Bula do Ramipril para o Profissional

ramipril

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

comprimido

2,5 mg

5 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

ramipril 2,5 mg. Embalagem contendo 6, 12, 18, 30 ou 60 comprimidos.

ramipril 5 mg. Embalagem contendo 6, 12, 18, 30 ou 60 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de 2,5 mg contém:

ramipril................................................................................................................................................................... 2,5 mg

excipientes q.s.p. ......................................................................................................................................... 1 comprimido

(celulose microcristalina, amido, dióxido de silicone precipitado, cloridrato de glicina, dibehenato de glicerol, óxido

de ferro amarelo)

Cada comprimido de 5 mg contém:

ramipril....................................................................................................................................................................... 5 mg

excipientes q.s.p. .......................................................................................................................................... 1 comprimido

de ferro vermelho)

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

O ramipril é destinado ao tratamento de:

- Hipertensão arterial;

- Insuficiência cardíaca congestiva;

- Redução da mortalidade em pacientes pós-infarto do miocárdio;

- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente, em pacientes diabéticos ou não diabéticos;

- Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e redução da

necessidade de realização de procedimentos de revascularização, em pacientes com alto risco cardiovascular, como

coronariopatia manifesta (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio), caso anterior de acidente vascular

cerebral ou de doença vascular periférica;

- Prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular, em pacientes

diabéticos;

- Prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia manifesta.

A eficácia de ramipril pode ser comprovada no estudo de Yusuf e colaboradores1

, controlado com placebo (Estudo

HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular

aumentado devido a doenças vasculares (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral

ou história de doença vascular periférica) ou apresentando diabetes mellitus com no mínimo um fator de risco

adicional (microalbuminúria, hipertensão, níveis elevados de colesterol total, baixos níveis de HDL-colesterol,

tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de

prevenção.

Este estudo comprovou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência de infarto do miocárdio, acidente

vascular cerebral ou mortes causadas por doenças cardiovasculares, além de reduzir a mortalidade total, bem como a

necessidade de revascularizações, também atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva. Na

população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia. Ramipril também

reduz a ocorrência de microalbuminúria.

Ruggenenti2

publicou um estudo multicêntrico controlado envolvendo 338 pacientes para controle da pressão por 19

meses comprovando a eficácia na diminuição da pressão arterial com ramipril.

O estudo AIRE3

demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade em 27% quando comparado ao placebo, em

pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto agudo do

miocárdio. Subanálises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca

severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de

hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca foi reduzida em 26%.

No estudo MICRO-HOPE4

3.577 pacientes com diabetes foram incluídos neste estudo e a eficácia de ramipril

mostrou reduzir o risco do resultado primário combinado de 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular

cerebral em 33%, morte cardiovascular em 37 %, a mortalidade total em 24%, de revascularização em 17% e

nefropatia em 24%. Ramipril foi benéfico para eventos cardiovasculares e nefropatia manifesta em pessoas com

diabetes. O benefício cardiovascular foi maior que o atribuído à diminuição da pressão arterial.

Ostergren5

em seu estudo randomizado duplo cego, controlado com placebo, em 8986 pacientes acompanhados por 4

anos e 6 meses, comprovou a eficácia de ramipril prevenindo eventos cardiovasculares em pacientes com doença

arterial periférica subclínica.

Modo de ação

O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos:

enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de

angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina,

substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina

leva à vasodilatação.

Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de

aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e

endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos,

com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).

Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao

inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população

hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.

Propriedades farmacodinâmicas

A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem

alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.

A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão arterial, tanto na posição

supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração

oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito

anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.

O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4

semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.

A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão arterial.

Propriedades farmacocinéticas

Metabolismo

O pró-fármaco ramipril passa por um extenso metabolismo hepático pré-sistêmico, que é essencial para a formação do

ramiprilato, único metabólito ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado). Adicionalmente

a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O

ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).

Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via

oral é de aproximadamente 20%.

A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45%

comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.

