Bula do Precedex produzido pelo laboratorio Hospira Produtos Hospitalares Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
PRECEDEXTM
cloridrato de dexmedetomidina
APRESENTAÇÕES
(cloridrato de dexmedetomidina): embalagem contendo 5 ou 25 frascos-ampola flip-
top de 2 mL de solução injetável concentrada para infusão (Lista n° 1126 ).
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada 1 mL da solução contém:
Cloridrato de dexmedetomidina (equivalente a 100 mcg de dexmedetomidina base)..............118 mcg
Excipiente: cloreto de sódio
Volume líquido por unidade: 2 mL
100 mg/mL
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) é um sedativo agonista alfa-2 adrenérgico com
propriedades analgésicas indicado para uso em pacientes (com e sem ventilação mecânica) que
necessitam de tratamento intensivo (na Unidade de Terapia Intensiva, salas de cirurgia ou para
procedimentos diagnósticos).
Os resultados de eficácia estão disponíveis em referências bibliográficas.
Nos estudos clínicos que avaliaram pacientes que necessitavam de cuidados de terapia intensiva, os
pacientes que receberam dexmedetomidina alcançaram os níveis desejáveis de sedação,
permanecendo menos ansiosos, com uma significativa redução da necessidade de analgesia. Por outro
lado, os pacientes puderam ser facilmente despertados, demonstrando-se cooperativos e orientados, o
que facilitou o manejo destes pacientes. Em um estudo com voluntários saudáveis, a frequência
respiratória e a saturação de oxigênio mantiveram-se dentro dos limites normais e não houve
evidência de depressão respiratória quando o cloridrato de dexmedetomidina foi administrado por
infusão intravenosa da dose recomendada. Estes mesmos efeitos foram confirmados nos estudos de
fase III, em pacientes sob terapia intensiva. Foram realizados dois estudos clínicos randomizados,
multicêntricos, duplo cegos, em 754 pacientes internados em unidade de terapia intensiva cirúrgica,
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comparando os efeitos do cloridrato de dexmedetomidina com placebo. No primeiro estudo, 175
pacientes foram randomizados para receberem placebo e 178 para receberem dexmedetomidina. Neste
estudo o parâmetro principal de avaliação foi a quantidade total de midazolam utilizado como
medicamento de suporte, necessário para manter a sedação; além disso o sulfato de morfina foi
administrado para tratamento da dor conforme necessário. No segundo estudo 198 pacientes foram
randomizados para receberem placebo e 203 para receberem dexmedetomidina, e o propofol foi
empregado como medicamento de suporte para manter a sedação, e o sulfato de morfina foi utilizado
para proporcionar analgesia. Em ambos os estudos a dexmedetomidina foi administrada na dose
inicial de 1 mcg/kg por via IV, seguida da dose de 0,4 mcg/kg/h (com ajuste permitido entre 0,2 e 0,7
mcg/kg/h) durante 10 minutos ou midazolam como medicação sedativa de suporte. Os resultados
destes estudos dão suporte ao perfil excepcional da dexmedetomidina. Sedação: os pacientes tratados
com cloridrato de dexmedetomidina alcançaram os níveis clinicamente indicados de sedação, medidos
pelo escore de sedação de Ramsay, e foram facilmente despertados e cooperativos. Os pacientes
tratados com dexmedetomidina também necessitaram de menos medicação sedativa, de modo
estatisticamente significativo, do que os pacientes tratados com placebo. Nos estudos, o cloridrato de
dexmedetomidina foi titulado de acordo com o nível desejado de sedação usando uma dose inicial de
1,0 mcg/kg durante dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção de 0,2 a 0,7 mcg/kg/h.
Doses baixas como 0,05 mcg/kg/h foram usadas com infusões de até 24 horas.
No estudo SEDCOM a dexmedetomidina foi administrada a pacientes adultos em doses de 0,2 – 1,4
mcg/kg/h (n=244) ou midazolam [0,02 – 0,1 mg/kg/h (n=122)]. Este estudo confirma que as doses de
dexmedetomidina de até 1,4 mcg/kg/h por mais de 24 horas fornecem uma sedação semelhante à
obtida com midazolam, são seguras e estão associadas com os melhores resultados clínicos, no
presente estudo ambos os tratamentos foram eficazes em alcançar metas de sedação desejadas com
escores RASS entre -2 e +1, porém os pacientes tratados com dexmedetomidina estiveram menos
tempo na ventilação mecânica, desenvolveram menos delírios, apresentaram menos infecções e menos
taquicardia e hipertensão que os pacientes tratados com midazolam.
