Bula do Plagrel para o Profissional

Plagrel (bissulfato de clopidogrel)

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

comprimidos revestidos

75 mg

Plagrel – VPS 04

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Plagrel

bissulfato de clopidogrel

APRESENTAÇÕES

Plagrel (bissulfato de clopidogrel) comprimido revestido 75 mg. Embalagem contendo 14 ou 28 comprimidos

revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 75 mg contém:

bissulfato de clopidogrel........................................................................................................................97,875 mg

(equivalente a 75 mg de clopidogrel)

excipientes q.s.p. .............................................................................................................1 comprimido revestido

(manitol, celulose microcristalina, hiprolose, óleo vegetal hidrogenado, hipromelose, óxido de ferro vermelho,

macrogol, dióxido de titânio)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

Plagrel é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos (infarto agudo do miocárdio (IM), acidente

vascular cerebral (AVC) e morte vascular) em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou doença

arterial periférica estabelecida.

Síndrome coronária aguda: nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda

Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à intervenção coronária percutânea

(ICP) (com ou sem colocação de stent), bissulfato de clopidogrel demonstrou uma redução na taxa de ocorrência do

desfecho combinado de morte cardiovascular, IM ou AVC, assim como na taxa de ocorrência do desfecho

combinado de morte cardiovascular, IM, AVC ou isquemia refratária.

Para os pacientes com IM com elevação do segmento ST, clopidogrel mostrou reduzir a relação de morte por

qualquer causa e a relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.

Plagrel é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos em:

Fibrilação atrial

Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco para eventos vasculares e que

não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) [ex. risco específico de hemorragia,

avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada

internacional) ou que o uso de AVK é inapropriado], Plagrel é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico

(AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral (AVC).

Bissulfato de clopidogrel em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa do desfecho combinado de AVC,

infarto do miocárdio (IM), embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central, ou morte vascular, basicamente

devida à redução de AVC (vide item eficácia clínica).

Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares, que podem fazer uso de terapia

com AVK, estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em combinação com

clopidogrel na redução de AVC.

A evidência clínica para a eficácia de clopidrogel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de

88000 pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos

isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS, e o estudo CURE (clopidogrel na angina instável para

Plagrel – VPS 04

prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de reperfusão adjuntivo-

trombólise no IM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no IM/segundo estudo

cardíaco chinês) e o estudo ACTIVE-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na prevenção de eventos vasculares

na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo, ambos administrados em associação com AAS e outra

terapia padrão.

Infarto do Miocárdio (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica

(DAP) Estabelecida

O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19185 pacientes e comparou clopidogrel (75

mg/dia) com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2) AVC

isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais neurológicos residuais ou 3) DAP

estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos).

O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico (fatal ou não), novo

IM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares foram todos

classificados como vasculares.

Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com uma menor incidência de eventos de qualquer

natureza.

Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o AAS

no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à

doença vascular periférica (especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em pacientes com

AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não foi numericamente

superior ao AAS.

Síndrome Coronária Aguda (SCA)

O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda

(SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial ou

sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações

eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas

ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose

diária de 75 mg) ou placebo, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose

única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo CURE, 823

pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram

administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS

em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IM ou AVC isquêmico), foi

9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo para o

grupo tratado com clopidogrel.

Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IM,

AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma redução

de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.

No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente

do que no grupo tratado com placebo.

O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo CURE, o uso de clopidogrel foi associado com uma menor incidência de óbito cardiovascular, IM ou

AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel foram

independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudo, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada em

dois estudos: CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group, 2005).

O estudo CLARITY incluiu 3491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com

tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de

300 mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS

(dose de ataque de 150 a 325 mg seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando apropriado,

heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria relacionada ao infarto (ARI) no angiograma

pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início da angiografia

coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e 21,7% no

grupo recebendo placebo, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso.

O estudo COMMIT incluiu 45852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com

anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram

randomizados para receber clopidogrel (75 mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28 dias

ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.

Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo da

combinação de reinfarto, AVC ou óbito em 9%.

O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito

foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto, classe Killip

ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Fibrilação atrial

Os estudos ACTIVE-W (Connolly SJ et al, 2006) e ACTIVE-A (Connolly SJ et al, 2009) ensaios separados do

programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco associado

para eventos vasculares. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no ACTIVE-W se eles

fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo ACTIVE- A

incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o

tratamento.

O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.

O estudo ACTIVE-A (N=7554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e comparou

clopidogrel 75mg/dia + AAS (N=3.772) a placebo + AAS (N=3782).

A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.

Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA)

documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), e tinham pelo

menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes

mellitus necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial coronária documentada;

hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular cerebral (AVC) anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), ou

embolia sistêmica fora do sistema nervoso central; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do

ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-

6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A estavam impossibilitados de usar AVK

por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (irazão normalizada

internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos

pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥75 anos.

Um total de 23,0% dos pacientes receberam antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e

25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo

sistêmico fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel +

AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.

O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5

anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o

grupo placebo + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devida

principalmente a grande redução na incidência de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo

clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.

A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo

+ AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos AVC

não-incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em

comparação com placebo + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco

relativo), 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p=0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central e

mortes por causas vasculares foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou

5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo

placebo + AAS.

Clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de

dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para placebo

+ AAS.

O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi

consistente em todos os subgrupos.

Farmacodinâmica

O clopidogrel é um pró-fármaco, e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel

deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito ativo que inibe a agregação

plaquetária. O metabólito ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu

receptor plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado por

ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão

com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a

uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por

ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas

enzimas do citocromo P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas.

Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a

partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em

média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a

agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em

geral.

Farmacocinética

Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do

nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu

aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a excreção

urinária de metabólitos de clopidogrel.

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Distribuição: o clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às

proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de

100 mg/L.

Metabolismo: o clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é metabolizado por duas

vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido

carboxílico inativos (85% do metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450. O

clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo

subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito ativo, um tiol

derivado de clopidogrel. In vitro, esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e

CYP2B6. O metabólito ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente

inibindo a agregação plaquetária.

O Cmax do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do que

após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. O Cmax ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação: após administração oral de clopidogrel marcado com 14

C, em seres humanos, aproximadamente

50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose

oral única de 75 mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do

principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.

Farmacogenética: a CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-

clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio

ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde

ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os

alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos para função reduzida em

metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à ausência ou redução do

metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em

condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme descrito acima. As frequências

divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4%

para negros e 14% para chineses.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido,

extensivo, intermediário e lento), avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de

75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas

diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre

metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito

ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300 mg/75 mg, as

respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5

M) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos

metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os

metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com a

dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram maiores que em

metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da

CYP2C19 recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi

estabelecida nos resultados de estudos clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi

demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários, e 72%

para metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 M) foi reduzida com diferenças

na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.

A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada

em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para

avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: CURE

(n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), E ACTIVE-A

(n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38 o grupo combinado de pacientes com

estado metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e

AVC) ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em

metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos

estados dos metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos

metabolizadores lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.

Pacientes idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram

encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em

pacientes idosos.

Pacientes com insuficiência renal: após doses diárias repetidas de 75 mg de bissulfato de clopidogrel, em pacientes

com insuficiência renal grave (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária

induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do

tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de bissulfato de clopidogrel por

dia.

Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, uma menor inibição

da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de

sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos clínicos, outros eventos

adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Etnia: a prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere

conforme a etnia (vide Farmacocinética e Farmacogenética). Dados limitados da literatura em populações asiáticas

estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.

Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática: após doses repetidas de 75 mg diários de bissulfato de clopidogrel por 10

dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi

semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi

semelhante nos dois grupos.

- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto.

- Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.

Distúrbios hematológicos e sangramento

Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e/ou

outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos durante o

tratamento (vide Reações Adversas). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de

varfarina e clopidogrel deve ser realizada com cautela.

