Bula do Revange produzido pelo laboratorio Aché Laboratórios Farmacêuticos S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Revange
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Comprimidos revestidos
37,5 mg + 325 mg
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BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
REVANGE
cloridrato de tramadol e paracetamol
APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido de 37,5 MG + 325 MG: embalagens com 10 e 20 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de cloridrato de tramadol + paracetamol contém:
cloridrato de tramadol..........................................................................................37,5 mg
paracetamol...........................................................................................................325 mg
Excipientes: copovidona, amido, estearato de magnésio, álcool polivinílico, macrogol, talco,
dióxido de titânio, corante óxido de ferro amarelo, ácido esteárico, crospovidona e povidona.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
REVANGE é indicado para dores moderadas a severas de caráter agudo, subagudo e crônico.
Estudos de dose única
Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de grupos paralelos, de dose única e
com desenho fatorial, dois comprimidos de REVANGE administrados em pacientes com dor
após procedimentos cirúrgicos orais proporcionaram melhor alívio do que o placebo ou até
mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos isolados. O início do alívio da dor após a
administração de REVANGE foi mais rápido que o tramadol isolado. O início da analgesia
ocorreu em menos de uma hora. A duração do alívio da dor após administração de REVANGE
foi maior que a do paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao ibuprofeno, o
comparador. Em outro estudo de dose única em indivíduos com dor houve uma dose-resposta
estatisticamente significativa para o alívio da dor proveniente de procedimentos cirúrgicos orais
em relação ao placebo; 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de
cloridrato de tramadol/650 mg de paracetamol.
Estudos para o tratamento de dor aguda
O estudo CAPSS-105 avaliou a segurança e eficácia de REVANGE no tratamento de crises
dolorosas de osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308 indivíduos randomizados foram
incluídos na população a ser tratada (intenção de tratamento) e na população a ser avaliada
quanto à segurança. Desses indivíduos, 197 foram randomizados com cloridrato de
tramadol/paracetamol (102 com 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol; 95
com 75 mg de cloridrato de tramadol/ 650 mg de paracetamol para a dose inicial) e 111 foram
randomizados com placebo. Os grupos de tratamento foram semelhantes em relação às
características demográficas, como sexo e idade. A maioria dos indivíduos teve o joelho
designado como articulação alvo do estudo (77,9%). Após uma dose inicial, os indivíduos
receberam 1 a 2 comprimidos de 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol ou
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placebo correspondente a cada 4 a 6 horas, conforme necessário. Em geral, o cloridrato de
tramadol/paracetamol foi mais efetivo que o placebo em ajudar os indivíduos em gerenciar as
crises dolorosas de osteoartrite. Durante os Dias 1 ao 5, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi
significativamente mais efetivo que o placebo em diminuir a média diária do Escore de
Intensidade da Dor (p<0,001) e em aumentar a média diária do Escore para Alívio da Dor
(p<0,001).
O estudo CAPSS-115 comparou o cloridrato de tramadol/paracetamol e paracetamol/codeína
em indivíduos com dor pós-cirúrgica (ortopédica ou abdominal). De 306 indivíduos
randomizados, 98 foram randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol, 99 com
placebo e 109 com paracetamol com fosfato de codeína (30 mg). Não houve diferenças
clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para qualquer característica
demográfica ou de linha de base. O cloridrato de tramadol/paracetamol foi estatisticamente
superior ao placebo para todas as três variáveis primárias, ou seja, TOTPAR (alívio total da dor)
(p=0,004), SPID (soma da diferença da intensidade da dor) (p=0,015) e SPRID (soma do total
de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da dor) (p=0,005).
Estudos de tratamento de dor crônica
Os comprimidos de REVANGE (37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol)
foram avaliados em três estudos controlados por placebo, em 960 pacientes com osteoartrite do
quadril e joelho, e dor lombar.
Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de titulação de dose de
aproximadamente 10 dias, seguidos por uma fase de manutenção com doses de 1 a 2
comprimidos (37,5 mg de tramadol/325 mg de paracetamol para 75 mg de tramadol/650 mg de
paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8 comprimidos ao dia. Todos os
três estudos tiveram uma duração de tratamento de 90 dias. A dose diária média de REVANGE
para os estudos controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.
Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)
Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica da
Dor (100 mm) (VAS) como desfecho primário (veja Tabela 1 a seguir).
CAPSS-114:
O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram osteoartrite sintomática durante pelo
menos 1 ano e continuaram a ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite (≥ 50/100 mm na
VAS) apesar do tratamento com doses estabelecidas de celecoxibe (≥ 200 mg/dia) ou rofecoxibe
(25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas. Nenhuma outra medicação para dor ou outro tratamento
que não fosse o medicamento estudado e os inibidores seletivos da COX-2 foram permitidos
durante o andamento do estudo. Os indivíduos tratados com REVANGE receberam uma média
de 155 mg de tramadol/1346 mg de paracetamol durante o período de estudo.
CAPSS-112 e TRP-CAN-1:
Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes com dor lombar crônica
que foi suficientemente grave para requerer medicação diariamente nos três meses anteriores e
ao menos dor moderada (40/100 mm) na VAS. A média diária de doses de REVANGE para
CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foi 159 mg de tramadol/1391 mg de paracetamol e 158 mg de
tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.
Tabela 1:Intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica (100 mm),
estudos de longa duração de dor de osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1
e CAPSS-112)
Nº do estudo
Idade média
em anos
(Faixa)
Desfecho
primário
Teste Comparador
cloridrato de
tramadol +
paracetamol
Placebo
PRI/TRP- 55,7 (22-76) Intensidade
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CAN-1 Final da Dor
(100 mm
VAS)
Linha de base 67,9±14,95 67,6±15,53
Final 47,4±31,39 62,9±27,50
cloridrato de tramadol +
paracetamol vs. Placebo,
p<0,001
CAPSS-112 57,5 (25-82) Intensidade
Final da Dor
Linha de base 71,1±14,54 68,8±14,87
Final 44,4±30,59 52,3±29,11
p=0,015
CAPSS-114 49,6 (19-75) Intensidade
Linha de base 69,0±12,52 69,5±13,17
Final 41,5±26,0 48,3±26,63
p=0,025
A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses de tratamento estão
apresentadas na Figura 1 a seguir.
Figura 1: Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento vs. Dor final
na Escala Visual Analógica.
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Referências:
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treatment of chronic low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind,
placebo controlled
trial. J Rheumatol. 2004; 31(12):2454-2463.
Propriedades Farmacodinâmicas
O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja
totalmente conhecido, a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos
complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco e do metabólito M1 aos receptores de
µ-opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.
O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação
exatos não estejam claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da
elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido
nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-
aspartato e Substância P.
Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um
efeito sinérgico. Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma
quantidade significativamente menor de cada fármaco foi necessária para produzir um
determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos fossem meramente aditivos. O
tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico prolongado, de
forma que a sua combinação com paracetamol, um agente analgésico de início de ação rápido e
de curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes
isolados.
Propriedades Farmacocinéticas
O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma (-) como a (+) do tramadol
e do metabólito M1 são detectadas na circulação. Embora o tramadol seja absorvido
rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa)
quando comparado ao paracetamol.
Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg),
concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL / 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e
4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas após 1,8 horas e 0,9 hora respectivamente. As
meias-vidas de eliminação (t1/2) são 5,1 h / 4,7 h para (+) tramadol / (-) tramadol e 2,5 horas
para o paracetamol.
Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com REVANGE em voluntários
não mostraram interações medicamentosas significativass entre tramadol e paracetamol.
O tramadol é rapidamente e quase totalmente absorvido após a administração por via oral. A
biodisponibilidade média absoluta de dose oral única de 100 mg é aproximadamente 70%, ao
passo que com a administração múltipla este valor aumenta para 90%. Os picos de concentração
plasmática do tramadol e de M1 ocorrem em 2 e 3 horas, respectivamente, após a administração
em adultos saudáveis.