Eliminação

Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é

excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente

50 a 60% da dose foi detectada na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50% foi eliminada

aparentemente por vias não-renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da

substância e seus metabólitos foi encontrado na urina - indicando eliminação não-renal de ramiprilato de

aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos

biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile nas

primeiras 24 horas.

Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou

metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a

20% da quantidade total de metabólitos, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de

aproximadamente 2%.

Distribuição

Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite

materno.

O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da

radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos

56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.

As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de

eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a

4 horas após a administração oral de ramipril.

A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de

eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15

horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de

aproximadamente 4 a 5 dias.

A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.

Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações

plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é

relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.

Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90L e o

volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.

Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meiavida de dissociação da

ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.

As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.

Populações especiais

Idosos

Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato

são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.

Insuficiência Renal

A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do

ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações

plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.

Insuficiência Hepática

A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas

(10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de

ramiprilato.

Hipertensão

Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de

ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda

Com uma DL50 superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso

corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade aguda.

Toxicidade crônica

Estudos de toxicidade crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40

mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos plasmáticos e anemia. Com doses diárias ≥ 3,2 mg/Kg

de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal (atrofia do túbulo distal).

Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de

substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos

tóxicos. A atrofia tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.

Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal do aumento da produção de renina como

reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia pronunciada do aparelho justaglomerular

em cães e macacos - especialmente com doses diárias ≥ 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em

cães e macacos, alterações nos eletrólitos plasmáticos e no perfil sanguíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5

mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma

propriedade teratogênica.

A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.

A administração de doses diárias de ramipril ≥ 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o

período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pélvis renal) na prole.

Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez,

foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios

(provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias

pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim

como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intrauterino retardado e

persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma consequência da exposição

aos inibidores da ECA.

Toxicidade imunológica

Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.

Mutagenicidade

Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes demonstraram que o ramipril não apresenta

nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.

Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como

uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.

O ramipril é contraindicado:

- em pacientes com hipersensibilidade ao ramipril, a qualquer outro inibidor da ECA ou a qualquer um dos

componentes da formulação;

- em pacientes com histórico de angioedema;

- em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante, bilateral ou unilateral;

- em pacientes com quadro hipotensivo ou hemodinamicamente instáveis;

- em pacientes com diabetes ou com disfunção renal moderada a severa (clearance de creatinina < 60 mL/min) que

utilizam medicamentos com alisquireno;

- durante a gravidez.

Deve-se evitar o uso concomitante de inibidores da ECA e tratamentos que utilizem circulação extracorpórea nos

quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, pois este uso pode levar a reações

anafilactoides severas. Estes tratamentos extracorpóreos incluem diálises ou hemofiltração com certas membranas de

alto fluxo (por exemplo: poliacrilonitrila) e aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

ADVERTÊNCIAS

Angioedema de cabeça, pescoço ou extremidades

Caso ocorra o desenvolvimento de angioedema durante o tratamento com inibidores da ECA, o mesmo deve ser

interrompido imediatamente.

Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote ou laringe têm sido relatados em pacientes tratados com

inibidores da ECA. O tratamento emergencial de angioedema com risco de vida inclui administração imediata de

epinefrina (administração subcutânea ou intravenosa lenta), acompanhado de monitorização do ECG e da pressão

arterial. Recomenda-se hospitalização e monitorização do paciente por no mínimo 12 a 24 horas e alta hospitalar

somente após o desaparecimento completo dos sintomas.

Angioedema intestinal

Angioedema intestinal tem sido relatado em pacientes tratados com inibidores da ECA. Esses pacientes se

apresentaram com dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos também ocorreu angioedema

facial. Os sintomas de angioedema intestinal foram resolvidos após a interrupção da administração de inibidores da

ECA.

Não existem dados suficientes disponíveis sobre o uso de ramipril em crianças, pacientes com insuficiência severa dos

rins (depuração de creatinina abaixo de 20 mL/min/1,73 m2

de área de superfície corpórea) e pacientes sob diálise.