Além disso, pelo menos 60% dos pacientes tratados com dexmedetomidina não necessitaram de
midazolam ou propofol para atingir os níveis adequados de sedação, em comparação com os pacientes
tratados com placebo, dos quais aproximadamente 60% requereram mais de 4 mg de midazolam ou
mais de 50 mg de propofol. Mais de 21% dos pacientes recebendo dexmedetomidina necessitaram
apenas de níveis subterapêuticos de sedativo (de 0 a 4 mg de midazolam ou de 0 a 50 mg de
propofol). Nenhuma diferença significativa foi observada na frequência respiratória, nem tampouco
nos eventos adversos respiratórios, entre os dois grupos de pacientes. Analgesia: nas unidades de
terapia intensiva, o grupo de pacientes tratados com cloridrato de dexmedetomidina necessitou de
menos tratamento analgésico (morfina), de modo estatisticamente significativo, do que os pacientes
tratados com placebo. Além disso, nos dois estudos, 44% (79 de 178) e 41% (83 de 203) dos pacientes
que estavam recebendo dexmedetomidina não necessitaram de sulfato de morfina para a dor, contra
19% (83 de 175) e 15% (30 de 198) dos pacientes no grupo que recebeu placebo. Diminuição da
ansiedade: os pacientes tratados com cloridrato de dexmedetomidina demonstraram, de modo
estatisticamente significativo, ter menos ansiedade do que os pacientes tratados com placebo. A
porcentagem média das avaliações de Ramsay que representam 1 (paciente ansioso, agitado ou
inquieto) para o grupo dexmedetomidina (4%) foi menor, de modo estatisticamente significativo (p
menor que 0,0001), do que para o grupo placebo (7%). Efeitos hemodinâmicos: os pacientes tratados
com cloridrato de dexmedetomidina apresentaram em média pressão arterial e frequência cardíaca
mais baixas.
Em estudos experimentais realizados em coelhos foi demonstrada redução da pressão intra-ocular,
sendo que o uso tópico unilateral da dexmedetomidina produziu diminuição dose-relacionada da
pressão intraocular bilateral em coelhos.
Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para
este medicamento entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor Hospira
através do telefone 0800 7733133.
O cloridrato de dexmedetomidina é descrito quimicamente como monocloridrato de (+)-4-(S)-[1-(2,3-
dimetilfenil)etil]-1H-imidazol. Tem o peso molecular de 236,7 e sua fórmula empírica é
C13H16N2.HCl. Seu coeficiente de partição em octanol/água em pH 7,4 é 2,89. A solução é livre de
conservantes e não contém aditivos ou estabilizantes químicos. PRECEDEXTM
(cloridrato de
dexmedetomidina) é uma solução estéril e apirogênica indicada para infusão intravenosa após
diluição.
Farmacodinâmica
A dexmedetomidina é um agonista adrenérgico de receptores alfa-2 potente e altamente seletivo, com
uma gama variada de propriedades farmacológicas. A dexmedetomidina promove sedação e analgesia
sem depressão respiratória. Durante esse estado os pacientes podem ser despertados e são
cooperativos. As propriedades simpatolíticas adicionais incluem diminuição da ansiedade,
estabilidade hemodinâmica, brusca diminuição da resposta hormonal ao estresse e redução da pressão
intraocular. Acredita-se que as ações sedativas da dexmedetomidina sejam principalmente mediadas
pelos adrenorreceptores alfa-2 pós-sinápticos, os quais, por sua vez, agem sobre a proteína G sensível
a inibição da toxina Pertussis, aumentando a condutibilidade através dos canais de potássio. Tem sido
atribuído ao Locus coeruleus o local dos efeitos sedativos da dexmedetomidina. Acredita-se que as
ações analgésicas sejam mediadas por um mecanismo de ação similar no cérebro e na medula
espinhal. A seletividade alfa-2 é demonstrada em animais após administração endovenosa lenta de
doses baixas ou médias (10 – 300 mcg/kg). As atividades alfa-2 e alfa-1 são observadas após
administração endovenosa rápida ou de doses altas (≥1000 mcg/kg). A dexmedetomidina não tem
afinidade pelos receptores beta-adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos ou serotoninérgicos.
Farmacocinética
Após a administração, PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) apresenta as seguintes
características farmacocinéticas: Distribuição: rápida fase de distribuição, com uma meia-vida de
distribuição (t1/2D) de aproximadamente seis minutos; meia-vida de eliminação total (t1/2) de
aproximadamente duas horas; volume de distribuição estável (Vd) de aproximadamente 118 L. Sua
depuração tem valor estimado em 39 L/h, associado a um peso corporal médio de 72 kg. A
dexmedetomidina é eliminada quase que exclusivamente através de metabólitos, sendo que 95% dos
compostos radio-marcados são excretados pela urina e 4% pelas fezes. A maioria dos metabólitos
excretados são glicuronídeos. A ligação do cloridrato de dexmedetomidina às proteínas plasmáticas
foi avaliada em homens e mulheres normais e saudáveis: a ligação protéica média foi de 94% e
manteve-se constante ao longo das diferentes concentrações avaliadas. A ligação protéica foi similar
em homens e mulheres. A fração de cloridrato de dexmedetomidina que se liga às proteínas
plasmáticas foi estatística e significativamente diminuída nos indivíduos com insuficiência hepática,
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se comparada aos indivíduos saudáveis. A possibilidade de deslocamento do cloridrato de
dexmedetomidina da ligação protéica plasmática por fentanila, cetorolaco, teofilina, digoxina e
lidocaína foi explorada in vitro e demonstrou alteração insignificante na ligação às proteínas
plasmáticas do cloridrato de dexmedetomidina. A possibilidade de deslocamento da ligação protéica
de fenitoína, varfarina, ibuprofeno, propranolol, teofilina e digoxina pelo cloridrato de
dexmedetomidina foi avaliada in vitro e nenhum destes compostos pareceu ser deslocado de modo
significativo. O cloridrato de dexmedetomidina parece não causar mudanças clinicamente
significativas na ligação a proteínas plasmáticas destes medicamentos.