A absorção oral de paracetamol após a administração de REVANGE é rápida e quase completa
e ocorre, principalmente, no intestino delgado. O pico de concentração plasmática do
paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.
A administração de REVANGE com alimentos não afeta de forma significativa a sua taxa ou
extensão de absorção.
Após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em
homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é
aproximadamente 20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A
saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração fora da faixa
clinicamente relevante.
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O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a
gordura. O seu volume de distribuição aparente é 0,95 L/kg. Uma porção relativamente pequena
(~20%) do paracetamol liga-se à proteína plasmática e não ocorre ligação aos glóbulos
vermelhos.
Os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito M1 medidos após a
administração de REVANGE em voluntários, não mostraram alteração significativa comparado
à administração de tramadol isolado. O tramadol é extensivamente metabolizado após a
administração oral.
Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado, enquanto que
60% da dose é excretada como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a
O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado. O tramadol é extensivamente
metabolizado por um número de vias, incluindo a CYP2D6 e CYP3A4, assim como por
conjugação do fármaco “mãe” e dos metabólitos.
Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do
citocromo P450 e são considerados “metabolizadores pobres” de debrisoquina,
dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros medicamentos. Após uma dose oral
única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em
“metabolizadores pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que as
concentrações de M1 foram menores.
O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e
envolve 3 vias principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato
e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar
um metabólito intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é metabolizado para
formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450
envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e CYP3A4.
Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor
extensão, com sulfato. Estes metabólitos derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm
atividade biológica. Em bebês prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de
sulfato predomina.
O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de
eliminação do tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-
vida de eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com
doses múltiplas.
A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em
crianças e um pouco mais longa em recém-nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é
eliminado principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira
dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina.
Hipersensibilidade ao tramadol, paracetamol ou a qualquer componente da fórmula ou aos
opioides; intoxicações agudas pelo álcool, hipnóticos, analgésicos de ação central, opioides ou
psicotrópicos; pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou tratados
com estes agentes nos últimos 14 dias.
Convulsões
Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo tramadol na dose recomendada. Relatos
espontâneos pós-comercialização indicam que o risco de convulsões está aumentado com doses
de tramadol acima das recomendadas. O uso concomitante de tramadol aumenta o risco de
convulsões em pacientes tomando:
inibidores seletivos da recaptação da serotonina (antidepressivos ou anoréticos);
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antidepressivos tricíclicos e outros compostos tricíclicos (ex.: ciclobenzaprina,
prometazina, etc) ou;
opioides.
A administração de tramadol pode aumentar o risco de convulsão em pacientes tomando
inibidores da MAO, neurolépticos ou outros fármacos que reduzem o limiar convulsivo.
O risco de convulsões também pode estar aumentado em pacientes com epilepsia, aqueles com
história de convulsões ou em pacientes com risco reconhecido para convulsões [tais como
trauma craniano, distúrbios metabólicos, abstinência de álcool ou drogas, infecções do Sistema
Nervoso Central (SNC)]. Na superdose de tramadol, a administração de naloxona pode
aumentar o risco de convulsão.
Reações anafilactoides
Reações anafilactoides sérias e raramente fatais foram relatadas em pacientes recebendo
tramadol. Estas reações ocorrem, geralmente, após a primeira dose. Outras reações relatadas
incluem prurido, urticária, broncoespasmo e angioedema, necrólise epidérmica tóxica e
Síndrome de Stevens-Johnson. Pacientes com história de reações anafilactoides à codeína e a
outros opioides podem estar sob risco aumentado e, portanto, não devem ser tratados com
REVANGE.
Uso em pacientes dependentes de opioides
REVANGE não deve ser administrado a pacientes dependentes de opioides. O tramadol reinicia
a dependência física em alguns pacientes previamente dependentes de outros opioides.
Consequentemente, o tratamento com REVANGE não é recomendado em pacientes com
tendência para abuso de opioides ou dependentes de opioides.
