas. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se

os benefícios previstos superarem os possíveis riscos à mulher e a criança.

A piperacilina sódica + tazobactam sódico é um medicamento classificado na categoria B de risco de

gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica

ou do cirurgião-dentista.

Página 10

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar

Relaxantes musculares não despolarizantes

A piperacilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio têm sido relacionada a prolongamento do

bloqueio neuromuscular do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que haja

prolongamento do bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não despolarizante na

presença de piperacilina.

Anticoagulantes orais

Durante a administração simultânea de heparina, anticoagulantes orais e outros medicamentos com potencial

para alterar o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes adequados de coagulação

deverão ser realizados com maior frequência e monitorizados regularmente (ver 5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Metotrexato

A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexato devem ser

monitorizados para evitar toxicidade do medicamento.

Probenecida

Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e piperacilina sódica +

tazobactam sódico prolonga a meia-vida e diminui a depuração renal da piperacilina e do tazobactam, entretanto

não há alteração da concentração plasmática máxima de cada droga.

Aminoglicosídeos

A piperacilina em monoterapia ou em associação ao tazobactam não altera significantemente a farmacocinética

da tobramicina em pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve ou moderada. A

farmacocinética da piperacilina, do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu alteração significante com a

administração da tobramicina.

Vancomicina

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre piperacilina sódica + tazobactam sódico e vancomicina.

Interações com Exames Laboratoriais

Como ocorre com outras penicilinas, a administração de piperacilina sódica + tazobactam sódico pode provocar

resultado falso-positivo de glicose na urina pelo método de redução de cobre. Recomenda-se o uso de testes de

glicose à base de reações enzimáticas da glicose-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático

(EIA) – Platelia da Bio-Rad Laboratories em pacientes recebendo piperacilina sódica + tazobactam sódico sem

que estejam com Aspergillus. Têm-se relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e

polifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories (Platelia Aspergillus EIA).

Assim, resultados positivos para o teste em pacientes recebendo piperacilina sódica + tazobactam sódico devem

ser cuidadosamente interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

O prazo de validade deste medicamento é de18 meses.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 24 horas ou manter sob

refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC) por 48 horas.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração serão

responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto: pó branco a quase branco.

piperacilina+tazobactam_pó liof inj_V2_VPS VERSÃO 02 da RDC 47 - Esta versão altera a VERSÃO 1

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Após reconstituição, piperacilina sódica + tazobactam sódico apresenta-se como uma solução límpida isenta de

partículas ou fibras.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Piperacilina sódica + tazobactam sódico é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que

não a recomendada nesta bula, não há garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

Piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p.ex., de 20-30

minutos).

Duração do Tratamento

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e

bacteriológico do paciente.

INSTRUÇÕES PARA RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO PARA USO INTRAVENOSO

Injeção Endovenosa

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para

reconstituição. Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro

de 5 a 10 minutos.

Frasco-ampola

(piperacilina sódica + tazobactam sódico)

Volume do diluente a ser adicionado ao

frasco- ampola

2,25 g

10 mL

(2 g/0,25 g)

4,50 g

20 mL

(4 g/0,5 g)

Após a reconstituição de piperacilina sódica + tazobactam sódico 2,25 g com 10 mL de diluente, espera-se um

volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco. Da mesma forma, após a adição de 20 mL de

diluente para reconstituição de piperacilina sódica + tazobactam sódico 4,5 g espera-se um volume final

aproximado de 23 mL.

As soluções sabidamente compatíveis com piperacilina sódica + tazobactam para reconstituição são:

• solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica).

• água estéril para injeção*.

• solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%).

• água bacteriostática/álcool

* Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 mL.

Infusão Endovenosa

Cada frasco-ampola de piperacilina sódica + tazobactam sódico 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de

um dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução

dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de piperacilina sódica + tazobactam sódico 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um

dos diluentes acima. Após a reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro

do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como

recomendado, o conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de

piperacilina e tazobactam.

piperacilina+tazobactam_pó liof inj_V2_VPS VERSÃO 02 da RDC 47 - Esta versão altera a VERSÃO 1

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A solução reconstituída de piperacilina sódica + tazobactam pode ainda ser diluída ao volume desejado (p.ex., de

50 mL a 150 mL) com um dos solventes compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

• água estéril para injeção**.

** Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 mL.

Incompatibilidades Farmacêuticas

Sempre que piperacilina sódica + tazobactam sódico for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p. ex.,

aminoglicosídeos, que não amicacina e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem

ser administrados separadamente. A mistura de piperacilina sódica + tazobactam sódico com um

aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo (ver 8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR).

A piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa

ou no mesmo frasco de infusão, pois ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser usado em soluções que

contenham somente bicarbonato de sódio.

A piperacilina sódica + tazobactam sódico não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de

albumina.

POSOLOGIA

Adultos e Crianças Acima de 12 Anos

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam divididos em doses a

cada 6 ou 8 horas. Doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia em doses

divididas podem ser utilizadas em caso de infecções graves.

Neutropenia Pediátrica

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10

mg de tazobactam por kg a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um

aminoglicosídeo.

Infecções Intra-Abdominais Pediátricas

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a

cada 8 horas (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para

adultos. Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da

dose continue por, no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em Pacientes Idosos

PA piperacilina sódica + tazobactam sódico pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à

exceção dos casos de insuficiência renal (ver abaixo).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses

devem ser ajustados para o grau de insuficiência renal.

As doses diárias recomendadas são as seguintes:

Programa de dosagem intravenosa para adultos com disfunção renal

Clearance de Creatinina (mL/min) Dose Recomendada de

piperacilina/tazobactam

maior que 40 Não é necessário nenhum ajuste

20 - 40 12 g/1,5 g/dia em doses divididas

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4 g/500 mg a cada 8 horas

menor que 20 8 g/1 g/dia em doses divididas

4 g/500 mg a cada 12 horas

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de piperacilina sódica + tazobactam sódico. Além

disso, uma vez que a hemodiálise remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250

mg de piperacilina sódica + tazobactam sódico deve ser administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes

com insuficiência renal e hepática, medidas dos níveis séricos de piperacilina sódica + tazobactam sódico,

quando disponíveis, poderão fornecer informações adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência Renal em Crianças Pesando Menos que 50 kg

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o

grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

40 - 80 90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a

cada 6 horas.

20 - 40

90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a

cada 8 horas.

menor que 20

cada 12 horas.

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8

horas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajustar a dose de piperacilina sódica + tazobactam sódico em pacientes com insuficiência

hepática.

Administração Concomitante de piperacilina sódica + tazobactam sódico com Aminoglicosídeos

Devido à inativação in vitro do aminoglicosídeo pelos antibióticos beta-lactâmicos, recomenda-se que

piperacilina sódica + tazobactam sódico e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente. Piperacilina

sódica + tazobactam sódico e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a

terapia concomitante com os aminoglicosídeos for indicada (ver Incompatibilidades Farmacêuticas).

Nas circunstâncias em que houver preferência da administração concomitante, a formulação de piperacilina

sódica + tazobactam sódico fornecida em frascos-ampolas é compatível para administração concomitante

simultânea via infusão por equipo em Y, apenas com os seguintes aminoglicosídeos e nas seguintes condições:

Aminoglicosídeo

Dose de

piperacilina

sódica +

tazobactam

sódico (g)

Volume do

Diluente da Dose

de piperacilina

sódico (mL)

Intervalo de

Concentração do

Aminoglicosídeo‡

(mg/mL)

Diluentes

Aceitáveis

amicacina 2,25; 3,375; 4,5 50, 100, 150 1,75 - 7,5

cloreto de sódio

0,9% ou

dextrose 5%

gentamicina 2,25; 3,375; 4,5 50, 100, 150 0,7 – 3,32

Página 14

‡A dose do aminoglicosídeo deve se basear no peso do paciente, no status da infecção (séria ou potencialmente

fatal) e na função renal (depuração de creatinina).

A compatibilidade de piperacilina sódica + tazobactam sódico com outros aminoglicosídeos não foi estabelecida.

Apenas a concentração e os diluentes da amicacina e da gentamicina com as doses de piperacilina sódica +

tazobactam sódico apresentadas na tabela acima foram estabelecidas como compatíveis para administração

concomitante por infusão em equipo em Y. A administração concomitante simultânea via equipo em Y de

qualquer maneira diferente da mencionada acima pode resultar em inativação do aminoglicosídeo pela

piperacilina sódica + tazobactam sódico.

As reações adversas relacionadas na Tabela abaixo estão de acordo com a frequência do CIOMS:

Muito Comuns: ≥ 10%

Comuns: ≥ 1% e < 10%

Incomuns: ≥ 0,1% e < 1%

Raras: ≥ 0,01% e < 0,1%

Muito Raras: < 0,01%

Desconhecida: a frequência não pode ser precisamente estimada a partir de estudos clínicos

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos estudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-

comercialização.

Classe de

Sistema

Corpóreo

Muito

Comum

≥ 1/10

≥ 1/100 a < 1/10

Incomum

≥ 1/1.000 a

< 1/100

Raro

≥ 1/10.000 a

< 1/1.000

Muito Raro

< 1/10.000

Frequência

Desconhecida (não

pode ser estimada

a partir dos dados

disponíveis)

Infecções e

Infestações

Candidíase*

Desordens do

sistema

linfático e

sanguíneo

Trombocitopeni

a,

anemia*, teste

de Coombs

direto positivo,

prolongamento

do tempo de

tromboplastina

parcial ativada

Leucopenia,

protrombina

Agranulocitose,

epistaxe

Pancitopenia*,

neutropenia,

púrpura,

prolongamento do

tempo de

sangramento,

anemia

hemolítica*,

eosinofilia*,

trombocitose*

imunológico

Reação

anafilactoide*,

reação anafilática*,

choque

choque anafilático*,

hipersensibilidade*

nutriocional e

metabolismo

Diminuição da

albumina

sanguínea,

diminuição da

proteína total

Hipocalemia,

glicose

sanguínea

Desordens

do sistema

nervoso

Cefaleia,

insônia

vasculares

Hipotensão,

flebite,

tromboflebite,

rubor

Desordens Diarreia Dor Colite

piperacilina+tazobactam_pó liof inj_V2_VPS VERSÃO 02 da RDC 47 - Esta versão altera a VERSÃO 1

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gastrintestinais abdominal,

náusea,

vômitos,

constipação,

dispepsia

pseudomembran

osa, estomatite

hepato-biliares

Aumento da

bilirrubina

Hepatite*, icterícia,

aumento da gama-

glutamiltransferase

subcutâneo e

pele

Erupções,

prurido

Eritema

multiforme*,

urticária,

erupção

maculopapular*

Necrólise

epidérmica

tóxica*

Síndrome de

Stevens-Johnson*,

dermatite bolhosa

tecido

conectivo

músculo-

esquelético e

ósseo

Artralgia,

mialgia

Desordens dos

sistemas renal

e urinário

creatinina

aumento da

ureia sanguínea

Insuficiência renal,

nefrite

tubulointersticial*

gerais e

condições no

local de

administração

Pirexia,

reação no local

da injeção

Calafrios

*Reações adversas ao medicamento identificadas pós-comercialização

O tratamento com piperacilina está associado a aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes

com fibrose cística.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.