PRECAUÇÕES

O tratamento com ramipril requer acompanhamento médico regular.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) com medicamentos contendo alisquireno

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona por combinação de ramipril com alisquireno não é

recomendado tendo em vista que há um risco de aumento da hipotensão, hipercalemia e alterações da função renal.

O uso de ramipril em combinação com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus ou

insuficiência renal (clearance de creatinina < 60 mL/min) (vide “Contraindicações”).

Monitorização da função renal

Recomenda-se monitorização da função renal, principalmente nas primeiras semanas de tratamento com um inibidor

da ECA. Uma monitorização cuidadosa é particularmente necessária em pacientes com:

- insuficiência cardíaca;

- doença vascular renal, incluindo pacientes com estenose unilateral de artéria renal hemodinamicamente relevante.

Neste grupo de pacientes, mesmo um pequeno aumento da creatinina sérica pode ser indicativo de perda unilateral da

função renal;

- alteração da função renal;

- transplante renal.

Monitorização eletrolítica

Recomenda-se monitorização regular do potássio e sódio séricos. Em pacientes com alteração da função renal, é

necessária monitorização mais frequente do potássio sérico.

Monitorização hematológica

A contagem de leucócitos deve ser monitorizada para detectar uma possível leucopenia. Avaliações mais frequentes

são recomendadas na fase inicial do tratamento, em pacientes com alteração da função renal, naqueles com doença de

colágeno (por exemplo: lúpus eritematoso ou esclerodermia) concomitante ou naqueles tratados com outros

medicamentos que podem causar alterações no perfil hematológico (vide “Reações Adversas”).

Gravidez e lactação

O ramipril não deve ser administrado durante a gravidez (vide Contraindicações). Portanto, a possibilidade de

gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento. A gravidez deve ser evitada nos casos em que o tratamento

com inibidores da ECA é indispensável.

O tratamento com ramipril deve ser interrompido, por exemplo, com a substituição por outra forma de tratamento em

pacientes que pretendem engravidar.

Se a paciente engravidar durante o tratamento, ramipril deve ser substituído assim que possível por tratamento sem

inibidores da ECA. Caso contrário existe risco de dano fetal.

Devido à insuficiência de informações em relação ao uso de ramipril durante a lactação, ramipril não é recomendado,

sendo preferível um tratamento alternativo com perfis seguramente estabelecidos, principalmente em relação a recém-

nascidos ou prematuros.

Populações especiais

- Pacientes idosos

Alguns pacientes idosos podem ser especialmente responsivos ao tratamento com inibidores da ECA. Recomenda-se

avaliação da função renal no início do tratamento. Vide também “Posologia”.

- Pacientes com sistema renina-angiotensina hiperestimulado

São recomendados cuidados especiais no tratamento de pacientes com o sistema renina-angiotensina hiperestimulado

(vide “Posologia”). Estes pacientes estão sob risco de uma queda aguda pronunciada da pressão arterial e deterioração

da função renal devido à inibição da ECA, especialmente quando um inibidor da ECA ou um diurético concomitante é

administrado pela primeira vez ou é administrado em uma dose maior pela primeira vez. Em ambos os casos deve-se

realizar monitorização rigorosa da pressão arterial até que se exclua a possibilidade de queda aguda da pressão

arterial.

A ativação significante do sistema renina-angiotensina pode ser precipitada, por exemplo:

- em pacientes com hipertensão severa e, principalmente, com hipertensão maligna. A fase inicial do tratamento

requer supervisão médica especial;

- em pacientes com insuficiência cardíaca, principalmente com insuficiência severa ou tratados com outras substâncias

que apresentam potencial anti-hipertensivo. Em caso de insuficiência cardíaca severa, a fase inicial do tratamento

- em pacientes com impedimento hemodinamicamente relevante do influxo ou do efluxo ventricular esquerdo (por

exemplo: estenose da válvula aórtica ou da válvula mitral). A fase inicial do tratamento requer supervisão médica

especial;

- em pacientes com estenose da artéria renal hemodinamicamente relevante. A fase inicial do tratamento requer

supervisão médica especial. A interrupção do tratamento com diuréticos pode ser necessária. Vide subitem

"Monitorização da função renal", logo abaixo;

- em pacientes pré-tratados com diuréticos, nos quais a interrupção do tratamento ou a diminuição da dose de diurético

não é possível, a fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial;

- em pacientes que apresentam ou podem desenvolver deficiência hídrica ou salina (como resultado da ingestão

insuficiente de sais ou líquidos, ou como resultado de diarreia, vômito ou sudorese excessiva, nos casos em que a

reposição de sal ou líquidos é inadequada).