Metabolismo: a dexmedetomidina sofre biotransformação quase completa com muito pouca excreção
sob a forma inalterada na urina e fezes. A biotransformação envolve tanto a glicoronidação direta
quanto o metabolismo mediado pelo citocromo P450. As principais vias metabólicas são: N-
glicoronidação direta para metabólitos inativos, hidroxilação alifática mediada principalmente pelo
CYP2A6 (gerando 3-hidroxidexmedetomidina, o glucoronídeo da 3-hidroxidexmedetomidina e 3-
carboximedetomidina) e a N-metilação (gerando 3-hidroxi N-metil dexmedetomidina, 3-carboxi N-
metil dexmedetomidina e N-metil O-glucoronídeo da dexmedetomidina).
Eliminação: A dexmedetomidina é eliminada quase que exclusivamente através de metabólitos, sendo
que 95% dos compostos radio-marcados são excretados pela urina e 4% pelas fezes.
Aproximadamente 85% da radioatividade recuperada na urina foi excretada dentro de 24 horas após a
infusão. O fracionamento da radioatividade excretada na urina mostrou que aproximadamente 34% é
decorrente de N-glucoronidação, 14% é de hidroxilação alifática e 18% é de N-metilação;
aproximadamente 18% dos metabólitos urinários não foi identificado.
Populações especiais:
Disfunção hepática: em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh
A, B ou C) os valores da depuração foram menores do que em indivíduos saudáveis. Os valores
médios da depuração para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram
respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. As
depurações médias para fármaco livre foram respectivamente 59%, 51% e 32%, dos valores
observados em indivíduos normais e saudáveis. Embora o cloridrato de dexmedetomidina seja dosado
segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose, dependendo do grau de
disfunção hepática do paciente (ver item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, disfunção hepática e
POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Disfunção renal: a farmacocinética do cloridrato de dexmedetomidina (Cmax, Tmax, AUC, t, CL, e Vd)
não foi diferente em indivíduos com dano renal sério (depuração de creatinina menor do que 30
mL/min) se comparada aos indivíduos sadios. Entretanto, a farmacocinética dos metabólitos da
dexmedetomidina não foi avaliada em indivíduos com alterações da função renal. Uma vez que a
maioria dos metabólitos é excretada pela urina, é possível que os metabólitos possam se acumular em
infusões prolongadas em pacientes com alterações da função renal (ver ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES e POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Sexo: nenhuma diferença na farmacocinética do cloridrato de dexmedetomidina foi observada entre
homens e mulheres.
Crianças: o perfil farmacocinético do cloridrato de dexmedetomidina não foi estabelecido em
crianças.
Idosos: o perfil farmacocinético do cloridrato de dexmedetomidina não foi alterado pela idade. Não
houve diferenças na farmacocinética da dexmedetomidina em indivíduos jovens (18 – 40 anos), meia-
idade (41-65 anos) e idosos (>65 anos). Entretanto, assim como com outros medicamentos, o idoso
pode ser mais sensível aos efeitos da dexmedetomidina. Em estudos clínicos, houve uma incidência
maior de bradicardia e hipotensão em pacientes idosos (acima de 65 anos de idade).
PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) é contraindicado em pacientes com conhecida
hipersensibilidade à dexmedetomidina ou qualquer excipiente da fórmula.
PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) deve apenas ser administrado por profissionais
treinados no manejo de pacientes que necessitam de tratamento intensivo. Devido aos conhecidos
efeitos de PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina), os pacientes devem ser monitorados
continuamente durante a infusão. Episódios clinicamente significativos de bradicardia e parada
sinusal foram associados com a administração de PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) em
voluntários sadios jovens com tônus vagal elevado ou pela administração por vias diferentes da
infusão lenta, incluindo a administração intravenosa rápida ou em bolus.
Observou-se que alguns pacientes podem ser despertados e ficarem alertas quando estimulados. Este
fato isoladamente não deve ser considerado como evidência de falta de eficácia na ausência de outros
sintomas e sinais. Relatos de hipotensão e bradicardia foram associados com a infusão de
PRECEDEX
(cloridrato de dexmedetomidina).
