Bula do Primosiston produzido pelo laboratorio Bayer S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Primosiston®
Bayer S.A.
Comprimidos
2 mg acetato de noretisterona + 0,01 mg etinilestradiol
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acetato de noretisterona
etinilestradiol
APRESENTAÇÃO
é apresentado na forma de comprimidos simples, com 2 mg de acetato de
noretisterona e 0,01 mg de etinilestradiol, em cartucho contendo 3 blísteres com 10
comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de Primosiston®
contém 2 mg de acetato de noretisterona e 0,01 mg de
etinilestradiol.
Excipientes: lactose, amido, povidona, talco e estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hemorragia uterina disfuncional, antecipação e retardamento da menstruação.
Devido à sua intensa atividade progestogênica e atividade estrogênica paralela,
Primosiston alivia os distúrbios do ciclo menstrual dentro de poucos dias. O endométrio
que estava anormalmente alterado é quase que completamente transformado e, quando
cessa o efeito do medicamento, ocorre o sangramento por privação semelhante à
menstruação.
Propriedades farmacodinâmicas
- Hemorragia uterina disfuncional
A hemorragia uterina disfuncional, que é caracterizada primariamente pela ausência da
ovulação, é devida a um distúrbio da função ovariana. Quando ocorre um distúrbio
central, o folículo involui, não ocorrendo a formação do corpo lúteo e consequentemente a
não-produção de progesterona. Sob a influência de estrogênios isolados ocorre a
hiperproliferação do endométrio seguida de sangramento contínuo devido à proliferação
anormal da mucosa.
Esse fenômeno é visto principalmente no início e fim do período da maturidade sexual
(sangramento na puberdade e pré-menopausa). Isto pode resultar em perda sanguínea
substancial, o hemograma pode ser influenciado desfavoravelmente e pode ocasionar
prejuízos (por exemplo, anemia ferropriva) para a saúde da mulher.
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- Antecipação da menstruação
A administração precoce de Primosiston suprime a ovulação. A descontinuação da
terapia é seguida de sangramento por privação semelhante ao menstrual. O ciclo seguinte
é novamente bifásico e sua duração é semelhante a dos ciclos anteriores ao tratamento.
- Retardamento da menstruação
Aproximadamente 14 dias após a ovulação ocorre a interrupção da produção de
estrogênio e progesterona no corpo lúteo, promovendo o sangramento mensal.
Primosiston evita a descamação do endométrio resultante da ausência de estímulo
ovariano, fazendo com que o próximo sangramento somente ocorra após a interrupção do
tratamento.
Propriedades farmacocinéticas
- acetato de noretisterona
Após administração oral, o acetato de noretisterona (NETA) é rápida e completamente
absorvido. Durante a absorção e no metabolismo de primeira passagem hepática, o acetato
de noretisterona é hidrolisado à noretisterona, sua forma ativa, e ácido acético. Os níveis
do pico plasmático da noretisterona são atingidos aproximadamente 2 horas após sua
administração. A concentração diminui de maneira bifásica, com meias-vidas de 1 a 3
horas e aproximadamente 10 horas. Esses valores permanecem estáveis após o uso
repetido por vários meses. As concentrações plasmáticas individuais diferem de paciente
para paciente. Este fato deve-se às diferenças na depuração hepática individual e na
concentração de uma proteína de ligação específica - globulinas de ligação aos hormônios
sexuais (SHBG). Aproximadamente 35% da noretisterona liga-se às SHBG e 61% à
albumina. Correspondentemente, a fração livre de noretisterona no plasma é de 3 a 4 %.
Após a ingestão de um comprimido de Primosiston®, o pico da concentração plasmática
de noretisterona atinge aproximadamente 10 ng/ml em 1,5 a 3,0 horas.
A transformação da noretisterona em etinilestradiol “in vivo” tem sido descrita há muitos
anos, mas não foi determinada quantitativamente. Estudos recentes demonstraram que o
acetato de noretisterona é parcialmente metabolizado a etinilestradiol. A partir da
administração oral de um miligrama de acetato de noretisterona a humanos, é formado o
etinilestradiol em quantidade equivalente a uma dose oral de aproximadamente 6 mcg.
Uma vez que a estrogenicidade da noretisterona já era conhecida e verificada na prática
clínica, a recente descoberta das suas características metabólicas não modifica as
recomendações de uso existentes.
Devido aos processos metabólicos durante a primeira passagem hepática, a
biodisponibilidade absoluta da noretisterona é de aproximadamente 60%. Entretanto,
pode ocorrer variação significativa. Medicamentos indutores das enzimas hepáticas
diminuem sua biodisponibilidade. A noretisterona atravessa as barreiras hematoencefálica
e placentária.
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A noretisterona não é excretada na forma inalterada. É eliminada predominantemente na
forma de metabólitos com anel-A reduzido e metabólitos hidroxilados, assim como seus
conjugados (glicuronídeos e sulfatos), formados após sua biotransformação. Uma pequena
fração de metabólitos bastante hidrossolúvel é eliminada lentamente do plasma (meia-
vida de aproximadamente 42 a 82 horas). Essa fração é acumulada em 3 vezes após
administração diária de noretisterona. A excreção dos metabólitos ocorre através da urina
e fezes, em uma relação de 6:4, respectivamente. A meia-vida de eliminação renal é de 1
dia.
