Bula do Rivotril para o Profissional

Rivotril®

(clonazepam)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Comprimidos 0,5 mg e 2 mg

Comprimidos sublinguais 0,25 mg

Solução oral de 2,5 mg/mL

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Rivotril

Roche

clonazepam

Anticonvulsivante / Ansiolítico

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 0,5 mg ou 2 mg. Caixa com 20 ou 30 comprimidos.

Comprimidos sublinguais de 0,25 mg. Caixa com 30 comprimidos.

Solução oral de 2,5 mg/mL. Frasco com 20 mL.

VIA ORAL – Comprimidos de 0,5 mg e 2 mg e solução oral de 2,5 mg/mL

VIA SUBLINGUAL – Comprimidos sublinguais de 0,25 mg

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Comprimidos de 0,5 mg:

Princípio ativo: clonazepam............ 0,5 mg

Excipientes: lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, óxido de ferro amarelo, óxido férrico, talco,

estearato de magnésio.

Comprimidos de 2,0 mg:

Princípio ativo: clonazepam............ 2,0 mg

Excipientes: lactose, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, celulose microcristalina.

Comprimidos sublinguais de 0,25 mg:

Princípio ativo: clonazepam........... 0,25 mg

Excipientes: celulose microcristalina, manitol, amidoglicolato de sódio e estearilfumarato de sódio.

Solução oral de 2,5 mg/mL (1 gota = 0,1 mg):

Princípio ativo: clonazepam...... 2,5 mg/mL

Excipientes: sacarina sódica, ácido acético, propilenoglicol, essência de pêssego.

Cada 1 mL de Rivotril®

solução oral equivale a, aproximadamente, 25 gotas.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Distúrbio epiléptico

Rivotril®

está indicado isoladamente ou como adjuvante no tratamento das crises epilépticas mioclônicas,

acinéticas, ausências típicas (pequeno mal), ausências atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut). Rivotril®

está

indicado como medicação de segunda linha em espasmos infantis (Síndrome de West).

Em crises epilépticas clônicas (grande mal), parciais simples, parciais complexas e tônico-clônico

generalizadas secundárias, Rivotril®

está indicado como tratamento de terceira linha.

Transtornos de ansiedade

 Como ansiolítico em geral.

 Distúrbio do pânico com ou sem agorafobia.

 Fobia social.

Transtornos do humor

 Transtorno afetivo bipolar: tratamento da mania.

 Depressão maior: como adjuvante de antidepressivos (depressão ansiosa e na fase inicial de tratamento).

Emprego em síndromes psicóticas

 Tratamento da acatisia.

2

Tratamento da síndrome das pernas inquietas

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio: como náuseas, vômitos,

pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos, hipoacusia, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude

aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia.

Tratamento da síndrome da boca ardente

Distúrbio epiléptico

Clonazepam é eficaz no tratamento de crises epilépticas do tipo ausência em pacientes refratários à terapia

convencional.

É também efetivo no controle da epilepsia precipitada por estímulo sensorial, como a epilepsia

fotomioclônica ou epilepsia de “leitura”.1, 2

Crises parciais complexas e focais respondem melhor ao clonazepam, em comparação a outros fármacos.

Embora clonazepam seja tão eficaz quanto diazepam no tratamento de status epilepticus, seu uso é limitado,

por causa do efeito depressor no sistema cardiorrespiratório.