Deve haver cautela quando administrar PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) em pacientes
com bloqueio cardíaco avançado ou disfunção ventricular grave (ex: fração de ejeção menor que
30%), incluindo insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência cardíaca em que o tônus simpático é
crítico para a manutenção do equilíbrio hemodinâmico. Menor pressão sanguínea e/ou frequência
cardíaca podem ocorrer com a administração de dexmedetomidina. A dexmedetomidina diminui a
atividade nervosa simpática e, portanto, estes efeitos poderão ser mais pronunciados nos pacientes
com controle menos sensível do sistema nervoso autônomo (ou seja, idade avançada, diabetes,
hipertensão crônica, doença cardíaca grave). A prevenção da hipotensão e da bradicardia deve levar
em consideração a estabilidade hemodinâmica do paciente e a normovolemia antes da administração
de dexmedetomidina. Pacientes que estejam hipovolêmicos podem tornar-se hipotensos na terapia
com dexmedetomidina. Assim, a suplementação com fluidos deve ser feita antes e durante a
administração de dexmedetomidina. Adicionalmente, em situações onde outros vasodilatadores ou
agentes cronotrópicos negativos sejam administrados, a coadministração de dexmedetomidina pode
ter um efeito farmacodinâmico aditivo devendo ser administrada com cautela e titulação cuidadosa.
Monitoramento contínuo do eletrocardiograma (ECG), pressão sanguínea e saturação de oxigênio são
recomendados durante a infusão de dexmedetomidina.
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Com base na experiência clínica com a dexmedetomidina, se intervenção médica for necessária, o
tratamento pode incluir a diminuição ou interrupção da infusão de dexmedetomidina, aumentando o
índice de administração intravenosa de fluidos, elevação das extremidades inferiores e uso de agentes
pressores. Considerando que PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) apresenta o potencial
de aumentar a bradicardia induzida pelo estímulo vagal, os médicos devem estar preparados para
intervir. A administração de agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina) deve ser considerada
para modificar o tônus vagal. Em estudos clínicos, a atropina ou glicopirrolato foram eficazes no
tratamento da maioria dos episódios de bradicardia induzida por PRECEDEXTM
(cloridrato de
dexmedetomidina). Entretanto, em alguns pacientes com disfunção cardiovascular significativa, foram
requeridas medidas de ressuscitação mais avançadas.
Eventos clínicos de bradicardia ou hipotensão podem ser potencializados quando a dexmedetomidina
é usada simultaneamente ao propofol ou midazolam. Portanto, considerar redução de dose de propofol
ou midazolam. Pacientes idosos acima de 65 anos de idade, ou pacientes diabéticos tem maior
tendência à hipotensão com a administração da dexmedetomidina. Todos os episódios reverteram
espontaneamente ou foram tratados com a terapia padrão. Hipertensão temporária foi observada
principalmente durante a infusão inicial, associada a efeitos vasoconstritores periféricos iniciais da
dexmedetomidina e concentrações plasmáticas relativamente mais altas alcançadas durante a infusão
inicial. O tratamento da hipertensão temporária em geral não foi necessário, embora a redução do
índice da infusão inicial possa ser considerada. Após a infusão inicial, os efeitos centrais da
dexmedetomidina dominam e a pressão sanguínea geralmente diminui. Os eventos clínicos da
bradicardia e parada sinusal foram associados à administração de dexmedetomidina em voluntários
sadios jovens com tônus vagal alto ou por diferentes vias de administração, incluindo a administração
intravenosa rápida ou em bolus da dexmedetomidina. PRECEDEXTM
dexmedetomidina) não deve ser misturado com outros produtos ou diluentes, exceto: solução de
ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, manitol a 20%, tiopental sódico, etomidato,
brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de
mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato
de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma.
Abstinência: embora não tenha sido estudado especificamente, se PRECEDEXTM
dexmedetomidina) for administrado cronicamente e interrompido bruscamente, podem ocorrer
sintomas de abstinência semelhantes àqueles relatados para outro agente alfa-2-adrenérgico, a
clonidina. Estes sintomas incluem nervosismo, agitação e cefaleia, acompanhados ou seguidos por
rápido aumento da pressão sanguínea e concentrações plasmáticas elevadas de catecolamina.
Insuficiência adrenal: a dexmedetomidina não apresentou efeitos sobre a liberação de cortisol
estimulado pelo ACTH em cães após dose única; após infusão subcutânea de dexmedetomidina
durante uma semana, a resposta do cortisol ao ACTH foi reduzida em aproximadamente 40%.
Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: estudos de carcinogenicidade em animais não foram
realizados com a dexmedetomidina. Não se mostrou mutagênica in vitro, com ou sem ativação
metabólica, tanto no estudo de mutação reversa em bactérias (E. coli e Salmonella sp) quanto no
estudo do avanço da mutação em células de mamíferos (linfoma de camundongos). Não houve
evidência de clastogenicidade nos testes citogenéticos in vitro (linfócitos humanos), sem ativação
metabólica, mas foi observada nos estudos com ativação metabólica. A dexmedetomidina não afetou a
capacidade reprodutiva ou a fertilidade dos roedores machos e fêmeas avaliados, após administração
subcutânea diária de doses altas como 54 mcg/kg/dia, por mais de 70 ou mais de 14 dias,
respectivamente, o que corresponde aproximadamente a três vezes à dose humana máxima
recomendada, que é de 17,8 mcg/kg/dia. A dexmedetomidina foi administrada desde 10 semanas
antes do acasalamento nos machos e 3 semanas antes do acasalamento nas fêmeas.