- etinilestradiol
O etinilestradiol é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral.
Após a ingestão de Primosiston®
o nível sérico máximo de etinilestradiol é de
aproximadamente 20 a 25 pg/ml e pode ser alcançado em 1 a 2 horas. Em seguida, seu
nível sérico diminui de maneira bifásica, com meias-vidas de 1 a 2 horas e de
aproximadamente 20 horas.
Por razões analíticas, esses parâmetros podem ser calculados apenas após a administração
de altas doses. Foi determinado que o volume aparente de distribuição e a taxa de
depuração sérica do etinilestradiol são de aproximadamente 5 l/kg e 5 ml/min/kg,
respectivamente. O etinilestradiol apresenta alta ligação à albumina sérica, porém de
forma não-específica. Aproximadamente 2% da substância não se apresenta ligada a
proteína plasmática.
Durante a absorção e metabolismo hepático de primeira passagem, o etinilestradiol é
metabolizado, resultando em redução da biodisponibilidade oral absoluta e variável. O
etinilestradiol não é excretado na forma inalterada, seus metabólitos são excretados por
via urinária e biliar, em uma relação de 4:6, respectivamente. A meia-vida de eliminação é
de aproximadamente 1 dia.
De acordo com a meia-vida sérica da fase de disposição final e a ingestão diária do
etinilestradiol, verificou-se que os níveis séricos alcançam o estado de equilíbrio após 3 a
4 dias da administração e são maiores (30 a 40%) quando comparados a uma única dose
administrada.
A biodisponibilidade absoluta do etinilestradiol está sujeita a considerável variação
interindividual. Após administração oral, verificou-se que a biodisponibilidade média é de
aproximadamente 40 ou 60 % da dose administrada.
A disponibilidade sistêmica do etinilestradiol pode ser influenciada em ambas as direções
por outros fármacos. No entanto, não foi verificada interação entre o etinilestradiol e
doses elevadas de vitamina C.
Durante o uso contínuo, o etinilestradiol induz a síntese hepática de globulinas de ligação
aos hormônios sexuais (SHBG) e globulina de ligação a corticosteroides (CBG). No
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entanto, a extensão da indução de SHBG depende da estrutura química e da dose do
progestógeno administrado concomitantemente.
Dados pré-clínicos de segurança
Primosiston® comprimidos contém as substâncias ativas acetato de noretisterona e
etinilestradiol. Uma vez que o acetato de noretisterona é hidrolisado in vivo à
noretisterona, dados obtidos de estudos com noretisterona ou outro éster hidrolisável, por
exemplo, enantato de noretisterona, foram também utilizados para caracterização
toxicológica.
Em experimentos com animais sobre a tolerância sistêmica após repetida administração
de etinilestradiol e noretisterona ou seus ésteres, não foi observado nenhum achado que
pudesse indicar um risco particular do uso de Primosiston® em humanos. A princípio,
entretanto, deve-se levar em consideração que esteroides sexuais podem estimular o
crescimento de tecidos e tumores dependentes de hormônios. Estudos de efeitos
genotóxicos in vitro e in vivo não indicaram um potencial mutagênico dos princípios
ativos.
Estudos de toxicidade reprodutiva com acetato de noretisterona, assim como com
enantato de noretindrona, levaram a sinais de masculinização em fetos femininos quando
administrados em altas doses na fase de desenvolvimento dos órgãos genitais externos.
Uma vez que os estudos epidemiológicos mostram que este efeito é relevante para
humanos após utilização em altas doses, deve-se considerar que Primosiston® pode
promover sinais de virilização em fetos femininos quando administrado durante a fase
somática de diferenciação sexual, a qual é dependente de hormônio (aproximadamente a
partir do dia 45 da gestação). Além deste fato, não houve indicação de efeitos
teratogênicos nos estudos realizados com ésteres de noretisterona ou etinilestradiol.
Gravidez, antecedentes de herpes gravídico e hipersensibilidade aos componentes do
medicamento.
Deve-se avaliar a relação risco-benefício, e a paciente deve ser monitorada
cuidadosamente, nos seguintes casos: distúrbios graves da função hepática, icterícia
ou prurido persistente durante uma gravidez anterior, síndrome de Dubin-Johnson,
síndrome de Rotor, diagnóstico ou história de processos tromboembólicos (por
exemplo, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio), diabetes grave com
alteração vascular, anemia falciforme.
Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou
intensificar os sintomas de angioedema.
Pacientes diabéticas devem ser mantidas sob cuidadosa supervisão médica.
A medicação deve ser suspensa imediatamente se houver queixas de aparecimento
pela primeira vez de cefaleia do tipo enxaqueca ou cefaleias com frequência e
intensidade fora do habitual, perturbações repentinas dos sentidos (por exemplo,
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distúrbios da visão ou audição); primeiros sinais e/ou sintomas de tromboflebites ou
tromboembolismo (por exemplo, dores ou edema não-habituais nas pernas, dores do
tipo pontada ao respirar ou tosse sem motivo aparente); sensação de dor e constrição
do tórax. Também em casos de cirurgias planejadas (6 semanas antes da data
prevista) ou imobilização (decorrente, por exemplo de acidentes), a medicação deve
ser suspensa.