Geralmente recomenda-se que, quadros de desidratação, hipovolemia ou deficiência de sal sejam corrigidos antes do

início do tratamento (em pacientes com insuficiência cardíaca, entretanto, isto deve ser cuidadosamente avaliado em

relação ao risco de sobrecarga de volume). Caso esta condição torne-se clinicamente relevante, o tratamento com

ramipril deve ser iniciado ou continuado somente se medidas apropriadas forem empregadas simultaneamente,

prevenindo a queda excessiva da pressão arterial e deterioração da função renal.

- Pacientes com doenças hepáticas

Em pacientes com alteração da função hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar reduzida ou

aumentada. Adicionalmente, em pacientes que apresentam cirrose hepática severa com presença de edema e/ou ascite,

o sistema renina-angiotensina pode estar significativamente ativado; portanto, deve-se ter cautela especial no

tratamento destes pacientes (vide “Posologia e Modo de usar”).

- Pacientes com risco especial de queda acentuada da pressão arterial

A fase inicial do tratamento requer supervisão médica especial em pacientes que apresentam risco de queda acentuada

indesejável da pressão arterial (ex. pacientes com estenoses de artérias coronarianas ou artérias cerebrais

hemodinamicamente relevantes).

- Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Algumas reações adversas (por exemplo: alguns sintomas de redução da pressão arterial, como superficialização de

consciência e vertigem) podem prejudicar a habilidade de concentração e reação do paciente e, portanto, constituem

- Associações contraindicadas

Tratamentos extracorpóreos nos quais o sangue entra em contato com superfícies carregadas negativamente, como

diálise ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (por exemplo: membranas de poliacrilonitrila) e aferese

de lipoproteína de baixa densidade com sulfato de dextrano: risco de reações anafilactoides severas (vide

“Contraindicações”).

A administração concomitante de ramipril com medicamentos contendo alisquireno é contraindicada em pacientes

com diabetes mellitus ou com disfunção renal moderada a severa (ver item Contraindicações).

- Associações medicamento-medicamento não-recomendadas

Sais de potássio e diuréticos poupadores de potássio: o aumento da concentração de potássio sérico pode ser

precipitado. O tratamento concomitante com sais de potássio ou diuréticos poupadores de potássio (por exemplo:

espironolactona) requer monitorização rigorosa do potássio sérico.

Medicamentos contendo alisquireno (ver item Precauções).

- Associações medicamento-medicamento que exigem precauções no uso

Agentes anti-hipertensivos (por exemplo: diuréticos) e outras substâncias com potencial anti-hipertensivo (por

exemplo: nitratos, antidepressivos tricíclicos e anestésicos): a potencialização do efeito anti-hipertensivo pode ser

precipitada (em relação aos diuréticos: vide Grupos de risco, Reações Adversas e Posologia). Recomenda-se

monitorização regular do sódio sérico em pacientes recebendo terapia concomitante com diuréticos.

Vasoconstritores simpatomiméticos: podem reduzir o efeito anti-hipertensivo de ramipril. Recomenda-se

monitorização cuidadosa da pressão arterial.

Alopurinol, imunossupressores, corticosteroides, procainamida, citostáticos e outras substâncias que podem

alterar o perfil hematológico: aumento da probabilidade de ocorrência de reações hematológicas (vide “Reações

Adversas”).

Sais de lítio: a excreção de lítio pode ser reduzida pelos inibidores da ECA. Esta redução pode levar ao aumento dos

níveis séricos de lítio e ao aumento da toxicidade relacionada ao lítio. Portanto, os níveis de lítio devem ser

monitorizados.