Uso com depressores do SNC
REVANGE deve ser usado com cautela e em dose reduzida em pacientes recebendo depressores
do SNC como álcool, opioides, agentes anestésicos, fenotiazinas, tranquilizantes ou sedativos
hipnóticos.
Uso com álcool
Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de toxicidade hepática com o uso
excessivo de paracetamol, embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos envolvem, em
geral, casos de alcoólatras crônicos graves e as doses de paracetamol na maioria das vezes
excedem as doses recomendadas e envolvem superdose substancial. Os pacientes que
consomem grandes quantidades de bebidas alcoólicas devem ser alertados para não exceder a
dose recomendada de REVANGE.
Uso com inibidores da MAO e inibidores seletivos da recaptação da serotonina
REVANGE deve ser usado com bastante cautela em pacientes sob tratamento com inibidores da
monoaminoxidase, pois os estudos em animais mostraram aumento da incidência de óbito com a
administração combinada de inibidores da MAO e tramadol. O uso concomitante de tramadol
com inibidores da MAO ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina aumenta o risco de
eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome serotoninérgica.
REVANGE deve ser usado apenas com cautela especial em pacientes dependentes de opioides,
com traumatismo craniano, choque, nível reduzido de consciência de origem incerta, distúrbios
do centro respiratório ou da função respiratória, pressão intracraniana aumentada.
Em pacientes sensíveis aos opioides, o produto deve ser usado com cautela.
Se houver suspeita de superdose, um tratamento de emergência deve ser imediatamente
procurado mesmo se os sintomas não forem aparentes; o tratamento iniciado 24 horas ou mais
após a suspeita de superdose pode ser ineficaz para evitar lesão hepática ou óbito.
Depressão respiratória
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REVANGE deve ser administrado com cautela em pacientes sob risco de depressão respiratória.
Quando grandes doses de tramadol são administradas com medicamentos anestésicos ou álcool,
pode ocorrer depressão respiratória e tais casos devem ser tratados como superdose. Se a
naloxona for administrada, deve-se ter cautela, pois ela pode precipitar a ocorrência de
convulsões.
Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano
REVANGE deve ser usado com cautela em pacientes com pressão intracraniana aumentada ou
traumatismo craniano.
Alterações da pupila (miose) provocadas pelo tramadol podem mascarar a existência, extensão
ou curso da patologia intracraniana. Um alto índice de suspeita de reação adversa deve ser
observado ao avaliar o estado mental alterado destes pacientes se estiverem recebendo
A administração de REVANGE pode complicar a avaliação clínica de pacientes com condições
abdominais agudas.
Abstinência
Sintomas de abstinência como ansiedade, sudorese, insônia, rigidez, dor, náusea, tremores,
diarreia, sintomas do trato respiratório superior e piloereção podem ocorrer se REVANGE for
descontinuado de forma abrupta. Ataque de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia,
tinido e sintomas do SNC não usuais foram também raramente relatados com a descontinuação
abrupta do cloridrato de tramadol. A experiência clínica sugere que os sintomas de abstinência
podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.
Disfunção renal
REVANGE não foi estudado em pacientes com disfunção renal. A experiência com tramadol
sugere que a disfunção renal resulta em decréscimo da taxa e da extensão de excreção do
tramadol e seu metabólito ativo, M1. Em pacientes com depuração de creatinina menor que 30
mL/min, recomenda-se que o intervalo de administração de REVANGE seja aumentado, não
excedendo 2 comprimidos a cada 12 horas.
Disfunção hepática
REVANGE não foi estudado em pacientes com disfunção hepática e o seu uso não é
recomendado em pacientes com disfunção hepática grave.
Reações cutâneas graves
Reações cutâneas graves, tais como pustulose exantematosa aguda generalizada, síndrome de
Stevens-Johnson, e necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em pacientes
recebendo paracetamol. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas
graves e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção
cutânea ou de qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
Uso em crianças
A segurança e a eficácia de REVANGE não foram estudadas na população pediátrica.
Precauções gerais
A dose recomendada de REVANGE não deve ser excedida.
REVANGE não deve ser coadministrado com outros produtos à base de tramadol ou
paracetamol.