Em caso de aparecimento de icterícia, hepatite, prurido generalizado e acentuada
elevação da pressão arterial, também se recomenda a interrupção do tratamento.
Gravidez e Lactação
O uso de Primosiston®®®® está contraindicado durante a gravidez. Durante a lactação,
até 0,1% da dose diária materna de noretisterona e 0,02% de etinilestradiol podem
ser transferidos ao infante através do leite.
Categoria X – “Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou
que possam ficar grávidas durante o tratamento.”
Habilidade para dirigir ou operar máquinas
A necessidade de hipoglicemiantes orais ou insulina pode ser alterada.
Medicamentos hormonais combinados, como Primosiston®®®®, podem afetar o
metabolismo de alguns outros fármacos. Consequentemente, as concentrações
plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por
exemplo, lamotrigina).
O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger
da umidade.
Este medicamento tem validade de 18 meses a partir da data de sua fabricação.
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.”
Características organolépticas
Comprimido branco.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
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Antes de iniciar o tratamento, devem ser realizados exames clínico e ginecológico
minuciosos (incluindo as mamas e citologia cervical). A existência de gravidez deve ser
excluída.
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, sem mastigar, com pequena quantidade de
líquido.
Hemorragia uterina disfuncional
A administração de 1 comprimido, 3 vezes ao dia, durante 10 dias cessa a hemorragia
uterina em 1 a 4 dias, quando esta não está associada à lesão orgânica. Em casos
individuais, a hemorragia diminui logo nos primeiros dias do início do tratamento e pode
estender-se por 5 a 7 dias até parar completamente.
A administração de Primosiston®
deve ser mantida de forma regular, mesmo após a
hemorragia ter cessado, até o final do período de tratamento (10 dias). Aproximadamente
1 a 4 dias após suspensão da medicação ocorrerá sangramento por privação que, em
intensidade e duração, corresponde à menstruação normal.
- Sangramento leve durante o período de ingestão de Primosiston®®®®
Ocasionalmente pode ocorrer um sangramento leve após a cessação inicial do
sangramento. Nesses casos, a ingestão de Primosiston® não deve ser interrompida.
- Persistência da hemorragia, sangramento de escape intenso
Se a hemorragia não cessar, apesar da ingestão regular de Primosiston®, deve-se
considerar uma causa orgânica. A paciente deve ser orientada a procurar imediatamente
seu médico, pois na maioria das vezes novas medidas são necessárias. Isso também é
aplicado aos casos nos quais, após a parada inicial da hemorragia, voltam a ocorrer
sangramentos intensos durante o período de ingestão de Primosiston®.
- Profilaxia das recidivas
Para evitar as recidivas da hemorragia disfuncional, é recomendado administrar
Primosiston® profilaticamente durante os próximos 3 ciclos, isto é, 1 comprimido, 2 vezes
ao dia, do 19º ao 26º dia do ciclo, considerando o primeiro dia do último sangramento
como o primeiro dia do ciclo. O sangramento por privação ocorrerá alguns dias após a
ingestão do último comprimido de Primosiston®.
Para avaliar a necessidade dessa medida, deve-se considerar a variação da temperatura
corporal basal, a qual deve ser medida diariamente.
Antecipação e retardamento da menstruação
Quando requerido por circunstâncias especiais, a menstruação pode ser retardada ou
antecipada com o uso de Primosiston®. No entanto, a antecipação é sempre preferencial,
considerando-se que a possibilidade de ocorrência de gravidez é virtualmente excluída
pela inibição da ovulação. Por outro lado, para o retardamento da menstruação, pode ser
problemática a necessária exclusão de possibilidade de gestação no período de ingestão do
medicamento.
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- Antecipação da menstruação
A ingestão de 1 comprimido, 3 vezes ao dia, durante, no mínimo, 8 dias, a partir do 5º dia
do ciclo (considerando o primeiro dia da menstruação como primeiro dia do ciclo),
antecipará a menstruação para 2 a 3 dias após a suspensão da medicação.
- Retardamento da menstruação
Uma vez que o retardamento da menstruação requer que o uso de Primosiston® seja feito
em um período no qual não se pode excluir a gestação utilizando-se os métodos
diagnósticos atualmente disponíveis, esse procedimento deve ser restrito àqueles casos
nos quais não existe qualquer possibilidade de ocorrência de gravidez no ciclo em
questão.
A ingestão de 1 comprimido, 3 vezes ao dia, durante no máximo 10 a 14 dias, iniciando-
se 3 dias antes da menstruação esperada, retardará a menstruação para 2 a 3 dias após a
suspensão da medicação.
Em casos raros, podem ocorrer cefaleias, indisposição gástrica, náusea e sensação de
tensão mamária, com frequência desconhecida.
Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou
intensificar os sintomas de angioedema.
“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.”