Bula do Restasis produzido pelo laboratorio Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V3.0 Feb 2012 1
APRESENTAÇÃO
Emulsão Oftálmica Estéril
Caixa contendo 30 flaconetes de dose única. Cada flaconete contém 0,4 ml de emulsão oftálmica estéril
de ciclosporina (0,5 mg/ml).
VIA DE ADMINISTRAÇÃO TÓPICA OCULAR
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada ml contém: 0,5 mg de ciclosporina.
Veículo: glicerina, óleo de rícino, polissorbato 80, carbômer 1342, água purificada e hidróxido de sódio
para ajuste do pH.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
RESTASIS®
emulsão oftálmica é indicada para aumentar a produção de lágrimas em pacientes cuja
produção é supostamente suprimida devido à inflamação ocular associada à ceratoconjuntivite seca
(síndrome do olho seco).
O aumento da produção de lágrimas não foi observado em pacientes recebendo medicamentos tópicos
oculares anti-inflamatórios ou usando tampões para ocluir o sistema de drenagem lacrimal.
Foram realizados estudos clínicos1,2,3
multicêntricos, duplo-mascarados, de grupos paralelos,
randomizados, veículo-controlado para avaliar a segurança e eficácia da emulsão oftálmica de
ciclosporina 0,05% e 0,1% com 1 gota administrada em cada olho duas vezes ao dia em pacientes com
ceratoconjuntivite seca leve a moderada. Os pacientes foram randomizados para ciclosporina 0,05% ou
0,1% ou seu veículo comum (contendo óleo de rícino 1,25%) numa proporção de 1:1:1. Nestes estudos,
após a fase inicial do tratamento mascarado de 6 meses de duração, todos s pacientes foram elegíveis para
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continuar com a terapia de ciclosporina (aqueles alocados para veículo na fase inicial do tratamento
passaram a receber ciclosporina 0,1% de forma mascarada).
Todos os estudos demonstraram a eficácia da emulsão oftálmica de ciclosporina 0,05% e 0,1% no
tratamento de pacientes com ceratoconjuntivite seca moderada a severa. Melhoras em relação aos valores
basais em ambas as variáveis objetivas e subjetivas de eficácia foram evidentes logo no Mês 1 do
tratamento. A superioridade estatística sobre o veículo foi demonstrada por alguns parâmetros de eficácia
em alguns momentos em todos os estudos. O veículo não superou a ciclosporina em nenhum momento.
1
192371-002 A multicenter, double-masked, randomized, vehiclecontrolled, parallel-group study of the
safety and efficacy of cyclosporine 0.05% and 0.1% ophthalmic emulsions used twice daily for up to one
year in patients with
moderate to severe keratoconjunctivitis sicca. Allergan, 1998.
2
192371-003 A multicenter, double-masked, randomized, vehiclecontrolled, parallel-group study of the
year in patients with moderate to severe keratoconjunctivitis sicca. Allergan, 1998.
3
192371-501 6 month, randomised multicentre, double masked, and vehicle controlled study with
ciclosporin 0.05% and 0.1% 18 month extension phase with patients continuing to receive ciclosporin
0.05% or 0.1% as in first 6 months. Vehicle patients switched to ciclosporin 0.1%
Farmacodinâmica
A ceratoconjuntivite seca (síndrome crônica do olho seco) é uma síndrome de múltiplas etiologias, que
apresentam em comum uma inflamação baseada no sistema imune das glândulas lacrimais e da superfície
ocular.
A emulsão tópica de ciclosporina apresenta atividade anti-inflamatória/imunomoduladora por inibir a
ativação do NF-kB, um fator nuclear envolvido na regulação dos genes de citocinas de resposta imune e
pró-inflamatória, como TNF, IL-1, IL-2, e IL-8. Ele impede a síntese e/ou secreção de diversas citocinas
pró-inflamatórias TH1, como IL-2, IL-6, IFN-γ, IL-8 e TNF-. Sabe-se que ele aumenta a secreção de
citocinas anti-inflamatórias do tipo TH2, incluindo IL-13. Acredita-se que a IL-13 seja uma das principais
proteínas envolvidas na regulação da produção de TH2 (citocina anti-inflamatória).