Disfunção hepática: reduções de dose podem ser necessárias para os pacientes com disfunção
hepática, pois a dexmedetomidina é metabolizada principalmente no fígado.
Disfunção renal: nenhum ajuste de dose é necessário para pacinets nefropatas.
Idosos: a dexmedetomidina deve ser titulada de acordo com a resposta do paciente. Pacientes idosos
(mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses menores de dexmedetomidina.
Crianças: a segurança e a eficácia do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes pediátricos com
idade inferior a 18 anos não foram estudadas.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso durante a gravidez: Efeitos teratogênicos não foram observados após a administração de
cloridrato de dexmedetomidina em duas populações distintas: em ratos com 5 a 16 dias de gestação
que receberam doses subcutâneas altas como 200 mcg/kg/dia e em coelhos com 6 a 18 dias de
gestação que receberam doses intravenosas altas como 96 mcg/kg/dia. Estas doses estão aproximadas
e respectivamente 11 e 5 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos, que é de
17,8 mcg/kg/dia. A exposição em coelhos é aproximadamente a mesma daquela observada em
humanos na dose intravenosa máxima recomendada com base nos valores da área sob a curva tempo-
concentração. Entretanto, foi observada toxicidade fetal evidenciada pelas perdas pós-implantação e
redução do número de filhos vivos, em ratos com administração subcutânea de 200 mcg/kg. A dose
sem efeito foi de 20 mcg/kg (menos do que a dose intravenosa máxima recomendada para humanos
na base de mcg/m2
). Em outro estudo de reprodução quando a dexmedetomidina foi administrada por
via subcutânea em ratas prenhas desde o 16º dia de gestação até o aleitamento, ela causou redução do
peso dos filhotes entre a dose de 8 mcg/kg e 32 mcg/kg, e produziu toxicidade embriocida dos filhotes
da segunda geração com a dose de 32 mcg/kg (menos do que a dose intravenosa máxima
recomendada para humanos na base de mcg/m2
). A dexmedetomidina também produziu atraso no
desenvolvimento motor nos filhotes com a dose de 32 mcg/kg(menos do que a dose intravenosa
máxima recomendada para humanos na base de mcg/m2
). Nenhum dos efeitos descritos acima foi
observado com a dose de 2 mcg//kg (menos do que a dose intravenosa máxima recomendada para
humanos na base de mcg/m2
). Dexmedetomidina radio-marcada foi administrada subcutaneamente em
fêmeas de rato com idade gestacional de 18 dias e o medicamento atravessou a barreira placentária
para o tecido fetal. Não existem estudos adequados e bem monitorados em mulheres grávidas. O
cloridrato de dexmedetomidina deverá ser utilizado durante a gravidez humana somente se os
benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. A segurança da
dexmedetomidina no trabalho de parto e nascimento não foi estudada e, portanto, não é
recomendada para uso obstétrico, incluindo partos por cirurgia cesariana.
Uso durante a amamentação: é desconhecido se a dexmedetomidina é excretada no leite humano. Em
virtude de muitas drogas serem excretadas no leite materno, deve haver precaução na administração
de cloridrato de dexmedetomidina em gestantes. A dexmedetomidina radio-marcada administrada
subcutaneamente em ratas que aleitavam foi distribuída no leite, porém não se acumulou no mesmo.
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes menores de
18 anos não foram estudadas.
Pacientes idosos: os estudos clínicos incluíram ao todo 531 pacientes com idade≥ 65 anos, sendo que
129 apresentavam idade ≥ 75 anos. Nos pacientes acima de 65 anos de idade, uma maior incidência de
bradicardia e hipotensão foi observada após a administração de dexmedetomidina. Portanto, uma
redução de dose pode ser considerada em pacientes acima de 65 anos de idade (ver item
POSOLOGIA E MODO DE USAR). Além disso, a dexmedetomidina é sabidamente excretada pelos
rins e o risco de reações adversas pode ser maior em pacientes com disfunção renal. Considerando que
pacientes idosos são mais propensos a apresentar diminuição da função renal, recomenda-se cautela
na escolha da dose de dexmedetomidina em idosos, nos quais omonitoramento da função renal pode
ser útil.
Disfunção hepática: Em indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática (Classe Child-Pugh
- A, B ou C) os valores da depuração foram menores do que em indivíduos saudáveis. Os valores
médios da depuração para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave foram
respectivamente 74%, 64% e 53%, dos valores observados em indivíduos normais e saudáveis. As
depurações médias para fármaco livre foram respectivamente 59%, 51% e 32%, dos valores
observados em indivíduos normais e saudáveis. Embora o cloridrato de dexmedetomidina seja dosado
segundo o efeito desejado, talvez seja necessário considerar redução da dose, dependendo do grau de
disfunção hepática do paciente.
