Bula do Promira para o Profissional

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PROMIRA®

(cloridrato de moxifloxacino)

Bayer S.A.

Comprimido revestido

400 mg

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cloridrato de moxifloxacino

APRESENTAÇÕES

Promira®

é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, na dosagem de 400 mg,

em embalagens com 5 e 7 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 436,8 mg de cloridrato de moxifloxacino,

correspondente a 400 mg de moxifloxacino.

Excipientes: croscarmelose sódica, lactose monoidratada, estearato de magnésio,

celulose microcristalina, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido férrico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Promira®

é indicado para o tratamento de adultos (com idade igual ou acima de 18 anos)

com:

 infecções das vias respiratórias superiores e inferiores;

- exacerbações agudas de bronquite crônica;

- pneumonia adquirida na comunidade (PAC) incluindo PAC causada por cepas

multirresistentes*;

- sinusite aguda.

 infecções não complicadas de pele e tecidos moles;

doença inflamatória pélvica não complicada (isto é, doenças do trato genital superior

feminino, inclusive salpingite e endometrite);

 infecções complicadas de pele e anexos (incluindo infecções do pé diabético);

infecções intra-abdominais complicadas, incluindo infecções polimicrobianas, como

abscessos.

* Streptococcus pneumoniae multirresistentes, incluindo isolados conhecidos como S.

pneumoniae resistente a penicilina e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes

antibióticos: penicilina (CIM ≥ 2 μg/ml), cefalosporinas de 2ª geração (por exemplo,

cefuroxima), macrolídeos, tetraciclinas e trimetoprima/sulfametoxazol.

Devem-se considerar as recomendações relacionadas ao uso apropriado de agentes

antibióticos.

Dados de sensibilidade in vitro

Sensível Intermediário Resistente

Bactérias Gram-positivas

Gardnerella vaginalis

Streptococcus pneumoniae*

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inclusive cepas de

Streptococcus pneumoniae

multirresistentes [MDRSP],

incluindo cepas conhecidas

como PRSP (S. pneumoniae

penicilino-resistente) e cepas

resistentes a dois ou mais dos

seguintes antibióticos:

penicilina (CIM ≥ 2 µg/mL),

cefalosporinas de 2ª geração

(p.ex. cefuroxima),

macrolídeos, tetraciclinas e

trimetroprima/sulfametoxazol

Streptococcus pyogenes (grupo

A)*

Grupo Streptococcus milleri

(S.anginosus*, S. constellatus*,

e S. intermedius*)

Grupo Streptococcus viridans

(S.viridans, S. mutans, S. mitis,

S. sanguinis, S. salivarius, S.

thermophilus, S. constellatus)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae

Staphylococcus aureus (cepas

sensíveis à meticilina)*

Staphylococcus aureus

(cepas resistentes a

meticilina/ofloxacino)+

Staphylococci coagulase

negativo (S. cohnii, S.

epidermidis, S. haemolyticus, S.

hominis, S. saprophyticus, S.

simulans) cepas sensíveis à

meticilina

epidermidis, S.

haemolyticus, S. hominis,

S. saprophyticus, S.

simulans) cepas resistentes

à meticilina

Enterococcus faecalis*

(somente cepas sensíveis à

vancomicina/gentamicina)

Enterococcus avium*

Enterococcus faecium*

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em indicações clínicas

aprovadas.

+

O moxifloxacino não é recomendado no tratamento de infecções S. aureus resistente à

meticilina (MRSA). Em casos de suspeita ou confirmação de infecção devido à MRSA,

deve–se iniciar um tratamento com antibiótico apropriado.

Bactérias Gram-negativas

Haemophilus influenzae (incluindo

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cepas β-lactamase negativas e

positivas)*

Haemophilus parainfluenzae*

Moraxella catarrhalis (incluindo

Bordetella pertussis

Legionella pneumophilia Escherichia coli*

Acinetobacter baumanii Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella oxytoca

Citrobacter freundii*

Enterobacter species

(E. aerogenes, E.

intermedius, E.

sakazaki)

Enterobacter cloacae*

Pantoea agglomerans

Pseudomonas

aeruginosa

fluorescens

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas

maltophilia

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Morganella morganii

Neisseria

gonorrhoeae**

Providencia species (P.

rettgeri, P. stuartii)

Anaeróbios

Bacteroides sp (B.

fragilis*, B. distasoni*,

B. thetaiotaomicron*,

B. ovatus*, B.

uniformis*, B.

vulgaris*)

Fusobacterium spp

Peptostreptococcus

spp*

Porphyromonas spp

Prevotella spp

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Propionibacterium spp

Clostridium sp*

Atípicos

Chlamydia pneumoniae*

Chlamydia trachomatis**

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Mycoplasma genitalium

Legionella pneumophila*

Coxiella burnettii

A frequência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para

certas espécies. Informações locais sobre a resistência de microrganismos são

desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. A informação acima é

fornecida como guia sobre a probabilidade de um microrganismo ser sensível ao

moxifloxacino.

Comparação dos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica para administração

intravenosa e oral de uma dose única de 400 mg de moxifloxacino.