Embora a ciclosporina afete uma série de mecanismos imune, ela permite que a função crítica da
imunidade do hospedeiro fique intacta.
A superfície ocular ainda pode ter como mecanismo de defesa as células T, bem como células B,
fagócitos e outras células de resposta imune. A evidência para integridade do sistema imune da superfície
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ocular é demonstrada pela ausência de infecções oculares oportunistas encontradas em animais e
humanos.
Farmacocinética
As concentrações sanguíneas de ciclosporina foram medidas utilizando cromatografia líquida de alta
pressão associado à espectofotometria de massas com limite de quantificação de 0,1 ng/ml. As
concentrações sanguíneas de ciclosporina em todas as amostras colhidas, após administração tópica
ocular de RESTASIS®
, duas vezes ao dia, durante 12 meses, em humanos, estiveram abaixo do limite
inferior de quantificação (0,1 ng/ml) em todos os indivíduos. Não houve acúmulo detectável da droga no
sangue durante 12 meses de tratamento com RESTASIS®
.
RESTASIS®
emulsão oftálmica é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à
ciclosporina ou aos demais componentes da fórmula do produto.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes portadores de infecção ativa ocular.
RESTASIS®
é de uso tópico ocular.
A fim de se evitar contaminação, não tocar a ponta do flaconete nos olhos, nos dedos nem em qualquer
outra superfície.
emulsão oftálmica, não foi estudado em pacientes com história de ceratite herpética
recorrente.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C (FDA – USA)
Considerando que não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres durante a
gestação, RESTASIS®
emulsão oftálmica, deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os potenciais
benefícios para a mãe justificarem os potenciais riscos para o feto.
A ciclosporina administrada por via sistêmica é excretada pelo leite humano, mas não foram realizados
estudos sobre a excreção no leite humano após administração tópica ocular. Embora as concentrações
sanguíneas não sejam detectáveis após aplicação tópica, recomenda-se cautela ao administrar
emulsão oftálmica a mulheres que estejam amamentando.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Pacientes pediátricos
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A segurança e eficácia de RESTASIS®
emulsão oftálmica não foi estudada em pacientes pediátricos.
Pacientes idosos
Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia deste medicamento entre pacientes mais jovens
e idosos.
Pacientes que utilizam lentes de contato
não deve ser utilizado durante o uso de lentes de contato. Caso o paciente esteja utilizando
lentes de contato, este deve ser orientado a retirá-las antes da aplicação de RESTASIS®
em um ou ambos
os olhos, e recolocá-las depois de 15 minutos após a administração do colírio.
Pacientes que utilizam mais de um medicamento oftálmico
Quando mais de um colírio estiver sendo utilizado pelo paciente, deve ser respeitado o intervalo de pelo
menos cinco minutos entre a administração dos medicamentos.
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Como acontece com qualquer tratamento ocular, se ocorrer visão turva transitória no momento da
instilação, o paciente deve esperar até que a visão normalize antes de conduzir ou utilizar máquinas.
Efeitos não teratogênicos
Foram observados efeitos adversos em estudos sobre reprodução em ratos e coelhos apenas com níveis de
doses tóxicas para as mães. Nas doses tóxicas (dose de 30 mg/kg/dia em ratos e doses de 100 mg/kg/dia
em coelhos) a ciclosporina em solução oral, USP, foi embriotóxica e fetotóxica conforme indicado pelo
aumento da mortalidade pré- e pós-natal e redução do peso fetal juntamente com retardo de ossificação.
Essas doses são 30.000 e 100.000 vezes maiores, respectivamente, do que a dose humana diária de uma
gota (28.5 μL) de RESTASIS®
em cada olho (0,001 mg/kg), considerando que toda a dose é absorvida.
Não foi observada evidência de toxicidade embriofetal em ratos e coelhos recebendo ciclosporina nas
doses orais de até 17 mg/kg/dia ou 30 mg/kg/dia, respectivamente, durante a organogênese. Essas doses
em ratos e coelhos são aproximadamente 17.000 e 30.000 vezes maiores, respectivamente, do que a dose
diária recomendada para humanos.
Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade
Foram realizados estudos de carcinogenicidade com a ciclosporina sistêmica em ratos e camundongos
machos e fêmeas. Em estudo sobre administração oral (dieta) em camundongos, durante 78 semanas, com
doses de 1, 4 e 16 mg/kg/dia, evidência de tendência estatisticamente significativa foi encontrada para
linfomas linfocíticos nas fêmeas, e, a incidência de carcinomas hepatocelulares nos machos que
receberam doses intermediárias foi significativamente maior que nos controles. Em estudo em ratos, sobre
administração oral (dieta) durante 24 meses, de doses de 0,5; 2; e 8 mg/kg/dia, a incidência de
insulinomas foi significativamente superior à dos controles no nível de doses baixas. Os carcinomas
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hepatocelulares e insulinomas não foram relacionados às doses. As baixas doses em camundongos e ratos
foram aproximadamente 1000 e 500 vezes maiores do que as doses humanas diárias de uma gota (28.5
μL) de RESTASIS®
duas vezes ao dia em cada olho em um indivíduo de 60 kg (0,001 mg/kg/dia),
considerando que toda a dose é absorvida.
A ciclosporina não apresentou atividade mutagênica / genotóxica no teste de Ames, no teste V79-
HGPRT, no teste micronuclear em camundongos e hamster chinês, testes de aberração cromossômica em
medula óssea de hamster chinês, determinação letal dominante em camundongos, e teste de reparação do
DNA em esperma de camundongos tratados. Um estudo analisando a indução de permutações de
cromátides irmãs (SCE = sister chromatide exchange) pela ciclosporina utilizando linfócitos humanos in
Não foram realizados estudos específicos com RESTASIS®
emulsão oftálmica para avaliar a interação
com outros medicamentos.
Medicamentos que afetam o citocromo P-450 3A podem alterar o metabolismo da ciclosporina. Contudo,
não são esperadas interações medicamentosas com o uso de RESTASIS®
e medicamentos sistêmicos,
uma vez que, após aplicação oftálmica, não foi observada absorção sistêmica detectável de RESTASIS®
.
RESTASIS®
deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15º e 30º C).
Manter os flaconetes na cama plástica.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após aberto, deve ser utilizado imediatamente.
é uma emulsão uniforme branca, opaca a ligeiramente translúcida.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Este medicamento é de uso tópico ocular.
O paciente deve ser orientado a ter certeza que o flaconete está intacto antes de usar.
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Antes de usar, o flaconete deve ser invertido algumas vezes até obter uma emulsão uniforme, opaca e
branca. Para abrir, deve girar totalmente a ponteira; esta não deve ser puxada.
O colírio deve ser aplicado imediatamente após a abertura do flaconete. O flaconete que foi aberto não
deve ser reutilizado; este deve ser descartado.
A dose usual para tratamento do olho seco é de 1 gota no(s) olho(s) afetado(s) duas vezes ao dia, com
intervalo aproximado de 12 horas entre as aplicações.
Depois de aberto e utilizado, o flaconete deve ser descartado. Não reutilizar.
Os pacientes devem ser orientados a não descontinuar o tratamento prematuramente.
Como acontece com qualquer medicamento, podem ocorrer reações adversas com a aplicação de
RESTASIS®
emulsão oftálmica. As reações adversas oculares relatadas mais comumente com
RESTASIS®,
por ordem de frequência foram:
Reação muito comum (> 1/10): ardor ocular.
Reação comum (> 1/100 e < 1/10): cefaléia, irritação nos olhos, sensação de corpo estranho nos olhos,
hiperemia ocular/conjuntival, dor nos olhos, pontada nos olhos, secreção nos olhos, fotofobia, prurido
ocular, distúrbios visuais (visão borrada), olho seco.
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): tontura, ceratite ulcerativa, edema palpebral, eritema palpebral,
lacrimejamento aumentado, náuseas, rash cutâneo.
Outras reações adversas foram reportadas após a comercialização de RESTASIS®
e podem
potencialmente ocorrer são: inchaço dos olhos, hipersensibilidade, danos superficiais ao olho (por
exemplo em casos em que a ponta do flaconete entra em contato com o olho), prurido, urticária. Raros
casos incluíram também angioedema grave, inchaço da face, inchaço da língua, edema faringeal e
dispneia.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.