Categoria “C” de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do
Geral: estudos in vitro não evidenciaram interações medicamentosas clinicamente relevantes,
mediadas através do citocromo P450, anestésicos, sedativos, hipnóticos e opióides: a coadministração
de cloridrato de dexmedetomidina com medicamentos anestésicos, sedativos, hipnóticos e opióides
tendem a aumentar o seu efeito. Estudos específicos confirmam estes efeitos com sevoflurano,
isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Nenhuma interação farmacocinética foi evidenciada
entre dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanila e midazolam. Entretanto, devido aos efeitos
farmacodinâmicos, quando se administra dexmedetomidina com estes agentes, a redução da dose
pode se fazer necessária.
Bloqueadores neuromusculares: Em um estudo de 10 voluntários sadios, a administração de
PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) durante 45 minutos na concentração plasmática de 1
ng/mL, não resultou em aumento clinicamente significativo da magnitude do bloqueio neuromuscular,
associado com a administração de rocurônio.
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O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (15-30ºC). Não é necessário refrigeração.
Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente, e descartado
decorridas 24 horas da diluição.
Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a diluição, recomenda-se o armazenamento
refrigerado da solução entre 2 a 8ºC por não mais de 24 horas para reduzir o risco microbiológico.
O prazo de validade é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter entre 2 a 8ºC por até 24 horas.
O cloridrato de dexmedetomidina é um pó branco (ou esbranquiçado), facilmentesolúvel em água e
seu pKa é 7,1.
PRECEDEX
(cloridrato de dexmedetomidina) é fornecido como uma solução isotônica límpida e
incolor, com pH de 4,5 a 7,0.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) deve ser administrado apenas por profissional
habilitado tecnicamente no manejo de pacientes sob tratamento intensivo. Devido aos efeitos
farmacológicos conhecidos, os pacientes devem ser monitorados continuamente. A administração de
injeções em bolus de cloridrato de dexmedetomidina não deve ser utilizada para minimizar os efeitos
farmacológicos colaterais indesejáveis. Eventos clínicos como bradicardia e parada sinusal têm sido
associados com a administração de cloridrato de dexmedetomidina em alguns voluntários jovens
saudáveis com tônus vagal alto ou nos quais a administração foi diferente da recomendada, como
infusão intravenosa rápida ou administração em bolus.
Administração: deve ser utilizado um equipamento de infusão controlada para administrar o cloridrato
de dexmedetomidina. Técnicas estritamente assépticas devem ser sempre mantidas durante o
manuseio da infusão de dexmedetomidina. A preparação das soluções para infusão é a mesma, tanto
para dose inicial como para dose de manutenção. Para preparar a infusão, retire 2 mL de
(cloridrato de dexmedetomidina) solução injetável concentrada para infusão e
adicione 48 mL de cloreto de sódio a 0,9% para totalizar 50 mL. Para misturar de modo correto, agite
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suavemente. O cloridrato de dexmedetomidina deve ser administrado através de um sistema de
infusão controlada. Após a diluição do concentrado, o produto deve ser administrado imediatamente,
e descartado decorridas 24 horas da diluição. Caso o produto não seja utilizado imediatamente após a
diluição, recomenda-se o armazenamento refrigerado da solução entre 2 a 8ºC por não mais de 24
horas para reduzir o risco microbiológico. Produtos de uso intravenosodevem ser inspecionados
visualmente, em relação a partículas e alterações de cor, antes de serem administrados ao paciente.
Cada ampola deve ser usada somente em um paciente.