Como qualquer outro agente antiplaquetário, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se

encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas, e

em pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa,

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anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Se um

paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito antiplaquetário, clopidogrel deve ser

descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões com

propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões

gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem ser usados

com cautela em pacientes tomando clopidogrel.

Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles tomarem

clopidogrel isolado ou em combinação com AAS, e que devem relatar qualquer sangramento incomum (local ou

duração) ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que eles estão tomando clopidogrel antes

que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Acidente vascular cerebral recente

Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC recente, a

associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores. Portanto, esta associação deve ser

feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de

clopidogrel, algumas vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por trombocitopenia e

anemia hemolítica microangiopática, podendo estar associada com sintomas neurológicos, disfunção renal ou febre.

A PTT é uma condição potencialmente fatal requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca

plasmática).

Hemofilia adquirida

Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento isolado

do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia adquirida deve ser

considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados por

especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma

menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária. Os metabolizadores lentos

com síndrome coronariana aguda ou submetidos a intervenção coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas

doses recomendadas podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função

da CYP2C19 normal (vide Farmacocinética e Farmacogenética). Testes para identificar o genótipo CYP2C19 estão

disponíveis; estes testes podem ser usados como uma ajuda na determinação da estratégia terapêutica. Considerar o

uso de doses maiores de clopidogrel em pacientes que são conhecidamente metabolizadores lentos da CYP2C19

(vide Farmacogenética e Posologia).

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas

Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como ticlopidina,

prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide “Reações Adversas”). As

tienopiridinas podem causar reações alérgicas médias a severas, tais como: rash, angioedema, ou reações

hematológicas como trombocitopenia e neutropenia.

Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode ter

um maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Monitoramento para

sensibilidade cruzada é aconselhado.

Populações especiais

Insuficiência renal: a experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal grave. Portanto,

clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.

Doença hepática: a experiência é limitada em pacientes com doença hepática grave que possam apresentar diátese

hemorrágica. Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.

Pacientes com intolerância à galactose

Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de

intolerância à galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem

utilizar este medicamento.

Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas

Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes

após administração de clopidogrel.

Gravidez e lactação

Plagrel não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja evidente a sua

necessidade.

Categoria de risco na gravidez: categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica.

Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas

sérias no lactente, deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi

estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar

aquela

observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da

glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis: como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso

concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral: devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e

clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico: devido a uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso

concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação de clopidogrel e AAS

(75

- 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): uma vez que estes medicamentos afetam a ativação

plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs

deve ser realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes: uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente

pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima

resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. A relevância clínica desta interação é

indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol

e esomeprazol) é desaconselhado (vide Advertências e Precauções e Farmacocinética). Caso um inibidor de

bomba de próton seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade

inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Plagrel – VPS 04

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80mg. Em um

destes estudos os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de

12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível do

metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80mg, observou-

se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação

plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração

concomitante de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a

atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de

fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de

clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.

Embora a administração de 75 mg/dia de clopidogrel não modificou a farmacocinética da S-varfarina (um

substrato da CYP2C9) ou coeficiente internacional normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com

varfarina a longo prazo, a coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido

aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a

CYP2C9.

É improvável que clopidogrel possa interferir no metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e

AINEs que são metabolizados pelo citocromo P-450 2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e

a tolbutamida podem ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos

clínicos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos,

betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores

do colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina), antiepléticos, antagonistas

GPIIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.

Interação com alimentos

Plagrel pode ser administrado com ou sem alimentos.

Plagrel deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da umidade.

Prazo de validade: 2 4 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimido revestido, cor de rosa, circular, liso em ambas as faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Plagrel – VPS 04

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Plagrel deve ser administrado com líquido, por via oral. BISSULFATO DE CLOPIDOGREL pode ser

administrado antes, durante ou após as refeições.