Estudos demonstraram que a terapêutica com clonazepam permite a redução ou interrupção de outro

anticonvulsivante já em uso.3, 4, 5

Clonazepam não é efetivo no tratamento de mioclonia pós-anóxica, porém é eficaz na epilepsia mioclônica e

no controle de movimentos mioclônicos com disartria.6, 7

Em crianças, clonazepam é eficaz no tratamento de convulsões motoras menores e crises tipo “pequeno

mal” refratárias nas doses de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia, divididas em doses, reduzindo as crises em até 70% dos

pacientes.8, 9

Transtornos de ansiedade

A terapêutica com clonazepam é eficaz para o tratamento de transtorno do pânico a curto prazo com ou sem

agorafobia.10

O uso de clonazepam por mais de nove semanas não foi avaliado. A eficácia em crianças

abaixo de 18 anos não foi estabelecida.11

O tratamento da fobia com o uso de clonazepam é eficaz.12

Transtornos do humor

Estudos demonstraram que o uso de clonazepam reduz os sintomas de mania em pacientes em surto.13

A terapêutica com clonazepam na dose de 1,5 a 6 mg/dia foi eficaz no tratamento da depressão em 81% dos

casos, com início do efeito ocorrendo a partir da primeira semana de tratamento.14

Quando adicionado à

fluoxetina, o uso de clonazepam na dose de 0,5 a 1 mg, ao deitar-se, mostrou-se superior ao uso de

fluoxetina como monoterapia. Esse efeito foi observado nas primeiras semanas de tratamento.15

Emprego em síndromes psicóticas

A eficácia de clonazepam no tratamento de acatisia tem sido demonstrada em relato de casos.16

Tratamento da síndrome das pernas inquietas

O uso de clonazepam na dose de 0,5 a 2 mg, ao deitar-se, mostrou-se efetivo na síndrome das pernas

inquietas, reduzindo de modo significativo os movimentos das pernas, melhorando assim o padrão de sono

analisado por polissonografia.17

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio

Clonazepam é efetivo no tratamento de vertigem e distúrbios de equilíbrio.18

Tratamento da síndrome da boca ardente

O uso de clonazepam no tratamento da síndrome da boca ardente de etiologia desconhecida resultou em

melhora dos sintomas em 70% dos pacientes.19

Referências bibliográficas:

3

1) Watson P: clonazepam therapy in reading epilepsy. Neurology 1983; 33:117.

2) Lope ES & Tanarro FJH: clonazepam therapy in a case of primary reading epilepsy. Arch Neurol 1982;

39:455.

3) Hall JH & Marshall PC: clonazepam therapy in reading epilepsy. Neurology 1980; 30:550.

4) Rail LR: Treatment of self-induced photic epilepsy. Proc Aust Assoc Neurol 1973; 9:121.

5) Bladin P: The use of clonazepam and anticonvulsan - clinical evaluation. Med J Aust 1973; 1:683.

6) Fazio C, Manfredi M & Piccinelli A: Treatment of epileptic seizures with clonazepam: a reappraisal.

Arch Neurol 1975; 32:304-307.

7) Birket-Smith E, Lund M, Mikkelsen B et al: A controlled trial on RO5-4023 (clonazepam) in the

treatment of psychomotor epilepsy. Acta Neurol Scand 1973; 49(suppl 53):18-25.

8) Mikkelsen B & Birket-Smith E: A clinical study of the benzodiazepine RO5-4023 (clonazepam) in the

treatment of epilepsy. Acta Neurol Scand 1973; 49(suppl 53):91-96.

9) Lehtovaara R: A clinical trial with clonazepam (RO5-4023). Acta Neurol Scand 1973; 49(suppl 53):77.

10) Moroz G & Rosenbaum JF: Efficacy, safety, and gradual discontinuation of clonazepam in panic

disorder: a placebo-controlled, multicenter study using optimized dosages. J Clin Psychiatry 1999; 60:604-

612.

11) Kutcher SP & MacKenzie S: Successful clonazepam treatment of adolescents with panic disorder

(letter). J Clin Psychopharmacol 1988; 8:299-301.

12) Connor KM, Davidson JRT, Potts NLS et al: Discontinuation of clonazepam in the treatment of social

phobia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:373-378.

13) Chouinard G, Young SN & Annable L: Antimanic effect of clonazepam. Biologic Psychiatry 1983;

4:451-466.

14) Kishimoto A, Kamata K, Sugihara T et al: Treatment of depression with clonazepam. Acta Psychiatr

Scand 1988; 77:81-86.