Agentes antidiabéticos (por exemplo: insulina e derivados de sulfonilureia): os inibidores da ECA podem reduzir

a resistência à insulina. Em casos isolados, esta redução pode causar reações hipoglicêmicas em pacientes tratados

concomitantemente com antidiabéticos. Portanto, recomenda-se monitorização cuidadosa da glicemia durante a fase

inicial da coadministração.

Vildagliptina: um aumento na incidência de angioedema foi reportado em pacientes utilizando inibidores da ECA e

vildagliptina.

- Associações medicamento-medicamento e medicamento-substância química a serem consideradas:

Anti-inflamatórios não-esteroidais (por exemplo: indometacina) e ácido acetilsalicílico: a atenuação do efeito

anti-hipertensivo do ramipril pode ser precipitada. Adicionalmente, o tratamento concomitante dos inibidores da

ECA e AINEs (anti-inflamatórios não-esteroidais) pode promover aumento do risco de deterioração da função renal e

elevação do potássio sérico.

Heparina: possível aumento da concentração de potássio sérico.

Álcool: aumento da vasodilatação. O ramipril pode potencializar o efeito do álcool.

Sal: ingestão de sal aumentada pode atenuar o efeito anti-hipertensivo de ramipril.

Terapia dessensibilizante: a possibilidade e a gravidade das reações anafiláticas e anafilactoides causadas por

veneno de insetos estão aumentadas com a inibição da ECA. Considera-se que este efeito também pode ocorrer com

outros alérgenos.

- Medicamento-Alimento

A absorção ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

- Medicamento-Exames laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de ramipril em testes laboratoriais.

O ramipril comprimidos deve ser mantido em sua embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e

30°C). Proteger da luz e da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em embalagem original.

Características físicas e organolépticas

ramipril 2,5 mg comprimidos: Comprimidos amarelo claro, oblongo, com vinco em uma das faces.

ramipril 5 mg comprimidos: Comprimidos rosa claro, oblongo, com vinco em uma das faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

O ramipril deve ser deglutido sem ser mastigado ou amassado, e com uma quantidade suficiente de líquido

(aproximadamente, meio copo de água). O ramipril pode ser ingerido antes, durante ou após as refeições, visto que a

absorção de ramipril não é significativamente afetada por alimentos.

Posologia

A posologia é baseada no efeito desejado e na tolerabilidade dos pacientes ao medicamento. O tratamento com

ramipril é geralmente em longo prazo. A duração do tratamento é determinada pelo médico em cada caso.

- Tratamento da hipertensão arterial

Recomenda-se que ramipril seja administrado uma vez ao dia, iniciando-se com uma dose de 2,5 mg e, se necessário

e dependendo da resposta do paciente, a dose pode ser aumentada para 5 mg em intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose usual de manutenção é de 2,5 a 5 mg de ramipril diariamente.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg.

Ao invés de se aumentar a dose de ramipril acima de 5 mg por dia, pode-se considerar a administração adicional de

um diurético ou de um antagonista de cálcio.

- Tratamento da insuficiência cardíaca congestiva

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose

pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 2 semanas. Se a dose

diária de 2,5 mg ou mais de ramipril é necessária, esta pode ser administrada em tomada única ou dividida em duas

tomadas.

A dose máxima diária permitida é de 10 mg de ramipril.

- Tratamento após infarto agudo do miocárdio

A dose inicial recomendada é de 5 mg de ramipril diariamente, dividida em duas administrações de 2,5 mg: uma pela

manhã e outra à noite. Se o paciente não tolerar esta dose inicial, recomenda-se que a dose de 1,25 mg seja

administrada duas vezes ao dia, durante dois dias. Nos dois casos, dependendo da resposta do paciente, a dose poderá,

então, ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 1 a 3 dias.

Numa fase posterior, a dose diária total, inicialmente dividida, poderá ser administrada como tomada única diária.