Compatibilidade: foi demonstrado que o cloridrato de dexmedetomidina é compatível com a
coadministração das seguintes preparações e medicamentos intravenosos: solução de ringer lactato,
dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, manitol a 20%, cloridrato de alfentanila, sulfato de amicacina,
aminofilina, cloridrato de amiodarona, ampicilina sódica, ampicilina sódica + sulbactam sódica,
azitromicina, aztreonam, tosilato de bretílio, bumetanida, tartarato de butorfanol, gluconato de cálcio,
cefazolina sódica, cloridrato de cefipima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetana sódica,
cefoxitina sódica, ceftazidima, ceftizoxima sódica, ceftriaxona sódica, cefuroxima sódica, cloridrato
de clorpromazina, cloridrato de cimetidina, ciprofloxacino, besilato de cisatracúrio, fosfato de
clindamicina, fosfato sódico de dexametasona, digoxina, cloridrato de diltiazem, cloridrato de
difenidramina, cloridrato de dobutamina, mesilato de dolasetrona, cloridrato de dopamina, hiclato de
doxiciclina, droperidol, enalapril, cloridrato de efedrina, cloridrato de epinefrina, lactobionato de
eritromicina, esmolol, famotidina, mesilato de fenoldopam, fluconazol, furosemida, gatifloxacino,
sulfato de gentamicina, cloridrato de granisetrona, lactato de haloperidol, heparina sódica, succinato
sódico de hidrocortisona, cloridrato de hidromorfona, cloridrato de hidroxizina, lactato de inamrinona,
cloridrato de isoproterenol, cetorolaco de trometamina, labetalol, levofloxacino, cloridrato de
lidocaína, linezolida, lorazepam, sulfato de magnésio, cloridrato de meperidina, succinato sódico de
metilprednisolona, cloridrato de metoclopramida, metronidazol, lactato de milrinona, cloridrato de
nalbufina, nitroglicerina, bitartarato de norepinefrina, ofloxacino, cloridrato de ondansetrona,
piperacilina sódica, piperacilina sódica + tazobactam sódico, cloreto de potássio, cloridrato de
procainamida, edisilato de proclorperazina, cloridrato de prometazina, propofol, cloridrato de
ranitidina, brometo de rapacurônio, cloridrato de remifentanila, brometo de rocurônio, bicarbonato de
sódio, nitroprusseto de sódio, citrato de sufentanila, sulfametoxazol, trimetoprima, teofilina,
ticarcilina dissódica, ticarcilina dissódica + clavulanato de potássio, sulfato de tobramicina, cloridrato
de vancomicina, cloridrato de verapamil, tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo
de pancurônio, succinilcolina, besilato de atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio,
cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina, midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além
de substitutos do plasma.
Incompatibilidade: PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomidina) não deve ser misturado com
outros produtos ou diluentes, exceto aqueles mencionados acima. Foi demonstrada incompatibilidade
com anfotericina B e diazepam.
Posologia
Adultos: o cloridrato de dexmedetomidina deve ser individualizado e titulado segundo o efeito clínico
desejado. Para pacientes adultos é recomendável iniciar dexmedetomidina com uma dose de 1,0
mcg/kg por dez minutos, seguida por uma infusão de manutenção que pode variar de 0,2 a 0,7
mcg/kg/h. A taxa de infusão de manutenção pode ser ajustada para se obter o efeito clínico desejado.
Em estudos clínicos com infusões por mais de 24 horas de duração, foram utilizadas doses baixas
como 0,05 mcg/kg/h. A dexmedetomidina tem sido administrada tanto para pacientes que requerem
ventilação mecânica quanto para aqueles com respiração espontânea após extubação. Foi observado
que pacientes recebendo dexmedetomidina ficam despertáveis e alertas quando estimulados. Este é
um componente esperado da sedação por dexmedetomidina e não deve ser considerado como
evidência de falta de eficácia na ausência de outros sinais e sintomas clínicos. A dexmedetomidina foi
continuamente infundida em pacientes ventilados mecanicamente antes da extubação, durante
extubação e pós-extubação. Não é necessário descontinuar a dexmedetomidina antes da extubação.
(cloridrato de dexmedetomidina) não deve ser misturado com outros produtos ou
diluentes, exceto: solução de ringer lactato, dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9%, manitol a 20%,
tiopental sódico, etomidato, brometo de vecurônio, brometo de pancurônio, succinilcolina, besilato de
atracúrio, cloreto de mivacúrio, brometo de glicopirrônio, cloridrato de fenilefrina, sulfato de atropina,
midazolam, sulfato de morfina, citrato de fentanila, além de substitutos do plasma, e demais
substâncias mencionadas no item - Compatibilidade.
Para pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, pode ser requerido ajuste de dose (ver itens
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Farmacocinética, Populações especiais e
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, disfunção hepática).
Uso pediátrico: a segurança e a eficácia do cloridrato de dexmedetomidina em pacientes menores de
18 anos não foram estudadas.
Disfunção hepática: reduções de dose podem ser necessárias para os pacientes com disfunção
hepática, pois a dexmedetomidina é metabolizada principalmente no fígado (ver itens
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Disfunção renal: nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes nefropatas.
Idosos: a dexmedetomidina deve ser titulada de acordo com a resposta do paciente. Pacientes idosos
(mais de 65 anos de idade) frequentemente requerem doses menores de dexmedetomidina.
Os eventos adversos incluem dados de estudos clínicos de sedação na Unidade de Terapia Intensiva,
nos quais 576 pacientes receberam cloridrato de dexmedetomidina, e de estudos de infusão contínua
da dexmedetomidina para sedação em pacientes internados em unidades de terapia intensiva,
controlados com placebo, nos quais 387 pacientes receberam PRECEDEXTM
(cloridrato de
dexmedetomidina). Em geral, os eventos adversos mais frequentemente observados, emergentes do
tratamento foram hipotensão, hipertensão, bradicardia, febre, vômitos, hipoxemia, taquicardia,
anemia, boca seca e náusea.
Os eventos adversos mais frequentemente observados, emergentes do tratamento e relacionados ao
medicamento estão incluídos na tabela abaixo.