15) Smith WT, Londborg PD, Glaudin V et al: Short-term augmentation of fluoxetine with clonazepam in

the treatment of depression: a double-blind study. Am J Psychiatry 1998; 155:1339-1345.

16) Lima AR, Soares-Weiser K, Bacaltchuk J, Barnes TR. Benzodiazepines for neuroleptic-induced acute

akathisia. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1): CD001950. Review.

17) Peled R & Lavie P: Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:1679-1681.

18) Ganança MM, Caovilla HH, Ganança FF, Ganança CF, Munhoz MSL, ,Garcia da Silva ML, Serafini F.

clonazepam in the Pharmacological Treatment of Vertigo and Tinnitus. Int. Tinn J 2002,8:50-53.

19) Grushka M, Epstein J, Mott A et al: An open-label, dose escalation pilot study of the effect of

clonazepam in burning mouth syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 1998; 86:557-561.

Farmacodinâmica

4

Clonazepam apresenta propriedades farmacológicas comuns aos benzodiazepínicos, que incluem efeitos

anticonvulsivantes, sedativos, relaxantes musculares e ansiolíticos. Assim como acontece com outros

benzodiazepínicos, acredita-se que esses efeitos podem ser mediados principalmente pela inibição pós-

sináptica mediada pelo GABA, embora os dados em animais tenham mostrado adicionalmente um efeito de

clonazepam sobre a serotonina. Os dados em animais e as pesquisas eletroencefalográficas em humanos

mostraram que clonazepam suprime rapidamente muitos tipos de atividade paroxística, incluindo o

aparecimento de ondas pontiagudas e descarga de ondas na ausência de convulsões (pequeno mal), ondas

lentas pontiagudas, ondas pontiagudas generalizadas, espículas temporais ou de outra localização, bem

como espículas e ondas irregulares.

As anormalidades generalizadas do eletroencefalograma são suprimidas mais regularmente que as

anormalidades focais. De acordo com esses achados, clonazepam apresenta efeitos benéficos em epilepsias

generalizadas e focais.

Farmacocinética

Absorção

Clonazepam é rapidamente e quase completamente absorvido após administração oral de Rivotril®

comprimidos. As concentrações plasmáticas máximas de clonazepam são alcançadas dentro de 1 4 horas.

A meia-vida de absorção é de, aproximadamente, 25 minutos. A biodisponibilidade absoluta é 90%. Os

comprimidos de Rivotril®

são bioequivalentes à solução oral com relação à extensão de absorção do

clonazepam, enquanto a taxa de absorção é ligeiramente mais lenta para os comprimidos.

As concentrações de clonazepam no estado de equilíbrio, para um esquema de administração de uma

dose/dia, são três vezes maiores que aquelas obtidas com uma única dose oral. As taxas previstas de

acúmulo para regimes diários de duas vezes e três vezes são 5 e 7, respectivamente. Após doses orais

múltiplas de 2 mg, três vezes ao dia, as concentrações do estado de equilíbrio pré-dose de clonazepam

atingiram uma média de 55 ng/mL. A relação entre a concentração plasmática e dose administrada de

clonazepam é linear. As concentrações plasmáticas anticonvulsivantes alvo de clonazepam variam de 20 a

70 ng/mL. A concentração plasmática limiar de clonazepam, em pacientes com doença do pânico, é de,

aproximadamente, 17 ng/mL.

Distribuição

Clonazepam distribui-se rapidamente a vários órgãos e tecidos corporais, com captação preferencial pelas

estruturas cerebrais.

O volume médio de distribuição de clonazepam é estimado em cerca de 3 L/kg. A meia-vida de distribuição

é aproximadamente 0,5 – 1 hora. A ligação às proteínas plasmáticas de clonazepam é entre 82% e 86%.