A experiência no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca severa (NYHA IV) imediatamente após infarto

do miocárdio ainda é insuficiente. Se mesmo assim a decisão tomada for tratar estes pacientes, recomenda-se que a

terapia seja iniciada com a menor dose diária possível, ou seja, 1,25 mg de ramipril, uma vez ao dia, e que a dose seja

aumentada somente sob cuidados especiais.

- Tratamento de nefropatia glomerular manifesta e nefropatia incipiente

A dose inicial recomendada é de 1,25 mg de ramipril uma vez ao dia. Dependendo da resposta do paciente, a dose

pode ser aumentada. Recomenda-se que a dose, se aumentada, seja dobrada em intervalos de 2 a 3 semanas.

A dose máxima permitida é de 5 mg ao dia.

Doses acima de 5 mg de ramipril uma vez ao dia não foram avaliadas adequadamente em estudos clínicos

controlados.

- Prevenção do infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia cardiovascular e

redução da necessidade de realização de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco

cardiovascular; prevenção de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte por patologia

cardiovascular em pacientes diabéticos ou prevenção da progressão de microalbuminúria e nefropatia

manifesta

Recomenda-se a administração de uma dose inicial de 2,5 mg de ramipril uma vez ao dia. A dose deve ser

gradualmente aumentada, dependendo da tolerabilidade do paciente. Após uma semana de tratamento, recomenda-se

duplicar a dose para 5 mg de ramipril. Após outras três semanas, aumentar a dose para 10 mg de ramipril.

Dose usual de manutenção: 10 mg/dia de ramipril.

Doses acima de 10 mg de ramipril uma vez ao dia não foram adequadamente avaliadas em estudos clínicos

Pacientes com insuficiência renal severa, definidos por um clearance de creatinina < 0,6 mL/segundo, não foram

adequadamente avaliados.

Risco de uso por via de administração não recomendada.

Não há estudos dos efeitos de ramipril administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para

garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Populações especiais

Em pacientes com alteração da função renal apresentando clearance de creatinina entre 50 e 20 mL/min/1,73 m² de

área de superfície corpórea, a dose inicial é geralmente de 1,25 mg de ramipril. A dose diária máxima permitida

nesses pacientes é de 5 mg de ramipril.

Quando a deficiência de sal ou líquidos não for completamente corrigida, em pacientes com hipertensão severa, assim

como em pacientes nos quais um quadro de hipotensão constituiria um risco particular (por ex.: estenose relevante de

artérias coronarianas ou cerebrais), uma dose inicial diária reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser considerada.

Em pacientes tratados previamente com diuréticos, deve se descontinuar o diurético, no mínimo, 2 a 3 dias ou mais

(dependendo da duração da ação do diurético) antes de se iniciar o tratamento com ramipril, ou que seja pelo menos

reduzida gradativamente a dose do diurético. Geralmente, a dose inicial em pacientes tratados previamente com um

diurético é de 1,25 mg de ramipril.

Em pacientes com insuficiência hepática, a resposta ao tratamento com ramipril pode estar tanto aumentada quanto

diminuída. O tratamento com ramipril em tais pacientes deverá, portanto, ser iniciado somente sob rigorosa

supervisão médica. A dose máxima diária permitida nesses pacientes é de 2,5 mg de ramipril.

Em pacientes idosos, uma dose diária inicial reduzida de 1,25 mg de ramipril deve ser considerada.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Como ramipril é um anti-hipertensivo, muitas das reações adversas são efeitos secundários à ação de redução da

pressão arterial, que resulta na contrarregulação adrenérgica ou hipoperfusão nos órgãos. Numerosos outros efeitos

(por exemplo: efeitos sobre o balanço eletrolítico, certas reações anafilactoides ou reações inflamatórias das

membranas mucosas) são causados pela inibição da ECA ou por outras ações farmacológicas comuns a esta classe de

fármacos.

A frequência de reações adversas é definida pela seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10);

Reação comum (≥ 1/100 a < 1/10);

Reação incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);

Reação rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);

Reação muito rara (< 1/10.000);

Não conhecido (não pode ser estimado pelos dados disponíveis).