Em pacientes necessitando de hospitalização os parâmetros de ASC/CIM90 maiores que

125 e Cmax/CIM90 de 8 - 10 são preditivos a cura clínica (Schentag). Em pacientes

ambulatoriais estes parâmetros indiretos geralmente são menores, ou seja, ASC/CIM90

maior que 30 - 40 (Dudley e Ambrose).

A tabela a seguir indica os respectivos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica

para administração intravenosa e oral de 400 mg de moxifloxacino calculados a partir

de dados de dose única:

Modo de administração Intravenoso Oral

Parâmetro

(mediana)

ASCI [h] Cmax/CIM90

a)

CIM90 0,125 mg/L 313 32,5 279 23,6

CIM90 0,25 mg/L 156 16,2 140 11,8

CIM90 0,5 mg/L 78 8,1 70 5,9

infusão de 1 hora

 Propriedades Farmacodinâmicas

- Mecanismo de ação

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O moxifloxacino é um agente antibacteriano 8-metóxi-fluoroquinolônico de amplo

espectro e ação bactericida com atividade in vitro frente a uma ampla gama de

microrganismos gram-positivos e gram-negativos, anaeróbios, bactérias resistentes a

ácidos e atípicos, como por exemplo, Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Legionella

spp.

A ação bactericida resulta da interferência nas topoisomerases II e IV. As

topoisomerases são enzimas essenciais que controlam a topologia do DNA e estão

envolvidas na replicação, reparação e transcrição do mesmo.

O moxifloxacino exibe ação bactericida dependente da concentração. As concentrações

bactericidas mínimas são geralmente similares às concentrações inibitórias mínimas.

O moxifloxacino é eficaz frente a bactérias resistentes aos antibióticos ß-lactâmicos e

macrolídeos. Estudos em animais infectados demonstraram alta atividade in vivo.

- Resistência

Os mecanismos de resistência que inativam penicilinas, cefalosporinas,

aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas não interferem na atividade antibacteriana

do moxifloxacino. Não há resistência cruzada entre o moxifloxacino e estes agentes. Até

o momento, não se observou resistência mediada por plasmídeos.

Parece que o grupamento C8-metoxi contribui para a atividade aumentada e a menor

seleção de mutantes resistentes de bactérias Gram-positivas comparado com o

grupamento C8-H. A presença do substituinte bicicloamina volumoso na posição C-7

impede o efluxo ativo, um mecanismo da resistência a fluoroquinolonas.

Os estudos in vitro demonstraram que a resistência ao moxifloxacino se desenvolve

lentamente, por mutações de fases múltiplas. Demonstrou-se uma frequência de

resistência muito baixa (10-7

a 10-10

). A exposição seriada de microrganismos a

concentrações abaixo da concentração inibitória mínima (CIM) demonstrou apenas um

pequeno aumento dos valores da CIM.

Foi observada resistência cruzada entre quinolonas. Contudo, alguns microrganismos

gram-positivos e anaeróbios resistentes a outras quinolonas são sensíveis ao

moxifloxacino.

- Efeito sobre a flora intestinal em humanos

Em dois estudos com voluntários, foram observadas as seguintes alterações na flora

intestinal após a administração oral de moxifloxacino. E. coli, Bacilus spp., Bacteroides

vulgatus, Enterococci e Klebsiella spp. foram reduzidos, bem como os anaeróbios

Bifidobacterium, Eubacterium e Peptostreptococcus. Estas alterações voltaram ao

normal dentro de duas semanas. A toxina de Clostridium difficile não foi encontrada.

 Propriedades Farmacocinéticas

- Absorção e biodisponibilidade

Após a administração oral, o moxifloxacino é rápida e quase completamente absorvido.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 91%.

A farmacocinética é linear em doses únicas na faixa de 50 - 1200 mg e até 600 mg

administrados uma vez ao dia durante 10 dias. O estado de equilíbrio é alcançado dentro

de 3 dias. Após uma dose oral de 400 mg, são alcançadas concentrações máximas de 3,1

mg/L dentro de 0,5 - 4 h após a administração. As concentrações plasmáticas máxima e

mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) foram de 3,2 e 0,6 mg/L,

respectivamente.

7

A administração concomitante de moxifloxacino com alimentos prolonga ligeiramente o

tempo para alcançar as concentrações máximas em aproximadamente 2 horas e reduz

ligeiramente as concentrações máximas em aproximadamente 16%. A extensão da

absorção permaneceu inalterada. Como a ASC/CIM prevê melhor a eficácia

antimicrobiana de quinolonas, este efeito não é clinicamente relevante. Portanto,

Promira®

pode ser administrado independentemente das refeições.

Após uma única infusão intravenosa de 400 mg de 1 hora foram alcançadas

concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 4,1 mg/L no final da infusão,

o que corresponde a um aumento médio de aproximadamente 26% com relação à

administração oral. A exposição ao fármaco em termos de ASC em um valor de

aproximadamente 39 mg.h/L é somente um pouco maior comparado com a exposição

após administração oral (35 mg.h/L) de acordo com a biodisponibilidade absoluta de

aproximadamente 91%.