Metabolismo

Clonazepam é eliminado por biotransformação, com a eliminação subsequente de metabólitos na urina e

bile. A biotransformação ocorre, principalmente, pela redução do grupo 7-nitro para o derivado 4-amino. O

principal metabólito é o 7-amino-clonazepam, que tem apresentado apenas discreta atividade

anticonvulsivante. Foram também identificados quatro outros metabólitos que estão presentes em proporção

muito pequena: o produto pode ser acetilado para formar 7-acetamido-clonazepam ou glucuronizado. O 7-

acetamido-clonazepam e o 7-amino-clonazepam podem ser adicionalmente oxidados e conjugados.

Os citocromos P-450 da família 3A desempenham importante papel no metabolismo de clonazepam,

particularmente na nitroredução de clonazepam em metabólitos farmacologicamente inativos.

Os metabólitos estão presentes na urina sob a forma livre e como componentes conjugados (glucuronídeo e

sulfato).

Eliminação

A meia-vida de eliminação é de 30 a 40 horas. A depuração é 55 mL/min.

Cinquenta por cento a 70% da dose oral de clonazepam é excretada na urina e 10% a 30% nas fezes, quase

exclusivamente sob a forma livre ou de metabólitos conjugados. Menos de 2% de clonazepam inalterado

aparece na urina.

5

Os dados disponíveis indicam que a farmacocinética de clonazepam é dose independente. Em voluntários

participantes de estudos com dose múltipla, as concentrações plasmáticas de clonazepam são proporcionais

à dose. A farmacocinética de clonazepam após a administração repetida é previsível por estudos de dose

única. Isso não representa evidência de que clonazepam induz seu próprio metabolismo ou o metabolismo

de outros medicamentos em humanos.

As cinéticas de eliminação em crianças são similares àquelas observadas em adultos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Não foram realizados estudos controlados para examinar a influência do sexo e idade sobre a

farmacocinética de clonazepam. Não foi estudado o efeito das doenças renais e hepáticas sobre a

farmacocinética de clonazepam. Entretanto, com base nos critérios farmacocinéticos, não há necessidade de

ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal.

A meia-vida de eliminação e os valores de depuração em recém-nascidos estão na mesma ordem de

magnitude daqueles relatados em adultos.

A farmacocinética de clonazepam em pacientes idosos não foi estabelecida.

Estudos pré-clínicos

Carcinogenicidade, mutagenicidade, infertilidade: não foram realizados estudos de carcinogenicidade com

clonazepam, porém um estudo com o medicamento oral administrado cronicamente por 18 meses em ratos não

revelou nenhum tipo de tumor relacionado ao clonazepam em doses testadas até 300 mg/kg/dia. Adicionalmente, não

há evidência de potencial mutagênico, conforme confirmado pelos três testes de reparo (rec. Pol, Uvr.) e testes de

reversão (Ames) ambos in vitro ou em ratos (in vitro / in vivo). Em estudo de fertilidade de duas gerações com

clonazepam administrado oralmente para ratos em doses de 10 ou 100 mg/kg/dia, foi constatada diminuição do

número de gravidez e diminuição da sobrevivência de crias até desmamar. Esses efeitos não foram observados em

nível de dose de 5 mg/kg/dia.

Teratogenicidade: não foram observados efeitos adversos maternos ou embriofetais em ratos e camundongos, após

administração de clonazepam oral, durante a organogênese, em doses de até 20 ou 40 mg/kg/dia, respectivamente.

Em vários estudos em coelhos, após administração de doses de clonazepam de até 20 mg/kg/dia, foi observada baixa

incidência, não relacionada à dose, de um padrão de malformações similares [palato fendido, pálpebra aberta,

alterações no osso esterno (estérnebra) e imperfeições dos membros].

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

 história de hipersensibilidade aos benzodiazepínicos ou a qualquer dos componentes da

fórmula;

 insuficiência respiratória grave;

 insuficiência hepática grave;

 glaucoma agudo de ângulo fechado.

Rivotril®

pode ser usado por pacientes com glaucoma de ângulo aberto, desde que estejam recebendo

terapia apropriada.