Uso em pacientes fisicamente dependentes de opioides
REVANGE não é recomendado para pacientes dependentes de opioides. Pacientes que tomaram
recentemente quantidades substanciais de opioides podem experimentar sintomas de
abstinência. Devido à dificuldade de avaliar a dependência em pacientes que receberam
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previamente quantidades substanciais de medicamentos opioides, REVANGE deve ser
administrado com cautela em tais pacientes.
Uso na gravidez (Categoria C) e lactação
Foi demonstrado que tramadol atravessa a placenta.
REVANGE somente deverá ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o
potencial risco para o feto.
REVANGE não deve ser usado em gestantes antes ou durante o parto exceto se os benefícios
suplantarem os riscos. O uso crônico durante a gravidez pode levar à dependência física e
sintomas de abstinência no recém-nascido.
REVANGE não é recomendado como medicação pré-operatória obstétrica ou na analgesia pós-
parto em lactantes, pois a segurança em lactentes e recém-nascidos não foi estudada.
Categoria de risco na gravidez: C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Mesmo quando usado de acordo com as instruções, REVANGE pode afetar a habilidade mental
ou física necessária para a realização de tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar
máquinas, especialmente ao início do tratamento, na mudança de outro produto para
REVANGE e na administração concomitante de outros medicamentos de ação central e, em
particular, do álcool.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Uso com inibidores da MAO e inibidores seletivos da recaptação da serotonina
Interações com inibidores da MAO foram relatadas com alguns fármacos de ação central,
devido à interferência com os mecanismos de desintoxicação.
Uso com carbamazepina
A administração concomitante de REVANGE e carbamazepina causa um aumento significativo
no metabolismo de tramadol. Pacientes tomando carbamazepina podem ter redução significativa
do efeito analgésico do tramadol.
Uso com quinidina
O tramadol é metabolizado para M1 pela isoenzima CYP2D6. A administração concomitante de
quinidina e tramadol resulta em concentrações aumentadas de tramadol e reduzidas de M1. As
consequências clínicas destes achados são desconhecidas. Estudos de interação medicamentosa
“in vitro” em microssomas hepáticos humanos indicam que o tramadol não tem efeito sobre o
metabolismo da quinidina.
De acordo com os relatórios de farmacovigilância, os relatos de toxicidade da digoxina são
raros.
Uso com compostos do tipo varfarina
Existem vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia
discreta quando administrado com varfarina. Os dados de farmacovigilância revelaram
alterações raras do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos de protrombina. Embora
tais alterações tenham significância clínica limitada, a avaliação periódica do tempo de
protrombina deve ser realizada quando REVANGE e estes agentes são administrados
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concomitantemente, devido aos relatos de aumento de RNI (Relação Normalizada
Internacional) em alguns pacientes.
Uso com anticonvulsivantes
Alguns relatos sugerem que os pacientes tomando anticonvulsivantes a longo prazo que
excedem a dose de paracetamol podem estar sob risco aumentado de hepatotoxicidade devido
ao metabolismo acelerado do paracetamol.
Uso com diflunisal e paracetamol
A administração concomitante de diflunisal e paracetamol produz aumento de 50% nos níveis
plasmáticos de paracetamol em voluntários normais. REVANGE deve ser usado com cautela e
os pacientes monitorados cuidadosamente.
Uso com inibidores da CYP2D6
Os estudos de interação medicamentosa “in vitro” em microssomas hepáticos humanos indicam
que a administração concomitante de REVANGE com inibidores da CYP2D6, como fluoxetina,
paroxetina e amitriptilina pode resultar em alguma inibição do metabolismo do tramadol.
Uso com cimetidina
A administração concomitante de REVANGE e cimetidina não foi estudada. A administração
de tramadol e cimetidina não resulta em alterações clinicamente significativas na
farmacocinética do tramadol.
Interação com alimentos
A administração de REVANGE com alimentos não afeta de forma significativa a sua taxa ou
extensão de absorção.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Características físicas e organolépticas
Comprimido revestido oblongo de cor amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose diária máxima de REVANGE é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas, de acordo com a
necessidade para alívio da dor, até o máximo de 8 comprimidos ao dia. A administração dos
comprimidos pode ser feita independentemente das refeições.
Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e
aumentado em 1 comprimido a cada 3 dias, conforme a tolerância do paciente, até atingir a dose
de 4 comprimidos ao dia. Depois disso, REVANGE pode ser administrado na dose de 1-2
comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo de 8 comprimidos ao dia.
Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica
completa (1-2 comprimidos a cada 4-6 horas), até o máximo de 8 comprimidos ao dia.
Pacientes com disfunção renal
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Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min, recomenda-se aumentar o
intervalo entre as administrações de REVANGE de forma a não exceder 2 comprimidos a cada
12 horas.
Uso em idosos
Embora os dados disponíveis sobre o uso de REVANGE em pacientes geriátricos não sejam
amplos, não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do tramadol e do
paracetamol nestes pacientes com função hepática e renal normais. Em geral, a posologia para
um paciente idoso deve ser cuidadosamente selecionada, iniciando com a dose mais baixa
recomendada, em função da maior frequência de diminuição das funções hepática, renal ou
cardíaca e de doença e/ou outros tratamentos concomitantes.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos
Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito específicas, as taxas dos eventos
adversos em estudos clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática e não devem ser
comparados com taxas de estudos clínicos de outros fármacos. As informações provenientes de
estudos clínicos são úteis para identificar os eventos adversos relacionados ao medicamento e
para aproximação das taxas.
REVANGE foi administrado em 1597 pacientes durante estudos duplo-cegos ou abertos em
períodos longos para dor crônica não oncológica. Destes pacientes, 539 tinham 65 anos de idade
ou mais. Os eventos adversos relatados com maior frequência foram no sistema nervoso central
e gastrintestinal. Estes são efeitos comuns associados com outros fármacos com atividade
agonista opioide.
Tabela 2. Eventos adversos relatados em pelo menos 2% dos indivíduos que receberam
REVANGE para dor crônicaa
e com incidência maior que o placebo.
Sistema corpóreo
Eventos Adversos
cloridrato de tramadol +
paracetamol (N=481)
Placebo (N=479)
Corpo como um todo
Fadiga
Ondas de calor
Sintomas gripais
7
2
3
0
Distúrbios cardiovasculares
Hipertensão 3 1
Distúrbios do sistema
nervoso central e periférico
Dor de cabeça
Tontura
Hipoestesia
15
11
10
4
gastrintestinal
Náusea
Constipação
Boca seca
Vômito
Dor abdominal
Diarreia
18
16
8
5
1
Distúrbios psiquiátricos
Sonolência
Insônia
14
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Anorexia
Nervosismo
Distúrbios da pele e anexos
Prurido
Sudorese aumentada
Erupção cutânea
6
a
em estudos controlados com placebo com duração de 3 meses.
Incidência de pelo menos 1% - Relação de causalidade pelo menos possível ou maior.
A lista a seguir contem reações adversas que ocorreram com incidência de pelo menos 1% em
estudos clínicos com uma população exposta ao tramadol/paracetamol de 2836 indivíduos em
18 estudos combinados para tratamento da dor aguda e crônica.
Corpo como um todo: astenia, fadiga, ondas de calor.
Sistema nervoso central e periférico: tontura, dor de cabeça, tremor.
Sistema gastrintestinal: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, boca seca,
náusea, vômito.
Distúrbios psiquiátricos: anorexia, ansiedade, confusão, euforia, insônia, nervosismo,
sonolência.
Pele e anexos: prurido, erupção cutânea, sudorese aumentada.
Entre estes, os eventos adversos mais comuns (5% dos indivíduos) foram náusea (14%), tontura
(10%), sonolência (9%), constipação (8%), vômito (5%) e dor de cabeça (5%). Estes dados
estão consistentes com os dados apresentados na Tabela 2.
Eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência menor que 1%.
A lista a seguir contém eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência
menor que 1% com tramadol/paracetamol em estudos clínicos.