Após administração intravenosa múltipla (infusão de 1 h), as concentrações plasmáticas

máxima e mínima no estado de equilíbrio (400 mg uma vez ao dia) estavam entre 4,1 a

5,9 e 0,43 a 0,84 mg/L, respectivamente. No estado de equilíbrio a exposição ao

fármaco dentro do intervalo de administração é aproximadamente 30% maior do que

após a primeira dose. Em pacientes foram observadas concentrações médias no estado

de equilíbrio de 4,4 mg/L no final da infusão de 1 h.

- Distribuição:

O moxifloxacino é distribuído muito rapidamente para o espaço extravascular. A

exposição ao fármaco em termos de ASC (ASCnorm = 6 kg.h/L) é elevada, com um

volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) de aproximadamente 2 L/kg. Na

saliva podem ser alcançadas concentrações máximas maiores do que no plasma. Em

experimentos in vitro e ex vivo foi determinada uma ligação a proteínas de

aproximadamente 45% numa faixa de 0,02 a 2 mg/L independente da concentração do

fármaco. O moxifloxacino se liga principalmente à albumina sérica. Em decorrência

deste valor baixo são observadas concentrações livres máximas > 10 x CIM.

O moxifloxacino alcança concentrações elevadas em tecidos como pulmões (fluido

epitelial, macrófagos alveolares, tecido biótico), os seios (seio maxilar e etmoide,

pólipos nasais) e lesões inflamadas (fluido de vesículas por cantáridas), onde são

obtidas concentrações totais que ultrapassam as concentrações plasmáticas.

Concentrações altas do fármaco livre são medidas no líquido corporal intersticial

(saliva, intramuscular, subcutânea). Além disto, foram detectadas altas concentrações do

fármaco nos tecidos e fluidos abdominais e no trato genital feminino.

As concentrações máximas e as razões de concentração local vs. plasmática para vários

tecidos-alvo forneceram resultados comparáveis para ambos os modos de administração

após uma dose única de 400 mg de moxifloxacino.

- Metabolismo:

O moxifloxacino sofre biotransformação de Fase II e é excretado pelas vias renal e

biliar/fecal na forma de fármaco inalterado, bem como na forma de sulfo-composto

(M1) e um glicuronídeo (M2). M1 e M2 são os únicos metabólitos relevantes em

humanos e ambos são microbiologicamente inativos. Não foram observadas interações

farmacocinéticas metabólicas in vitro ou em estudos clínicos de Fase I com outros

fármacos que sofrem biotransformação de Fase I envolvendo as enzimas do citocromo

P-450.

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Independente da via de administração, os metabólitos M1 e M2 são encontrados no

plasma em concentrações mais baixas do que o composto-mãe. Pesquisas pré-clínicas

estudaram adequadamente ambos os metabólitos excluindo deste modo, potenciais

implicações com relação à segurança e tolerabilidade.

- Eliminação:

O moxifloxacino é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal de

aproximadamente 12 horas. A depuração média aparente do organismo todo após doses

de 400 mg varia entre 179 e 246 mL/min. A depuração renal foi de 24 - 53 mL/min,

sugerindo reabsorção tubular parcial do fármaco nos rins. A administração

concomitante de ranitidina e probenecida não alterou a depuração renal do fármaco.

O balanço de massa do composto-mãe e dos metabólitos de Fase II de moxifloxacino

forneceu uma recuperação quase completa de 96 - 98%, independente da via de

administração, com nenhuma indicação de metabolismo oxidativo.

- Pacientes Geriátricos:

A farmacocinética do moxifloxacino não é afetada pela idade.

- Sexo:

Houve uma diferença de 33% na farmacocinética (ASC, Cmax) do moxifloxacino entre

homens e mulheres. A absorção do fármaco não foi afetada pelo sexo. Estas diferenças

na ASC e na Cmax foram atribuídas mais a diferenças no peso corporal do que ao sexo.

Elas não são consideradas clinicamente relevantes.

- Diferenças étnicas:

Foram examinadas possíveis diferenças étnicas em caucasianos, japoneses, negros e

outros grupos étnicos. Não puderam ser detectadas diferenças interétnicas clinicamente

relevantes no perfil farmacocinético.

- Crianças e adolescentes:

A farmacocinética do moxifloxacino não foi estudada em pacientes pediátricos.

- Pacientes com alteração renal:

A farmacocinética do moxifloxacino não é alterada significativamente pela alteração

renal (inclusive para depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2

) e em pacientes em

diálise crônica, ou seja, hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial contínua.

- Pacientes com alteração hepática:

As concentrações plasmáticas de moxifloxacino de pacientes com alteração hepática

leve a grave (Child-Pugh A a C) não revelaram diferenças clinicamente relevantes

comparado com voluntários saudáveis ou pacientes com função hepática normal,

respectivamente (veja Advertências e Precauções para uso em pacientes com cirrose

hepática).

 Dados de segurança pré-clínicos

Em um estudo de tolerabilidade local realizado em cães, não foram observados sinais de

intolerância local quando moxifloxacino foi administrado intravenosamente. Após

injeção intra-arterial foram observadas alterações inflamatórias envolvendo o tecido

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mole periarterial sugerindo que a administração intra-arterial de moxifloxacino deve ser

evitada.

- Carcinogenicidade, mutagenicidade

Apesar de estudos convencionais de longo prazo para determinar o potencial

carcinogênico do moxifloxacino não terem sido realizados, o fármaco foi submetido a

vários testes genotóxicos in vitro e in vivo. Além disto, foi realizado um bioensaio

acelerado para carcinogênese humana (ensaio de iniciação/promoção) em ratos. Foram

obtidos resultados negativos em 4 linhagens do teste de Ames, no ensaio de mutação

HPRT em células de ovário de hamster chinês e no ensaio UDS em hepatócitos

primários de ratos. Como com outras quinolonas, o teste de Ames com TA 102 foi

positivo e o teste in vitro nas células v79 de hamster chinês apresentaram anormalidades

cromossômicas em altas concentrações (300 mcg/mL). Entretanto, no teste de

micronúcleos no camundongo foi negativo. Um ensaio in vivo adicional, o ensaio letal

dominante no camundongo, também foi negativo. Conclui-se que os resultados in vivo

negativos refletem adequadamente a situação in vivo em termos de genotoxicidade.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em um ensaio de

iniciação/promoção em ratos.

- ECG

O moxifloxacino em concentrações elevadas inibe a corrente de potássio retificadora

tardia do coração e pode, consequentemente, prolongar o intervalo QT. Estudos

toxicológicos realizados em cães usando doses orais de ≥ 90 mg/kg levando a

concentrações plasmáticas ≥ 16 mg/L causaram prolongamentos do intervalo QT, mas

não arritmias. Somente após administração intravenosa cumulativa muito alta de mais

de 50 vezes a dose humana (> 300 mg/kg), levando a concentrações plasmáticas de ≥

200 mg/L (mais de 30 vezes o nível terapêutico após administração intravenosa), foram

observadas arritmias ventriculares reversíveis, não fatais.

- Artrotoxicidade

É conhecido que as quinolonas causam lesões na cartilagem das maiores articulações

diartrodiais em animais imaturos. A menor dose oral de moxifloxacino causando

toxicidade articular em cães jovens foi quatro vezes maior que a dose terapêutica

máxima recomendada (400 mg/pessoa de 50 kg) numa base de mg/kg, com

concentrações plasmáticas duas a três vezes maiores que aquelas na dose terapêutica

recomendada.

- Toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos realizados em ratos, coelhos e macacos indicam que ocorre

transferência placentária do moxifloxacino. Estudos em ratos (orais e i.v.) e macacos

(oral) não apresentaram evidências de teratogenicidade ou comprometimento da

fertilidade após a administração de moxifloxacino. Malformações esqueléticas foram

observadas em coelhos que foram tratados com uma dose intravenosa de 20 mg/kg. Este

resultado de estudo é consistente com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o

desenvolvimento esquelético (veja item “Gravidez e lactação”). Houve um aumento da

incidência de abortos em macacos e coelhos em concentrações terapêuticas humanas.

Em ratos, pesos fetais reduzidos, aumento de perda pré-natal, duração da gestação

ligeiramente aumentada e atividade espontânea aumentada de alguns filhotes machos e

10

fêmeas foram observados em doses que foram 63 vezes maiores que a dose máxima

recomendada numa base de mg/kg com concentrações plasmáticas na faixa da dose

terapêutica humana.

Hipersensibilidade conhecida ao moxifloxacino ou a qualquer componente da

fórmula ou a outras quinolonas.

Gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para pacientes abaixo de 18 anos de idade.

Em alguns casos, podem ocorrer reações alérgicas ou de hipersensibilidade após a

primeira administração, e nesse caso o médico deve ser imediatamente contatado.

Em casos muito raros, reações anafiláticas podem progredir até o choque,

potencialmente letal, algumas vezes após a primeira administração. Nesses casos, o

tratamento com Promira® deve ser interrompido e o tratamento médico instituído

(por exemplo, para choque).

O moxifloxacino mostrou prolongar o intervalo QT do eletrocardiograma de

alguns pacientes.

Uma vez que mulheres tendem a apresentar um intervalo QTc basal mais longo em

relação aos homens, elas podem ser mais sensíveis aos medicamentos que

prolongam QTc. Pacientes idosos também podem ser mais suscetíveis aos

medicamentos associados a efeitos sobre o intervalo QT.

Uma vez que a magnitude do prolongamento do intervalo QT pode aumentar com

aumento da concentração do fármaco, a dose recomendada e a velocidade de

infusão (400 mg em 60 minutos) não devem ser excedidas. Entretanto, em

pacientes com pneumonia não foi observada nenhuma correlação entre as

concentrações plasmáticas de moxifloxacino e o prolongamento do intervalo QTc.

O prolongamento do intervalo QT pode causar aumento do risco de arritmias

ventriculares, inclusive torsades de pointes. Nenhum caso de morbidade ou

mortalidade cardiovascular por prolongamento do intervalo QTc ocorreu com o

tratamento com o moxifloxacino em estudos clínicos com mais de 9.000 pacientes;

entretanto, certas condições predisponentes podem elevar o risco de arritmias

ventriculares.

Portanto, o tratamento com moxifloxacino deve ser evitado, por falta de

experiência clínica com esse tipo de paciente, nas seguintes populações de

pacientes: em pacientes com conhecido prolongamento do intervalo QT, pacientes

com hipocalemia não tratada e naqueles em uso de substâncias antiarrítmicas da

classe IA (por exemplo, quinidina, procainamida) ou da classe III (por exemplo,

amiodarona, sotalol).

Promira® deve ser utilizado com cautela nas seguintes situações, uma vez que um

efeito aditivo de moxifloxacino sobre o intervalo QT não pode ser excluído: em

pacientes tratados concomitantemente com medicamentos que prolongam o

intervalo QT, tais como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos e antidepressivos

tricíclicos; em pacientes com condições vigentes pró-arrítmicas, como bradicardia

clinicamente significativa, isquemia miocárdica aguda; em pacientes com cirrose

hepática, uma vez que não se pode excluir o prolongamento do intervalo QT pré-

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existente nestes pacientes; em mulheres e pacientes idosos, uma vez que ambos são

mais suscetíveis a medicamentos que prolongam o intervalo QTc.

Casos de hepatite fulminante potencialmente levando à insuficiência hepática

(incluindo casos fatais) foram relatados com moxifloxacino (veja item “Reações

adversas”). Os pacientes devem ser orientados a contatar seu médico

imediatamente antes de continuar o tratamento com moxifloxacino em caso de

ocorrência de sintomas relacionados à insuficiência hepática.

Foram relatados casos de reações bolhosas de pele como síndrome de Stevens-

Johnson ou necrólise epidérmica tóxica com o uso de moxifloxacino (veja item

“Reações adversas”). Em caso de ocorrência de reações cutâneas e/ou da mucosa,

os pacientes devem ser orientados a consultarem seus médicos imediatamente

antes de continuar o tratamento.

O tratamento com quinolonas pode provocar crises convulsivas. O moxifloxacino

deve ser utilizado com cautela em pacientes com distúrbios conhecidos ou suspeitos

do SNC que possam predispor a convulsões ou reduzir o limiar convulsivo.

A ocorrência de colite associada a antibiótico foi registrada com o uso de

antibióticos de amplo espectro, incluindo moxifloxacino; portanto, é importante

considerar esse diagnóstico em pacientes com diarreia grave associada ao uso de

Promira®. Nessa situação clínica, medidas terapêuticas adequadas devem ser

iniciadas imediatamente. Medicamentos inibidores da peristalse são

contraindicados em pacientes que apresentem diarreia grave.

Promira® deve ser utilizado com cautela em pacientes com miastenia grave, pois os

sintomas podem ser exacerbados.

O tratamento com quinolonas, inclusive moxifloxacino, pode produzir inflamação

e ruptura de tendões, particularmente em pacientes idosos e nos pacientes em

tratamento concomitante com corticosteroides; foram relatados casos que

ocorreram até vários meses após o término do tratamento. Ao primeiro sinal de

dor ou inflamação, os pacientes devem interromper o tratamento e manter em

repouso a(s) extremidade(s) afetada(s).

Quinolonas demonstraram causar reações de fotossensibilidade em pacientes. No

entanto, em estudos pré-clínicos especialmente desenvolvidos e estudos clínicos de

fotossensibilidade, não foi observada fotossensibilidade com moxifloxacino. Além

disso, desde o início da comercialização, não houve evidência clínica de que

moxifloxacino cause reações de fotossensibilidade. No entanto, pacientes devem ser

orientados a evitar exposição tanto à irradiação UV quanto à luz solar.

Não é recomendado o tratamento com comprimidos revestidos de 400 mg de

Promira® em pacientes com doença inflamatória pélvica complicada (por exemplo,

associada a abscesso tubo-ovariano ou pélvico), quando o tratamento intravenoso

for considerado necessário.

O moxifloxacino não é recomendado no tratamento de infecções MRSA

(Staphylococcus aureus resistente à meticilina). Em casos de infecção por MRSA

confirmada ou suspeita, deve-se iniciar um tratamento com um agente

antibacteriano apropriado (veja “Propriedades Farmacodinâmicas”).

O moxifloxacino pode interferir em cultura (atividade in vitro) de Mycobacterium

spp. por supressão do crescimento da micobactéria, levando a resultados falso

negativo em amostras de pacientes que estavam tomando moxifloxacino.

Casos de polineuropatia sensorial ou sensóriomotora resultando em parestesia,

hipoestesia, disestesia ou fraqueza foram relatados em pacientes que receberam

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quinolonas incluindo moxifloxacino. Pacientes em tratamento com Promira®

devem ser orientados a informar ao médico antes de continuar o tratamento se

sintomas de neuropatia como dor, sensação de queimação, formigamento,

dormência ou fraqueza se desenvolverem (veja item “Reações Adversas”).

Reações psiquiátricas podem ocorrer mesmo após a primeira administração de

fluoroquinolonas, incluindo moxifloxacino. Em casos muito raros, depressão ou

reações psicóticas podem evoluir para pensamentos suicidas ou comportamento

autodestrutivo como tentativas de suicídio (veja item “Reações Adversas”). Casos

em que o paciente desenvolve estas reações, Promira® deve ser descontinuado e

medidas apropriadas devem ser instituídas. Recomenda-se cautela, caso Promira®

seja utilizado em pacientes psicóticos ou em pacientes com histórico de doença

psiquiátrica.

Devido à prevalência generalizada e crescente de infecções por Neisseria

gonorrhoeae resitente à fluoroquinolonas, a monoterapia com moxifloxacino deve

ser evitada em pacientes com doença inflamatória pélvica, salvo se N. gonorrhoeae

resitente a fluoroquinolonas puder ser excluída. Caso N. gonorrhoeae resitente a

fluoroquinolonas não estiver excluída, deve-se considerar a adição de um

antibiótico apropriado que é regularmente ativo contra N. gonorrhoeae (por

exemplo, cefalosporina) para à terapia empírica com moxifloxacino.

Os pacientes devem ser orientados a procurar um oftalmologista imediatamente

em caso de alterações na visão ou algum outro sintoma ocular.

Disglicemia

Assim como com todas as fluoroquinolonas, distúrbios na glicose sanguínea,

incluindo tanto hipoglicemia quanto hiperglicemia, foram relatados com

moxifloxacino. Em pacientes tratados com moxifloxacino, ocorreu disglicemia

principalmente em pacientes diabéticos idosos recebendo tratamento concomitante

com um agente hipoglicemiante oral (por exemplo, sulfonilureia) ou com insulina.

Em pacientes diabéticos, é recomendado cuidadoso monitoramento da glicose

sanguínea (veja item “Reações Adversas”).

 Gravidez e lactação

- Gravidez: o uso seguro de moxifloxacino em mulheres grávidas não foi

estabelecido. Foram descritas lesões articulares reversíveis em crianças tratadas

com algumas quinolonas, mas este efeito não foi observado entre fetos expostos.

Estudos em animais demonstraram toxicidade na reprodução. O risco potencial

em humanos é desconhecido.

Consequentemente, o uso de moxifloxacino durante a gravidez é contraindicado.

- Lactação: assim como outras quinolonas, moxifloxacino demonstrou causar

lesões na cartilagem das articulações que suportam peso em animais imaturos.

Dados pré-clínicos indicam que pequenas quantidades de moxifloxacino podem ser

secretadas no leite humano. Não existem dados disponíveis sobre lactantes.

Portanto, o uso de Promira® em lactantes é contraindicado.

 Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

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Fluoroquinolonas, incluindo moxifloxacino, podem resultar em uma alteração da

habilidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas devido a reações

Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de interação clinicamente

relevante com moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de cálcio, teofilina,

ciclosporina, contraceptivos orais, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina,

probenecida. Não são necessários ajustes de dose para estes compostos.

- Antiácidos, minerais e multivitaminas - A ingestão concomitante de Promira®

com antiácidos, minerais e multivitaminas pode diminuir a absorção do

moxifloxacino após administração oral devido à formação de complexos quelados

com os cátions multivalentes contidos nestes preparados. Isto pode levar a

concentrações plasmáticas consideravelmente mais baixas do que o desejado.

Portanto, antiácidos, agentes antirretrovirais (por exemplo, didanosina) e outros

produtos contendo magnésio ou alumínio, sucralfato e agentes contendo ferro ou

zinco devem ser administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a ingestão

de uma dose oral de moxifloxacino.

- varfarina - Não se observou interação durante o tratamento concomitante com

varfarina sobre a farmacocinética, o tempo de protrombina e outros parâmetros

da coagulação.

- Alterações na INR (Razão Normativa Internacional): São descritos casos de

aumento da atividade anticoagulante em pacientes recebendo anticoagulantes

concomitantemente com antibióticos, incluindo moxifloxacino. A infecção (e o

processo inflamatório que a acompanha), a idade e o estado geral do paciente são

fatores de risco. Embora os estudos clínicos não tenham demonstrado nenhuma

interação entre o moxifloxacino e a varfarina, deve-se monitorar a INR e, se

necessário, ajustar a dose do anticoagulante oral de modo apropriado.

- digoxina - A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada por

moxifloxacino (e vice-versa). Após administração repetida a voluntários saudáveis,

o moxifloxacino aumentou a Cmax da digoxina em aproximadamente 30% no

estado de equilíbrio sem afetar a ASC ou os níveis mínimos.

- Carvão ativo - A administração concomitante de carvão ativo e 400 mg de

moxifloxacino oral reduziu a disponibilidade sistêmica do fármaco em mais de

80% impedindo a sua absorção in vivo. A aplicação de carvão ativo na fase de

absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição sistêmica em casos de

superdose.