Considerando que Rivotril®

causa depressão do sistema nervoso central (SNC), os pacientes que estejam

recebendo este medicamento devem ser advertidos quanto a realizar ocupações perigosas que exijam

agilidade mental, como operar máquinas ou dirigir veículos. Também devem ser advertidos sobre o uso

concomitante de álcool ou outros medicamentos depressores do SNC durante a terapia com Rivotril®

(vide

item “Interações Medicamentosas”).

Em alguns estudos, até 30% dos pacientes apresentaram perda da atividade anticonvulsivante,

frequentemente dentro de três meses iniciais da administração. Em alguns casos, o ajuste de dose pode

restabelecer a eficácia.

Quando usado em pacientes nos quais coexistem vários tipos de distúrbios epilépticos, Rivotril®

pode

aumentar a incidência ou precipitar o aparecimento de crises tônico-clônicas generalizadas (grande mal).

6

Isso pode requerer a adição de anticonvulsivantes adequados ou aumento de suas dosagens. O uso

concomitante de ácido valproico e Rivotril®

pode causar estado epiléptico de pequeno mal.

Recomenda-se realizar exames de sangue periódicos e testes da função hepática durante a terapia a longo

prazo com Rivotril®

.

Rivotril®

deve ser usado com especial cautela em pacientes com ataxia cerebelar ou espinal, na

eventualidade de intoxicação aguda com álcool ou drogas e em pacientes com hepatopatias graves (por

exemplo, cirrose hepática). Rivotril®

deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com antecedentes

de alcoolismo ou abuso de drogas.

Uso concomitante de álcool / depressores do SNC: o uso concomitante de Rivotril®

com álcool e/ou

depressores do SNC deve ser evitado. Essa utilização concomitante tem potencial para aumentar os efeitos

clínicos de Rivotril®

, incluindo possivelmente sedação grave, depressão cardiovascular e/ou respiratória

clinicamente relevante (vide item “Interações Medicamentosas”).

A interrupção abrupta de Rivotril®

, particularmente naqueles pacientes que recebem terapia a longo prazo e

em doses altas, pode precipitar o estado de mal epiléptico. Portanto, ao descontinuar Rivotril®

, é essencial a

descontinuação gradual. Enquanto Rivotril®

está sendo descontinuado gradualmente, a substituição

concomitante por outro anticonvulsivante deve ser indicada.

Os metabólitos de Rivotril®

são excretados pelos rins. Para evitar seu acúmulo excessivo, cuidados

especiais devem ser tomados na administração do medicamento a pacientes com insuficiência renal.

pode causar aumento da salivação e das secreções brônquicas em lactentes e crianças pequenas.

Por isso, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas livres. Isso deve ser considerado antes da

administração do medicamento a pacientes que têm dificuldade para manipular as secreções. Por essa razão

e pela possibilidade de depressão respiratória, Rivotril®

deve ser usado com precaução em pacientes com

doenças respiratórias crônicas.

A dose de Rivotril®

deve ser cuidadosamente ajustada às necessidades individuais em pacientes com

doenças preexistentes do sistema respiratório (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) ou

hepáticas e em pacientes submetidos a tratamento com outros medicamentos de ação central ou agentes

anticonvulsivantes (antiepilépticos) (vide item “Interações Medicamentosas”).

Intolerância à lactose: pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de

deficiência de Lapp lactase ou de má absorção da glicose/galactose não devem tomar este medicamento.

Porfiria: em pacientes com porfiria, clonazepam tem que ser usado com cuidado porque pode ter um efeito

porfirogênico.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas, quando for o caso

Mesmo quando administrado do modo recomendado, clonazepam pode causar lentidão de reações, de tal

modo que a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas seja alterada. Esse efeito é agravado pelo

consumo de álcool. Portanto, deve-se evitar dirigir, operar máquinas e exercer outras atividades que exigem

atenção, pelo menos nos primeiros dias do tratamento. A decisão sobre essa questão depende do médico e

deve ser baseada na resposta do paciente ao tratamento e na dose recomendada ao paciente.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Uso em pacientes deprimidos: Rivotril®

deve ser administrado com precaução para pacientes que

apresentam sinais ou sintomas de depressão, de maneira similar a outros benzodiazepínicos. Pacientes com

histórico de depressão e/ou tentativa de suicídio devem ser mantidos sob rigorosa supervisão.

Uso em crianças

Por causa da possibilidade de ocorrência de efeitos adversos no desenvolvimento físico e mental tornarem-

se aparentes somente depois de muitos anos, uma avaliação de risco / benefício do uso a longo prazo de

é importante em pacientes pediátricos que são tratados por distúrbios epilépticos.

7

Portanto, recomenda-se especial atenção para manter as vias aéreas livres.

Não há experiência de estudos clínicos com Rivotril®

em pacientes com distúrbio do pânico com idade

inferior a 18 anos.

Ocorreram sintomas de descontinuação do tipo barbiturato após a descontinuação de benzodiazepínicos

(vide item “Abuso e dependência do medicamento”).

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

somente pode ser administrado durante a gestação se houver indicação absoluta.

Em diversos estudos, foi sugerida malformação congênita associada ao uso de medicamentos

benzodiazepínicos (diazepam e clordiazepóxido). Rivotril®

só deve ser administrado a gestantes se os

benefícios potenciais superarem os riscos potenciais para o feto. Deve ser considerada a possibilidade de

que uma mulher em idade fértil pode estar grávida por ocasião do início da terapia. Caso este medicamento

seja usado durante a gravidez, a paciente deve ser avisada do perigo potencial ao feto. As pacientes também

devem ser avisadas que, se engravidarem ou pretenderem engravidar durante a terapia, devem consultar seu

médico sobre a possibilidade de descontinuar o medicamento.

Distúrbio epiléptico

Trabalhos recentes sugerem uma associação entre o uso de medicamentos anticonvulsivantes por mulheres

com epilepsia e a incidência elevada de deficiência congênita nas crianças nascidas dessas mulheres. Os

dados são mais abrangentes em relação à difenil-hidantoína e ao fenobarbital, mas esses também são os

anticonvulsivantes prescritos mais comumente. Relatórios menos sistemáticos ou históricos sugerem uma

possível associação similar com o uso de todos os medicamentos anticonvulsivantes conhecidos.

Os estudos que sugerem uma elevada incidência de deficiências congênitas em crianças nascidas de

mulheres epilépticas tratadas com medicamentos anticonvulsivantes não podem ser considerados adequados

para provar uma relação causa / efeito definitiva. Existem problemas metodológicos intrínsecos para a

obtenção de dados adequados sobre teratogenicidade em humanos. Também existe a possibilidade de outros

fatores, por exemplo, fatores genéticos ou a própria condição epiléptica, que podem ser mais importantes

que a terapia com medicamentos, em relação à causa de defeitos congênitos. A grande maioria das gestantes

em uso de medicação anticonvulsivante gera crianças normais. É importante notar que os medicamentos

anticonvulsivantes não devem ser descontinuados em pacientes para os quais o medicamento é administrado

para prevenir ataques epilépticos, por causa da forte possibilidade de precipitar estados epilépticos, com

hipóxia e risco de morte. Em casos individuais, em que a gravidade e frequência da disfunção epiléptica

permitem a interrupção do medicamento, sem que isso represente sério risco para a paciente, a

descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez, embora não se possa dizer

com confiança que mesmo ataques epilépticos moderados não possam representar perigo para o

desenvolvimento do embrião ou feto. Essas informações devem ser consideradas no tratamento ou

aconselhamento de mulheres epilépticas com potencial para engravidar.

A administração de doses elevadas no último trimestre da gestação ou durante o trabalho de parto pode

causar irregularidade nos batimentos cardíacos do feto, hipotermia, hipotonia, depressão respiratória

moderada e dificuldade de sucção no recém-nascido. Deve-se levar em consideração que tanto a gestação

quanto a descontinuação do medicamento podem causar exacerbação da epilepsia.

Lactação

Embora tenha sido mostrado que clonazepam é excretado pelo leite materno apenas em pequenas

quantidades, as mães submetidas ao tratamento com Rivotril®

não devem amamentar. Se houver absoluta

indicação para o uso do medicamento, o aleitamento deve ser descontinuado.

Mães que recebem Rivotril®

não devem amamentar seus bebês.

Recomendações gerais

O uso de Rivotril®

em mulheres em idade fértil deve ser considerado somente quando a situação clínica

permita o risco.

8

Até o momento, não há informações de que clonazepam possa causar doping.

Abuso e dependência do medicamento

O uso de benzodiazepínicos pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica (vide item

“Reações adversas”). O risco de dependência aumenta de acordo com a dose e com a duração do tratamento

e também é maior em pacientes com antecedentes médicos de álcool e/ou abuso de drogas.

Uma vez que a dependência se desenvolve, a descontinuação brusca do tratamento será acompanhada pelos

sintomas de abstinência. Durante tratamentos prolongados, os sintomas de abstinência podem se

desenvolver, especialmente com doses elevadas, quando a dose diária for reduzida rapidamente ou

descontinuada bruscamente. Os sintomas incluem psicoses, distúrbio comportamental, tremor, sudorese,

agitação, distúrbios do sono e ansiedade, cefaleia, dores musculares, câimbras, extrema ansiedade, tensão,

cansaço, confusão, irritabilidade e convulsões, que podem ser associadas à doença de base. Em casos

graves, podem ocorrer os seguintes sintomas: desrealização, despersonalização, hiperacusia, parestesias,

hipersensibilidade à luz, ruídos ou ao contato físico ou alucinações. Uma vez que o risco dos sintomas de

abstinência é maior após descontinuação brusca do tratamento, a retirada brusca do medicamento deve ser

evitada, e o tratamento – mesmo de curta duração – deve ser interrompido pela redução gradativa da dose

diária.

Os sintomas de descontinuação mais graves normalmente foram limitados àqueles pacientes que receberam

doses excessivas durante um período de tempo prolongado. Sintomas de descontinuação geralmente

moderados (por exemplo, disforia e insônia) foram relatados após a descontinuação abrupta de

benzodiazepínicos administrados continuamente em níveis terapêuticos durante vários meses.

Consequentemente, após a terapia prolongada, a interrupção abrupta deve ser geralmente evitada, e deve ser

realizada diminuição gradual e programada (vide item “Posologia e Modo de Usar”). Os indivíduos

predispostos a adquirir dependência (como os viciados em drogas ou álcool) devem ser vigiados com

cuidado, quando recebem clonazepam ou outros agentes psicotrópicos, por causa da pré-disposição desses

Rivotril®

pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos. Entretanto, a

inclusão de mais um medicamento ao esquema de tratamento do paciente requer cuidadosa avaliação da

resposta ao tratamento, porque há maior possibilidade de ocorrerem eventos adversos, tais como sedação e

apatia. Nesses casos, a dose de cada medicamento deve ser ajustada, para atingir os efeitos ideais desejados.

Interações farmacocinéticas fármaco / fármaco (IFF): fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, ácido

valproico e divalproato podem aumentar a depuração de clonazepam, reduzindo assim as concentrações

plasmáticas de clonazepam durante o tratamento concomitante.

Clonazepam por si só não induz as enzimas responsáveis pelo seu próprio metabolismo.

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, sertralina e fluoxetina não afetam a farmacocinética de

clonazepam, quando administrados concomitantemente.

A literatura sugere que a ranitidina, um agente que diminui a acidez estomacal, não altera de forma

significativa a farmacocinética de clonazepam.