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Eventos adversos surgidos e relacionados#
com o tratamento, com incidência maior que 1%, em todos os
pacientes tratados com dexmedetomidina nos estudos fase II/III de infusão contínua
Evento adverso
Pacientes tratados com
dexmedetomidina
(N = 576)
Pacientes randomizados
com dexmedetomidina
(N = 387)
Placebo
(N = 379)
Hipotensão 121 (21%) 84 (22%)* 16 (4%)
Hipertensão 64 (11%) 47 (12%)* 24 (6%)
Bradicardia 35 (6%) 20 (5%)* 6 (2%)
Boca seca 26 (5%) 13 (3%) 4 (1%)
Náusea 24 (4%) 16 (4%) 20 (5%)
Sonolência 9 (2%) 3 (menor que 1%) 3 (menor que 1%)
* Diferença estatisticamente significativa entre grupo dexmedetomidina e placebo, (randomizado) p ≤ 0,05.
#
Eventos adversos relacionados com o tratamento: inclui todos os eventos considerados possíveis ou prováveis
de estarem relacionados ao tratamento, como avaliado pelos investigadores, e aqueles eventos cuja causalidade
ficou desconhecida ou inespecificada.
Os seguintes eventos adversos (incidência ≤ 1%) foram emergentes do tratamento dos estudos
contínuos de Infusão em Unidade de Terapia Intensiva de Fases II/III, envolvendo todos os pacientes
tratados com dexmedetomidina (N=576). Embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o
tratamento com dexmedetomidina, eles não foram necessariamente produzidos por ela.
Corpo como um todo: reação alérgica, ascites, dor lombar, dor torácica, edema, edema periférico, leve
anestesia, síncope, síndrome de abstinência.
Distúrbios cardiovasculares gerais: flutuação na pressão sanguínea, insuficiência circulatória, cianose,
anormalidade de ECG, distúrbios cardíacos, agravamento de hipertensão, hipertensão pulmonar,
hipotensão postural.
Distúrbios do sistema nervoso central e periférico: tontura, cefaleia, neuralgia, neurite, neuropatia,
parestesia, paralisia, paresia, distúrbios da fala.
Distúrbios de sistema gastrointestinal: dor abdominal, diarreia, eructação, ulceração das mucosas.
Distúrbios de frequência e ritmo cardíaco: arritmia, arritmia atrial, arritmia ventricular, bloqueio AV,
bloqueio de ramo, parada cardíaca, extrassístoles, bloqueio cardíaco, inversão da onda T, taquicardia
supraventricular, taquicardia ventricular.
Distúrbios do sistema hepático e biliar: maior proporção AG, anormalidade da função hepática,
aumento de GGT, aumento de SGOT, aumento de SGPT, icterícia.
Distúrbios metabólicos e nutricionais: acidose, acidose láctica, acidose respiratória, diabetes mellitus,
hiperglicemia, hipercalemia, hipervolemia, hipocalemia, hipoproteinemia, aumento de fosfatase
alcalina, aumento de ureia sanguínea, aumento de nitrogênio não protéico.
Distúrbios do sistema musculoesquelético: fraqueza muscular.
Distúrbios miopericárdico, endopericárdico e de válvulas: angina pectoris, infarto do miocárdio,
isquemia do miocárdio.
Distúrbios de plaquetas, sangramento e coagulação: distúrbios de coagulação, coagulação
intravascular disseminada, hematoma, plaquetas anormais, menor protrombina, trombocitopenia.
Distúrbios psiquiátricos: ansiedade, confusão, delírios, depressão, alucinação, ilusão, nervosismo.
Distúrbios de mecanismo de resistência: infecção, infecção fúngica, sepse.
Sistema respiratório: síndrome da angústia respiratória adulta, apneia, obstrução brônquica,
broncoespasmo, tosse, dispneia, enfisema, hemoptise, hemotórax, hipercapnia, hipoventilação,
faringite, pleurisia, pneumonia, pneumotórax, congestão pulmonar, edema pulmonar, depressão
respiratória, distúrbios respiratórios, insuficiência respiratória, aumento de esputo, estridor.
Distúrbios de pele e anexos: erupções cutâneas eritematosas, aumento de sudorese.
Distúrbios do sistema urinário: hematúria, insuficiência renal aguda, anormalidade da função renal,
retenção urinária.
Distúrbios vasculares (extracardíacos): hemorragia cerebral, isquemia periférica, distúrbios
vasculares, vasodilatação.
Distúrbios da visão: diplopia, fotopsia, visão anormal.
Distúrbios de leucócitos: leucocitose.
Abuso e dependência: O potencial de dependência da dexmedetomidina não foi estudado em
humanos. Entretanto, uma vez que estudos em roedores e primatas demonstraram que a
dexmedetomidina apresenta atividade farmacológica semelhante à da clonidina, é possível que
PRECEDEXTM
(cloridrato de dexmedetomedina) possa produzir a síndrome de abstinência
semelhante à da clonidina se houver descontinuação brusca na administração crônica (ver item
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, abstinência).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal, ou para o SAC da Hospira 0800 8919320.