Corpo como um todo: dor no peito, rigidez, síncope, síndrome de abstinência, reação alérgica.
Distúrbios cardiovasculares: hipertensão, agravamento da hipertensão, hipotensão, edema
dependente.
Sistema nervoso central e periférico: ataxia, convulsões, hipertonia, enxaqueca, agravamento
da enxaqueca, contração involuntária dos músculos, parestesia, estupor, vertigem.
Sistema gastrintestinal: disfagia, melena, edema de língua.
Distúrbios auditivos e vestibulares: zumbido.
Distúrbios do ritmo e batimentos cardíacos: arritmia, palpitação, taquicardia.
Distúrbios do sistema hepático e biliar: função hepática anormal, aumento da TGP (ALT),
aumento da TGO (AST).
Distúrbios do metabolismo e nutricionais: perda de peso, hipoglicemia, aumento da fosfatase
alcalina, aumento de peso.
Distúrbios musculoesqueléticos: artralgia.
Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da coagulação: aumento do tempo de coagulação,
púrpura.
Distúrbios psiquiátricos: amnésia, despersonalização, depressão, abuso de drogas, labilidade
emocional, alucinação, impotência, pesadelos, pensamento anormal.
Distúrbios das células vermelhas sanguíneas: anemia.
Sistema respiratório: dispneia, broncoespasmo.
Distúrbios da pele e anexos: dermatite, erupção cutânea eritematosa.
Sistema urinário: albuminúria, distúrbios da micção, oliguria, retenção urinária.
Distúrbios da visão: visão anormal.
Distúrbios das células brancas e sistema retículo-endotelial: granulocitopenia e leucocitose.
Outros eventos adversos clinicamente significativos relatados previamente em estudos
clínicos ou em relatos pós-comercialização com cloridrato de tramadol.
Outros eventos adversos que foram relatados durante o tratamento com medicamentos a base de
tramadol e cuja relação de causalidade não foram bem determinadas incluem: vasodilatação,
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hipotensão ortostática, isquemia do miocárdio, edema pulmonar, reações alérgicas (incluindo
anafilaxia, urticária, síndrome de Stevens-Johnson/síndrome da necrólise epidérmica tóxica),
disfunção cognitiva, dificuldade de concentração, depressão, tendência suicida, hepatite,
insuficiência hepática e sangramento gastrintestinal. Relatos de anormalidades em exames
laboratoriais incluiram elevação nos testes de creatinina e função hepática. Síndrome
serotoninérgica (cujos sintomas podem incluir alteração da situação mental, hiperreflexia, febre,
calafrios, tremor, agitação, diaforese, convulsões, coma) foi relatada quando o tramadol foi
utilizado concomitantemente com outros agentes serotoninérgicos como inibidores seletivos de
recaptação da serotonina e inibidores da MAO. A experiência pós-comercialização com o uso
de produtos que contenham tramadol incluiu raros relatos de“delirium”, miose, midríase,
transtornos da fala e, muito raramente, relatos de transtorno de movimento. A vigilância pós-
comercialização revelou raras alterações do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos
de protrombina. Foram relatados muito raramento casos de hipoglicemia em pacientes fazendo
uso de tramadol. A maoria dos relatos foi em pacientes com fatores de risco de pré-disposição,
incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em pacientes idosos.
Outros eventos adversos clinicamente significativos previamente relatados em estudos
clínicos ou relatos pós-comercialização com paracetamol.
Reações alérgicas (erupção cutânea primária) ou relatos de hipersensibilidade secundária ao
paracetamol foram raros e geralmente controlados pela descontinuação do medicamento e,
quando necessário, tratamento sintomático. Houve vários relatos que sugerem que o
paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando administrado com compostos com ação
semelhante à varfarina. Em outros estudos, o tempo da protrombina não foi alterado.
Foi verificado através do “Netherlands Pharmacovigilance Center Lareb”, consulta ao banco de
dados do CNMM – Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos e Micromedex®
(Drugdex Evaluation), que há registro da reação adversa rubor associada ao uso da substância
tramadol.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal