Bula do Prostaflux produzido pelo laboratorio Laboratório Teuto Brasileiro S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Prostaflux®
Comprimido 2mg
MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS
PROFISSIONAIS DE SAÚDE
mesilato de doxazosina
APRESENTAÇÕES
Embalagens contendo 20, 30, 90, 200 e 500 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
mesilato de doxazosina (equivalente a 2mg de doxazosina).......................................2,426mg
Excipiente q.s.p...................................................................................................1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio,
dióxido de silício e estearato de magnésio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hiperplasia prostática benigna
Prostaflux®
é indicado para o tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia prostática
benigna (HPB), assim como para o tratamento da redução do fluxo urinário associada à
HPB. O mesilato de doxazosina pode ser administrado em pacientes com HPB que sejam
hipertensos ou normotensos. Enquanto não são observadas alterações clinicamente
significativas na pressão sanguínea de pacientes normotensos com HPB, pacientes com
HPB e hipertensão apresentam ambas as condições tratadas efetivamente com monoterapia
com mesilato de doxazosina.
Hipertensão
é indicado para o tratamento da hipertensão e pode ser utilizado como agente
inicial para o controle da pressão sanguínea na maioria dos pacientes. Em pacientes sem
controle adequado com um único agente anti-hipertensivo, o mesilato de doxazosina pode
ser administrado em associação a outros agentes, tais como diuréticos tiazídicos,
betabloqueadores, antagonistas de cálcio ou agentes inibidores da enzima conversora de
angiotensina.de cálcio ou agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina.
Hiperplasia prostática benigna
A doxazosina tem mostrado ser um bloqueador efetivo do subtipo 1A dos receptores alfa-1-
adrenérgicos, que correspondem a mais de 70% dos subtipos existentes na próstata. Devido
a este fato, a doxazosina é eficaz em pacientes com HPB. A doxazosina tem demonstrado
eficácia e segurança estáveis em tratamentos prolongados (acima de 48 meses) de pacientes
com HPB. Foi demonstrado em um estudo duplo-cego e placebo-controlado com 900
pacientes com HPB que a doxazosina é superior ao placebo na melhora dos sintomas e do
fluxo urinário. Alívio significativo foi verificado já em 1 semana de tratamento com
doxazosina: os pacientes tratados (n = 173) apresentaram aumento significativo (p <0,01)
na velocidade de fluxo de 0,8mL/segundo, comparado a uma diminuição de 0,5
mL/segundo no grupo placebo (n = 41). Em estudos de longa duração, a melhora foi
mantida por até dois anos de tratamento. Em 66-71% dos pacientes, melhora acima do nível
basal foi observada nos sintomas e na velocidade do fluxo urinário. Em um estudo de dose
fixa, a terapia com doxazosina resultou em melhora significativa e estável na velocidade de
fluxo urinário de 2,3-3,3mL/segundo, comparada ao placebo (0,1mL/segundo). Neste
estudo, a única avaliação na qual foram feitas verificações semanais, melhoras
significativas de doxazosina em relação ao placebo foram observadas em uma semana. A
proporção de pacientes que responderam com melhora máxima na velocidade de fluxo ≥
3mL/segundo foram bem maiores com doxazosina (34-42%) do que com placebo (13-
17%). Melhora significativamente maior também foi verificada na velocidade média de
fluxo com doxazosina (1,6mL/segundo) em relação ao placebo (0,2mL/segundo).
Hipertensão
Ao contrário dos agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos não seletivos, não foi observado o
aparecimento de tolerância na terapia a longo prazo. Taquicardia e elevação de renina
plasmática têm sido observadas esporadicamente na terapia de manutenção. A doxazosina
produz efeitos favoráveis nos lipídeos plasmáticos, com aumento significativo na relação
HDL/colesterol total e reduções significativas nos triglicerídeos e colesterol total. Oferece
assim uma vantagem sobre os diuréticos e betabloqueadores, que afetam estes parâmetros
de maneira adversa. Com base na associação já estabelecida de hipertensão e lipídeos
plasmáticos com doença coronariana, os efeitos favoráveis da terapia com doxazosina,
tanto sobre a pressão sanguínea como sobre os lipídeos, indicam uma redução no risco de
aparecimento de doença cardíaca coronariana. O tratamento com doxazosina tem resultado
em regressão da hipertrofia ventricular esquerda, inibição de agregação plaquetária e
estímulo da capacidade ativadora de plasminogênio tecidual. Além disto, a doxazosina
melhora a sensibilidade à insulina em pacientes com este tipo de comprometimento. A
doxazosina mostrou-se desprovida de efeitos metabólicos adversos e é adequada para uso
em pacientes com asma, diabetes, disfunção do ventrículo esquerdo, gota e pacientes
idosos. Um estudo in vitro demonstrou as propriedades antioxidantes dos metabólitos
hidroxilados 6’- e 7’- da doxazosina, na concentração de 5µM. Em um estudo clínico
controlado com pacientes hipertensos, o tratamento com doxazosina foi associado a uma
melhora na disfunção erétil. Além disso, os pacientes que receberam doxazosina
apresentaram um menor número de novos casos de disfunção erétil do que os pacientes
tratados com outros agentes anti-hipertensivos.
Em análises compiladas de estudos placebo-controlados de hipertensão com cerca de 300
pacientes hipertensos por grupo de tratamento, a doxazosina, em doses de 1-16mg uma vez
ao dia diminuiu a pressão sanguínea em 24 horas para cerca de 10/8 mmHg, comparada ao
placebo, na posição ortostática; e para 9/5 mmHg na posição supina. Efeitos de pico na
pressão do sangue (1-6 horas) foram aumentados em torno de 50-75% (p. ex., valores do
vale foram cerca de 55-70% do efeito de pico), com as maiores diferenças pico-vale
observadas nas pressões sistólicas. Não houve diferença aparente na resposta pressórica
sanguínea de caucasianos e negros ou de pacientes com mais ou menos de 65 anos de
idade. Os pacientes predominantemente normocolesterolêmicos tiveram reduções menores
no colesterol total do soro (2-3%), LDL colesterol (4%) e um aumento menor semelhante
na proporção HDL/colesterol total (4%). Os significados clínicos destas observações não
estão claros. Na mesma população de pacientes, os que receberam doxazosina aumentaram
em média 0,6kg, comparado a uma perda média de 0,1 kg dos pacientes que receberam
placebo.
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Hiperplasia prostática benigna
A Hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário
em homens de certa idade. HPB grave pode levar à retenção urinária e danos renais. Um
componente estático e um dinâmico contribuem para os sintomas e a redução do fluxo
urinário associados à HPB. O componente estático está associado ao aumento do tamanho
da próstata causado, em parte, pela proliferação de células musculares lisas do estroma
prostático. Entretanto, a gravidade dos sintomas da HPB e o grau de obstrução uretral não
estão correlacionados diretamente ao tamanho da próstata.
O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular liso na
próstata e no colo da bexiga. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que
está presente em grande quantidade no estroma prostático, cápsula prostática e colo da
bexiga. O bloqueio do adrenoreceptor alfa-1 diminui a resistência uretral e pode aliviar a
obstrução e os sintomas da HPB.
A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática resulta em melhora
significativa na urodinâmica e nos sintomas associados. Acredita-se que o efeito na HPB
seja resultado do bloqueio seletivo dos receptores alfa-adrenérgicos localizados no colo da
bexiga, estroma e cápsula da próstata.
Hipertensão
A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente
significativa da pressão sanguínea como resultado da redução da resistência vascular
sistêmica. Acredita-se que este efeito seja resultado do bloqueio seletivo de
adrenorreceptores alfa-1, localizados nos vasos sangüíneos. Com dose única diária,
reduções clinicamente significativas da pressão sanguínea são obtidas durante todo o dia até
24 horas após a administração. Ocorre redução gradual da pressão sanguínea, com picos
máximos observados geralmente em 2-6 horas após a administração. Nos pacientes com
hipertensão, a pressão sanguínea durante o tratamento com doxazosina é similar tanto na
posição supina quanto em pé.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorção
Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos
sanguíneos em torno de 2 horas.
Biotransformação e eliminação
A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o
que proporciona a base para a administração em dose única diária. A doxazosina é
extensamente metabolizada e menos de 5% é excretada como fármaco inalterado.
Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal não têm demonstrado
diferenças farmacocinéticas importantes quando comparados a indivíduos com função renal
normal. Há apenas dados limitados de pacientes com insuficiência hepática, sobre os efeitos
dos fármacos de influência conhecida sobre o metabolismo hepático (p. ex., cimetidina).
Em um estudo clínico realizado com 12 pacientes com disfunção hepática moderada, a
administração de dose única de doxazosina resultou em um aumento de 43% na área sob a
curva (AUC) e em uma redução de 40% no clearance oral aparente. Assim como qualquer
outro fármaco completamente metabolizado pelo fígado, o uso de doxazosina em pacientes
com disfunção hepática deve ser feito cuidadosamente (vide “Advertências”).
Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas plasmáticas. A doxazosina
é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS
Carcinogênese
Administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses) na dose máxima tolerada de
40mg/kg/dia para ratos e 120mg/kg/dia para camundongos não revelou evidências de
potencial carcinogênico. As doses mais altas avaliadas em estudos com ratos e
camundongos são associados com AUCs (medida de exposição sistêmica) que são 8 vezes
e 4 vezes, respectivamente, a AUC humana na dose de 16 mg/dia.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco ou seus
metabólitos em nível cromossômico ou subcromossômico.
Alterações na fertilidade
Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em
doses orais de 20mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10mg/kg/dia), cerca de 4 vezes a AUC
obtida com dose humana de 12mg/dia. Este efeito foi reversível dentro de 2 semanas da
retirada do fármaco. Não há relatos de qualquer efeito de doxazosina na fertilidade humana.
Prostaflux®
é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida às quinazolinas,
doxazosina ou a qualquer outro componente da fórmula.
Hipotensão Postural / Síncope
Assim como todos os outros alfabloqueadores, um percentual muito pequeno de pacientes
apresentou hipotensão postural evidenciada por tontura, fraqueza ou, raramente, perda de
consciência (síncope), principalmente no início da terapia. Quando for instituída uma
terapia com qualquer alfabloqueador eficaz, o paciente deve ser informado sobre como
evitar os sintomas decorrentes da hipotensão postural e quais medidas de suporte devem ser
adotadas no caso dos sintomas se desenvolverem. O paciente deve ser orientado a evitar
situações em que possa se ferir caso sintomas como tontura ou fraqueza ocorram durante o
início do tratamento com mesilato de doxazosina.
Uso com inibidores de PDE-5
O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 deve ser feito com cautela já
que, em alguns pacientes, pode ocorrer hipotensão sintomática.
Insuficiência renal
Uma vez que a farmacocinética da doxazosina permanece inalterada em pacientes com
insuficiência renal e não existem evidências de que a doxazosina agrave a insuficiência
renal existente, as doses usuais podem ser administradas nestes pacientes.
Insuficiência hepática
Assim como ocorre com qualquer fármaco que seja completamente metabolizado pelo
fígado, a doxazosina deve ser administrada com cautela em pacientes com evidências de
insuficiência hepática (vide “Propriedades farmacocinéticas”).
Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS)
Síndrome intraoperatória da íris frouxa (IFIS – uma variação da síndrome da pupila
pequena) foi observado em alguns pacientes que estavam em tratamento ou que foram
previamente tratados com medicamentos bloqueadores alfa-1. A IFIS pode aumentar a
incidência de complicações durante a cirurgia. O cirurgião oftálmico deve ser alertado com
antecedência à cirurgia em relação ao uso corrente ou a utilização anterior de
alfabloqueadores pelo paciente.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia de doxazosina ainda não foram estabelecidas em crianças.
Portanto, este medicamento não deve ser administrado a pacientes pediátricos.
Uso em idosos: não há recomendação específica para essa faixa etária. A dose usual
recomendada para adultos pode ser administrada para pacientes idosos.
Uso durante a gravidez e lactação
Embora não tenham sido observados efeitos teratogênicos com a doxazosina em estudos
com animais, observou-se uma redução da sobrevivência fetal em animais tratados com
doses extremamente altas. Estas doses equivalem a aproximadamente 300 vezes a dose
máxima recomendada para humanos. Estudos em animais demonstraram que a doxazosina
acumula no leite materno. Como não há estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas ou lactantes, a segurança do uso de doxazosina nestas condições ainda não foi
estabelecida. Dessa forma, durante a gravidez ou lactação, a doxazosina deve ser utilizada
quando, na opinião do médico, os potenciais benefícios superarem os potenciais riscos.
O mesilato de doxazosina é um medicamento classificado na categoria C de risco de
gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
A habilidade em atividades como operar máquinas ou dirigir veículos pode ser prejudicada,
especialmente no início da terapia com mesilato de doxazosina. O paciente não deve tomar
bebidas alcoólicas durante o tratamento com mesilato de doxazosina.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
Como este medicamento contém lactose, seu emprego não é recomendado em pacientes
com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp
Uso com inibidores da PDE-5
O uso concomitante de doxazosina com inibidores da PDE-5 pode ocasionar hipotensão
sintomática em alguns pacientes (vide “Advertências e Precauções – Uso com inibidores da
PDE-5”).
Outros
A maior parte da doxazosina (98%) está ligada às proteínas plasmáticas. Os dados in vitro
no plasma humano indicam que a doxazosina não apresenta efeito sobre a ligação proteica
da digoxina, varfarina, fenitoína ou indometacina. O mesilato de doxazosina sob a forma de
comprimido simples foi administrado sem qualquer interação medicamentosa adversa nas
experiências clínicas com diuréticos tiazídicos, furosemida, betabloqueadores, anti-
inflamatórios não esteroides, antibióticos, hipoglicemiantes orais, agentes uricosúricos ou
anticoagulantes.
DURANTE O CONSUMO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO CARTUCHO
DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30ºC).
PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.
Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Aspecto físico: Comprimido oblongo de cor branca.
Características Organolépticas: Os comprimidos de Prostaflux®
não apresentam
características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a
outros comprimidos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Os comprimidos de mesilato de doxazosina podem ser ingeridos com ou sem alimentos.
Hiperplasia prostática benigna
A dose inicial recomendada de mesilato de doxazosina é de 1mg administrado em dose
única diária, por via oral, a fim de minimizar a potencial ocorrência de hipotensão postural
e/ou síncope (vide “Advertências e precauções”). Conforme a resposta sintomatológica de
HPB e urodinâmica individual do paciente, a dose pode ser aumentada após 1 ou 2 semanas
de tratamento para 2mg, e assim a intervalos similares para 4mg e 8mg, sendo esta a dose
máxima recomendada.
Hipertensão
A dose total de mesilato de doxazosina varia de 1 a 16mg diários. Recomenda-se uma dose
inicial de 1mg administrado em dose única diária por 1 ou 2 semanas, a fim de minimizar a
potencial ocorrência de hipotensão postural e/ou síncope (vide “Advertências e
precauções”). Dependendo da resposta individual do paciente, a dose pode ser aumentada
após 1 ou 2 semanas de tratamento para 2mg, e assim a intervalos similares para 4mg, 8mg
e 16mg, até se obter a redução de pressão desejada. O intervalo de dose usualmente
recomendado é de 2 a 4mg diários.
Dose omitida
Caso o paciente esqueça-se de administrar o produto no horário estabelecido, deve fazê-lo
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose,
deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve
utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Hipertensão
Nos ensaios clínicos controlados, as reações adversas mais frequentemente associadas à
doxazosina foram do tipo postural (raramente associadas à síncope) ou não específicas, e
incluiram:
Distúrbios do ouvido e do labirinto: vertigens.
Distúrbios gastrointestinais: náuseas.
Perturbações gerais: astenia, edema, fadiga, mal-estar.
Distúrbios do sistema nervoso: tonturas, cefaleia, tontura postural, sonolência, síncope.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: rinite.
Hiperplasia benigna da próstata
A experiência obtida com ensaios clínicos controlados sobre a HBP indica um perfil de
efeitos adversos semelhante ao observado no tratamento da hipertensão.
No período pós-comercialização da doxazosina, foram relatados efeitos adversos
adicionais, tais como:
Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia, trombocitopenia.
Distúrbios do ouvido e do labirinto: zumbido (tinido).
Distúrbios oculares: visão turva.
Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência,
boca seca, vômitos.
Perturbações gerais: dor.
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite, icterícia.
Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas
Exames complementares de diagnóstico: valores da função hepática alterados, aumento de
peso.
Distúrbios do metabolismo e da nutrição: anorexia.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: artralgia, dor lombar, cãibra,
fraqueza muscular, mialgia.
Distúrbios do sistema nervoso: hipostesia, parestesia, tremor.
Distúrbios psiquiátricos: agitação, ansiedade, depressão, insônia, nervosismo.
Distúrbios renais e urinários: disúria, hematúria, alterações da micção, aumento da
frequência urinária, noctúria, poliúria, incontinência urinária.
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama: ginecomastia, impotência, priapismo e
ejaculação retrógrada.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: agravamento de broncospasmo, tosse,
dispneia, epistaxe.
Distúrbios da pele e anexos: alopecia, prurido, púrpura, rash, urticária.
Distúrbios vasculares: rubor, hipotensão, hipotensão postural.
Os eventos adversos a seguir têm sido relatados no período de comercialização do produto
envolvendo pacientes hipertensos. Tais eventos, entretanto, não são distinguíveis dos
sintomas que poderiam ter ocorrido em pacientes hipertensos não tratados com a
doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitações, dor torácica, angina de peito, infarto do
miocárdio, acidentes cerebrovasculares e arritmias cardíacas.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,
ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Caso a superdose resulte em hipotensão, o paciente deve ser imediatamente colocado na
posição supina, com a cabeça para baixo ou deve-se infundir fluido intravenosamente a
critério médico. Outras medidas de suporte devem ser tomadas se consideradas apropriadas
em cada caso. Como a doxazosina apresenta alto índice de ligação proteica, a diálise não é
recomendada.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.