Nas situações de IM e AVC isquêmico recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada

de Plagrel é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome Coronária Aguda

Para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem presença de onda Q),

Plagrel deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de 75 mg. O

acido acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação

com Plagrel. No estudo CURE, a maioria dos pacientes com SCA, também receberam heparina.

Para pacientes com IM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de Plagrel é de 75 mg em dose

única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. Plagrel deve ser iniciado com

ou sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).

Fibrilação atrial

O Plagrel deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia) deve ter seu uso

iniciado e continuado em combinação com o clopidogrel (vide item eficácia clínica).

Não há estudos dos efeitos de Plagrel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para

garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Farmacogenética: pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima CYP2C19 (enzima

localizada no fígado) apresentam uma diminuição da resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia

maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de clopidogrel deve ser

considerado, porém a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em ensaios

clínicos.

Pacientes Pediátricos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Pacientes idosos: nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e

ACTIVE-A são discutidos abaixo.

Distúrbios hemorrágicos:

No estudo CAPRIE a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi

a mesma (9,3%). A incidência de casos graves foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em

pacientes que receberam clopidogrel, as hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e

requereram hospitalização em 0,7%. Nos pacientes que receberam AAS, as taxas correspondentes foram 2,7%

e 1,1%, respectivamente. A incidência global de outros tipos de hemorragia foi superior no grupo que recebeu

clopidogrel em comparação aquele que recebeu AAS (7,3% vs 6,5%). No entanto, a incidência de reações

adversas graves foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs 0,4%). As reações adversas mais

Plagrel – VPS 04

frequentemente relatadas foram: púrpura/equimoses e epistaxe. Outras reações adversas menos frequentemente

relatadas foram hematoma, hematúria e hemorragia ocular (principalmente conjuntival).

A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.

No estudo CURE houve um aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou

clopidogrel + AAS comparado ao que fez uso de AAS + placebo (3,7% de registros de eventos vs 2,7%,

respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os

principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-

arterial.

O aumento do risco de morte por sangramento no grupo de clopidogrel e AAS comparado com o placebo e

AAS não foi estatisticamente significante (2,2% vs 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos

registros de sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade

sem risco de morte foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e AAS quando comparado com o

grupo de placebo e AAS (1,6% vs 1%), e a incidência de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os

grupos.

A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de

AAS (<100mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%, > 200mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior

gravidade no grupo tratado com placebo e AAS (<100mg: 2,0%, 100-200mg: 2,3%, >200mg: 4,0%).

Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização

em pacientes que interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com

clopidogrel + AAS vs 5,3% no grupo tratado com placebo + AAS). Nos pacientes que permaneceram em uso

da terapia dentro de cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para

clopidogrel e AAS e 6,3% para placebo e AAS.

No estudo CLARITY, a incidência de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano

ou sangramento associado com uma queda na hemoglobina > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs

1,1% no grupo clopidogrel + AAS e no grupo placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de

subgrupos de pacientes definidos pelas características do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com

heparina. A incidência de sangramento fatal (0,8% vs 0,6% no grupo tratado com clopidogrel + AAS e no

grupo com placebo

+ AAS, respectivamente) e hemorragia intracraniana (0,5% vs 0,7%, respectivamente) foram pequenas e

similares em ambos os grupos.

A relação global de sangramento maior não-cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena

e similar em ambos os grupos.

No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados

com clopidogrel + AAS que no grupo que usou placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Hemorragia importante

foi principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no

grupo placebo + AAS) e no trato gastrintestinal (3,5% vs 1,8%). Houve um excedente de hemorragia

intracraniana no grupo tratado com clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS (1,4% versus

0,8%, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nas taxas de

hemorragia fatal e acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico (0,8% e 0,6%, respectivamente).

Distúrbios hematológicos:

No estudo CAPRIE, foi observado, neutropenia grave (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com

clopidrogel (0,04%) e em dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que

receberam clopidrogel e nenhum dos 9.586 pacientes que receberam AAS tiveram contagem de neutrófilos

igual a zero. Embora seja mínimo o risco de mielotoxicidade com clopidrogel, esta possibilidade deve ser

considerada quando um paciente em uso de clopidrogel apresentar febre ou outros sinais de infecção.

Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica.

A incidência de trombocitopenia grave (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1%

para o grupo com AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária < 30g/L.

A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

Reação muito comum (>1/10); reação comum (>1/100 e <1/10); reação incomum (>1/1.000 e <1/100); reação

rara (>1/10.000 e <1/1.000); reação muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados

disponíveis).

Sistema nervoso central e periférico:

- Incomum: dor de cabeça, tontura, parestesia;

- Rara: vertigens.

Gastrintestinais:

- Comum: dispepsia, dor abdominal e diarreia;

- Incomum: náusea, gastrite, flatulência, constipação, vômito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

Plaquetas, sangramento e distúrbios da coagulação:

- Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas.

Pele e anexos:

- Incomum: rash e prurido.

Glóbulos brancos e sistema retículo endotelial

- Incomum: leucopenia, diminuição de neutrófilos e eosinofilia.

Reações adversas após o início da comercialização:

As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não pode ser estimada pelos dados

Sangue e sistema linfático:

- Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema músculo esquelético, olhos (conjuntiva,

ocular e retina), e sangramento do trato respiratório, epistaxe, hematúria, hemorragia de ferida operatória,

casos de sangramentos com resultados fatais (especialmente hemorragias intracranianas, gastrintestinais e

retroperitoneais), agranulocitose, anemia aplástica/pancitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT),

hemofilia A adquirida.

Sistema imunológico:

- Reação anafilática, doença do soro.

- Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (vide

“Advertências e Precauções”).

Alterações psiquiátricas:

- Confusão, alucinação.

Sistema nervoso:

- Alteração no paladar

Sistema vascular:

- Vasculite, hipotensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino:

- Broncoespasmo, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica.

Distúrbios gastrintestinais:

- Colite (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite, estomatite.

Distúrbios hepatobiliares:

- Hepatite (não infecciosa), insuficiência hepática aguda.

Pele e tecido subcutâneo:

- Rash maculopapular, eritematoso ou exfoliativo, urticária, prurido, angioedema, dermatite bolhosa (eritema

multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica), síndrome de hipersensibilidade

medicamentosa, rash medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), eczema, líquen planus.

Aparelho músculo-esquelético, tecido conectivo e medula óssea:

- Artralgia, artrite, mialgia.

Distúrbios urinários e renais:

- Glomerulopatia.

Alterações gerais e condições no local da administração:

- Febre.

Investigações:

- Teste de função hepática anormal e aumento da creatinina sanguínea.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as

pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso,

notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e subsequentes

complicações hemorrágicas. Terapia apropriada precisa ser considerada se sangramento for observado. Não foi

encontrado nenhum antídoto para a atividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária a correção

imediata do prolongamento do tempo de sangramento, a transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos do

clopidogrel. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. M.S.: 1.0047.0423

Farm. Resp.: Claudia Larissa S. Montanher

CRF-PR nº 17.379

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 28/03/2014.

Registrado e Fabricado por:

Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.

Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé-PR

CNPJ: 61.286.647/0001-16

Indústria Brasileira

Ou

Registrado e Importado por

Fabricado por:

Sandoz Private LTD.

Navi Mumbai - Índia

Plagrel – VPS 04

Histórico de Alteração da Bula - Profissional

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

No.

Assunto

N° do

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

28/06/2013 0519819/13-4

Inclusão inicial de

texto de bula –

RDC 60/12

28/06/2013 Versão Inicial VPS 01

75 mg

Comprimidos

revestidos

24/10/2013 0895533/13-6

Notificação de

Alteração de

Texto de Bula –

Alteração de Texto

de Bula – RDC

60/12

24/10/2013

O QUE DEVO

SABER ANTES DE

USAR ESTE

MEDICAMENTO? /

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

QUAIS OS MALES

QUE ESTE

MEDICAMENTO

PODE ME

CAUSAR? /

REAÇÕES

ADVERSAS