Dentro da frequência de cada grupamento, os efeitos indesejáveis estão descritos em ordem decrescente de gravidade.

Comum Incomum Raro

Muito

Raro

Não conhecido

Distúrbios

cardíacos

Isquemia

miocárdica

incluindo

angina pectoris

ou infarto do

miocárdio,

taquicardia,

arritmia,

palpitações,

edema

periférico

Distúrbios do

sistema

sanguíneo e

linfático

Eosinofilia

Diminuição na

contagem de:

leucócitos

(incluindo

neutropenia ou

agranulocitose),

hemácias,

hemoglobina e

plaquetas

Depressão da

medula

óssea,

pancitopenia,

anemia

hemolítica

nervoso

Cefaleia,

tontura

(sensação de

cabeça leve)

Vertigem,

parestesia,

ageusia,

disgeusia

Tremor,

distúrbio de

equilíbrio

cerebral

derrame

isquêmico e

ataque

isquêmico

transitório,

habilidades

psicomotoras

prejudicadas

(reações

debilitadas),

sensação

de queimação,

parosmia

visuais

incluindo visão

borrada

Conjuntivite

auditivos e do

labirinto

respiratórios,

torácicos e

mediastinais

Tosse seca não

produtiva,

bronquite,

sinusite,

dispneia

Broncoespasmo

incluindo asma

agravada,

congestão nasal

gastrointestin

ais

Inflamação

gastrointestinal,

distúrbios

digestivos,

desconforto

abdominal,

dispepsia,

diarreia,

náusea,

vômito

Pancreatite fatal

(casos de

desfecho fatal

foram muito

excepcionalmen

te reportados

com inibidores

ECA), aumento

das enzimas

pancreáticas,

angioedema do

intestino

delgado, dor

abdominal

superior

gastrite,

constipação,

boca seca

Glossite Estomatite aftosa

renais e

urinários

Insuficiência

renal incluindo

falência renal

aguda, aumento

da excreção

urinária, piora

da proteinúria

pré-existente,

aumento da

ureia sanguínea,

creatinina

sanguínea

dermatológic

os e do tecido

subcutâneo

Rash

particularmente

maculo-papular

Angioedema

com resultado

fatal

(possivelmente/t

orna-se

potencialmente

letal, raramente

um caso severo

pode evoluir

para a

fatalidade),

prurido,

hiperidrose

(sudorese).

Dermatite

esfoliativa,

urticária,

onicólise

Reações

de

fotossensi

bilidade

Necrólise

epidérmica

tóxica, síndrome

Stevens-

Johnson,

eritema

multiforme,

penfigo, psoríase

dermatite

psoriasiforme,

exantema

penfigoide

ou liquenoide ou

enantema,

alopécia

músculosesqueléticos

e

do tecido

conjuntivo

Espasmos

musculares,

mialgia

Artralgia

endócrinos

síndrome de

secreção

inapropriada do

hormônio

antidiurético

(SIADH)

metabólicos e

nutricionais

Aumento do

potássio

sanguíneo

Anorexia,

diminuição do

apetite

vasculares

Hipotensão,

diminuição

ortostática da

pressão arterial,

síncope

Rubor

Estenose

vascular,

hipoperfusão,

vasculite

Fenômeno de

Raynaud

gerais

Dor no peito,

fadiga

Pirexia Astenia

imune

anafiláticas

ou anafilactoides

anafiláticas e

anafilactoides

severas

a veneno de

insetos

são aumentadas

sob a

inibição da

ECA),

aumento de

anticorpos

antinucleares

hepatobiliares

Aumento das

enzimas

hepáticas e/ou

bilirrubinas

conjugadas

Icterícia

colestática, dano

hepatocelular

hepática

aguda, hepatite

colestática ou

citolítica (com

muito

excepcional)

reprodutivo e

mamário

Impotência

erétil transitória,

diminuição da

libido

Ginecomastia

psiquiátricos

Humor

deprimido,

ansiedade,

nervosismo,

inquietação,

distúrbio do

sono incluindo

sonolência

(torpor)

Confusão

Distúrbio de

atenção

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.