Após a administração intravenosa do fármaco, o carbono medicinal somente

reduziu ligeiramente a exposição sistêmica (aproximadamente 20%).

- Alimentos e produtos lácteos - A absorção do moxifloxacino não foi alterada pela

ingestão de alimentos (incluindo produtos lácteos). Portanto, o Promira® pode ser

administrado independentemente da ingestão de alimentos.

 Interações com álcool e nicotina

Não são conhecidas interações entre moxifloxacino e álcool ou nicotina.

14

Promira®

deve ser mantido na embalagem original, protegido da umidade, conservado

em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.”

é um comprimido revestido vermelho, de forma oblonga.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Dose (adultos): A dose recomendada de Promira®

é de 400 mg uma vez por dia (1

comprimido revestido) para as indicações mencionadas nesta bula e não deve ser

ultrapassada.

Duração do tratamento: A duração do tratamento deve ser determinada pela gravidade

da indicação ou pela resposta clínica. As recomendações gerais para o tratamento das

infecções são as seguintes:

Comprimidos Revestidos:

Bronquite: exacerbação aguda da bronquite crônica: 5 dias

 Pneumonia: pneumonia adquirida na comunidade: 10 dias

 Sinusite: sinusite aguda: 7 dias

 Infecções não complicadas da pele e anexos: 7 dias

 Doença inflamatória pélvica não complicada: 14 dias

 Infecções complicadas da pele e anexos: duração total do tratamento para o tratamento

sequencial (tratamento intravenoso seguido de tratamento oral): 7 - 21 dias

 Infecções intra-abdominais complicadas: duração total do tratamento para o

tratamento sequencial (tratamento intravenoso seguido de tratamento oral): 5 - 14 dias

A duração do tratamento para a indicação dada não deve ser excedida.

O moxifloxacino comprimidos e moxifloxacino 400 mg solução para infusão

intravenosa foram avaliados em estudos clínicos em esquema de até 21 dias de

tratamento (em infecções complicadas de pele e anexos).

Modo de administração: os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um

pouco de líquido, independentemente das refeições.

- Informações adicionais para populações especiais:

Crianças e Adolescentes - A eficácia e a segurança do moxifloxacino em crianças e

adolescentes não foram estabelecidas (veja também contraindicações).

Pacientes Geriátricos- Não é necessário ajuste de dose em idosos.

Diferenças étnicas - Não é necessário ajuste de dose em grupos étnicos.

15

Pacientes com alteração hepática - Não é necessário ajuste de dose em pacientes com

a função hepática alterada (veja também Advertências e Precauções com relação ao uso

em pacientes com cirrose hepática).

- Pacientes com alteração renal - É desnecessário o ajuste de dose em pacientes com

alteração da função renal (inclusive para depuração da creatinina ≤ 30 mL/min/1,73m²)

e em pacientes em diálise crônica, isto é, hemodiálise e diálise peritoneal contínua

ambulatorial.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Seguem abaixo as reações adversas ao medicamento baseadas em todos os estudos

clínicos com moxifloxacino 400 mg (oral e sequencial [IV/oral]/ somente

administração intravenosa) classificadas por categoria de frequência CIOMS III

(total de n = 17.951, incluindo n = 4.583 de estudos de terapia sequencial/

intravenosa; posição de maio/2010). As reações adversas classificadas como

“comuns” foram observadas com frequência inferior a 3%, com exceção de náusea

e diarreia.

As reações adversas baseadas em relatos pós-comercialização (posição: maio/2010)

estão impressas em negrito e em letras maiúsculas.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade, de

acordo com cada grupo de frequência. As frequências são definidas como comum

(1/100 a < 1/10), incomum (1/1.000 a <1/100), rara (1/10.000 a <1/1.000) e muito

rara (< 1/10.000).

Classificação por

sistema corpóreo

(MedDRA)

Comum Incomum Rara Muito rara

Infecções e

Infestações

Superinfecções

micóticas

Distúrbios do

Sistema

Linfático e

Sanguíneo

Anemia

Leucopenia(s)

Neutropenia

Trombocitopenia

Trombocitemia

Tempo de

protrombina

aumentado /

aumento de INR

Nível anormal de

tromboplastina

Nível de

diminuição de

INR

Anomalias no

valor de

protrombina/

Imunológico

Reação alérgica

Prurido

Rash

Urticária

Eosinofilia

sanguínea

Reação anafilática /

anafilactoide

Edema alérgico /

angioedema (incl.

edema laríngeo, com

potencial risco para a

Choque

anafilático /

anafilactoide (com

potencial risco

para a vida)

16

vida)

Distúrbios

Metabólicos e

Nutricionais

Hiperlipidemia Hiperglicemia

Hiperuricemia

Hipoglicemia

Psiquiátricos

Reações de

ansiedade

Hiperatividade

psicomotora /

agitação

Labilidade emocional

Depressão (EM

CASOS MUITO

RAROS

POTENCIALMENT

E CULMINANDO

EM

COMPORTAMENT

O

AUTODESTRUTIVO

, COMO IDEAÇÃO

DE SUICÍDIO/

PENSAMENTOS

SUICIDAS OU

TENTATIVAS DE

SUICÍDIO)

Alucinações

Despersonalização

Reações psicóticas

(POTENCIALME

NTE

CULMINANDO

COMPORTAME

NTO

AUTODESTRUTI

VO, COMO

IDEAÇÃO DE

SUICÍDIO/

TENTATIVAS

DE SUICÍDIO)

Sistema Nervoso

Cefaleia

Tontura

Parestesia e

disestesia

paladar (incl.

ageusia em casos

muito raros)

Confusão e

desorientação

Distúrbios do sono

Tremor

Vertigens

Sonolência

Hipoestesia

Distúrbios do olfato

(incl. anosmia)

Sonhos anormais

Distúrbio da

coordenação (incl.

distúrbio da marcha,

espec. devido à

tontura ou vertigem;

EM CASOS MUITO

RAROS LEVANDO

A QUEDA COM

LESÕES, ESPEC.

EM IDOSOS)

Convulsões com

diferentes

manifestações clínicas

(incl. convulsões de

grande mal)

Distúrbio de atenção

Hiperestesia

17

Distúrbios da fala

Amnésia

Neuropatia periférica

e polineuropatia

Oculares

Distúrbios visuais

(especialmente no

curso de reações

do SNC)

Perda transitória

da visão

Ouvido e

Labirinto

Zumbido

Deficiência auditiva,

incluindo surdez

(geralmente

reversível)

Cardiovascular

Prolongamento

do intervalo

QT em

pacientes com

hipocalemia

Prolongamento do

intervalo QT

Palpitações

Taquicardia

Vasodilatação

Taquiarritmias

ventriculares

Síncope

Hipertensão

Hipotensão

Arritmias

inespecíficas

TORSADE DE

POINTES*

PARADA

CARDÍACA*

*

(ESPECIALMEN

TE NOS

PACIENTES

COM

CONDIÇÕES

PRÓ-

ARRÍTMICAS

SUBJACENTES

GRAVES TAIS

COMO:

BRADICARDIA

CLINICAMENTE

SIGNIFICATIVA,

ISQUEMIA

MIOCÁRDICA

AGUDA)

respiratórios,

torácicos e

mediastinais

Dispneia

(incluindo

condições

asmáticas)

Gastrintestinais

Náuseas

Vômitos

Diminuição de

apetite e de

Disfagia

18

Dores

gastrintestinais

e abdominais

Diarreia

ingestão de

alimentos

Constipação

Dispepsia

Flatulência

Gastroenterite

(exceto

gastroenterite

erosiva)

Aumento da

amilase

Estomatite

Colite associada a

antibiótico (em casos

muito raros associada

a complicações com

risco para a vida)

Hepatobiliares

Aumento de

transaminases

Alteração hepática

(incl. aumento de

LDH)

bilirrubina

gama-glutamil-

transferase

fosfatase alcalina

sérica

Icterícia

Hepatite

(predominantemente

colestática)

HEPATITE

FULMINANTE

POTENCIALME

NTE LEVANDO

À

INSUFICIÊNCIA

HEPÁTICA COM

RISCO PARA A

VIDA DO

PACIENTE

(INCLUINDO

CASOS FATAIS)

Distúrbios da

Pele e Tecido

Subcutâneo

REAÇÕES DE

PELE BOLHOSA

COMO

SÍNDROME DE

STEVENS-

JOHNSON OU

NECRÓLISE

EPIDÉRMICA

TÓXICA

(POTENCIAL

VIDA)

Musculoesquelét

icos, do Tecido

Conjuntivo e dos

Ossos

Artralgia

Mialgia

Tendinite

Aumento do tônus

muscular e cãibras

Fraqueza muscular

RUPTURA DO

TENDÃO

Artrite

DISTÚRBIO DA

MARCHA

(CAUSADO POR

19

SINTOMAS

MUSCULARES,

DOS TENDÕES

OU

ARTICULARES)

EXACERBAÇÃO

DOS SINTOMAS

DE MIASTENIA

GRAVIS

Renais e

Urinários

DESIDRATAÇÃ

O (CAUSADA

POR DIARREIA

OU INGESTÃO

REDUZIDA DE

LÍQUIDOS)

Alteração renal

Insuficiência renal

(devida à

desidratação espec.

em idosos com

distúrbios renais pré-

existentes)

Gerais e

Condições do

Local de

Administração

Reações no

local da

injeção e

infusão

Mal-estar

Dor inespecífica

Sudorese

(Trombo-) flebite

no local da infusão

Edema

As reações adversas a seguir têm uma frequência maior nos pacientes tratados

sequencialmente por via i.v. e oral:

Comum: aumento de gamaglutamiltransferase.

Incomum: taquiarritmias ventriculares, hipotensão, edema, colite associada a

antibióticos (em casos muito raros associada a complicações com risco para a

vida), convulsões com diferentes manifestações clínicas (incluindo convulsões de

grande mal), alucinações, alteração renal e insuficiência renal (devido à

desidratação, especialmente em idosos com distúrbios renais pré-existentes).

“Em casos de eventos adversos, notifique o Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”