Interações farmacodinâmicas fármaco / fármaco (IFF): a combinação de clonazepam com ácido

valproico pode causar crises epilépticas do tipo pequeno mal.

Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando Rivotril®

é

coadministrado com qualquer agente depressor de ação central, incluindo álcool.

O álcool deve ser evitado por pacientes que recebem Rivotril®

(vide item “Advertências e Precauções”).

No tratamento combinado de medicamentos de ação central, a dose de cada medicamento deve ser ajustada,

para obter efeito ótimo.

Interações fármaco / alimento: interações com alimentos não foram estabelecidas. Sob condições de sono

laboratorial, cafeína e clonazepam têm efeitos mutuamente antagônicos, não tendo sido encontradas

alterações sobre parâmetros relacionados ao sono (estágio de adormecimento e tempo total do sono), quando

esses dois medicamentos são administrados simultaneamente. O suco de toranja diminui a atividade do

9

citocromo P-450 3A4, que está envolvido no metabolismo de clonazepam, e pode contribuir para o aumento

das concentrações plasmáticas do fármaco.

Interações fármaco / laboratório: interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

Rivotril

comprimidos de 0,5 mg e 2,0 mg e Rivotril

comprimidos sublinguais de 0,25 mg devem ser

armazenados em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).

solução oral deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC) e protegido do

calor.

Prazo de validade

comprimidos de 0,5 mg possui prazo de validade de 60 meses a partir da data de fabricação.

comprimidos de 2,0 mg e Rivotril

comprimidos sublinguais de 0,25 mg possuem prazo de

validade de 36 meses a partir da data de fabricação.

solução oral possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Os comprimidos de 0,5 mg de Rivotril®

apresentam formato cilíndrico biplano e cor laranja pálido.

Os comprimidos de 2,0 mg de Rivotril®

apresentam formato cilíndrico biplano e cor branca a levemente

amarelada.

Os comprimidos sublinguais de 0,25 mg de Rivotril®

apresentam formato cilíndrico de cor branca.

A solução oral de Rivotril®

é um líquido límpido a quase límpido, incolor a levemente amarelado ou

amarelo esverdeado.

Características organolépticas

apresenta aroma de pêssego.

Rivotril®

comprimidos e comprimidos sublinguais não apresentam características organolépticas marcantes

que permitam sua diferenciação em relação a outros comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Rivotril®

comprimidos: os comprimidos devem ser ingeridos por via oral, com um pouco de líquido não

alcoólico.

comprimidos sublinguais: os comprimidos sublinguais devem ser colocados sob a língua para

serem dissolvidos na saliva e absorvidos. Os comprimidos sublinguais devem permanecer sob a língua por

período não inferior a três minutos, sem serem deglutidos ou mastigados.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

solução oral: administrar por via oral. Para usar, deve-se gotejar com o frasco na vertical e bater

levemente no fundo para iniciar o gotejamento. As gotas devem ser dissolvidas em um pouco de líquido não

alcoólico. Nunca administrar as gotas diretamente na boca.

A tampa possui lacre inviolável. Caso o lacre esteja rompido, não receba o frasco ou retorne ao local da

compra.

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Posologia padrão

A posologia depende da indicação e deve ser individualizada, de acordo com a resposta clínica,

tolerabilidade e idade do paciente.

Para garantir um ajuste ideal das doses, lactentes devem ser tratados com a forma farmacêutica em gotas. Os

comprimidos de 0,5 mg facilitam a administração de doses diárias mais baixas para adultos nas fases iniciais

do tratamento. Recomenda-se, de modo geral, que o tratamento seja iniciado com doses mais baixas, que

poderão ser aumentadas conforme necessário. As doses insuficientes não produzem o efeito desejado, e,

entretanto, doses muito elevadas ou excessivas acentuam os efeitos adversos de Rivotril®

. Por isso, o ajuste

apropriado da dose deve sempre ser realizado individualmente, de acordo com a indicação.

Uma dose oral única de Rivotril®

começa a ter efeito dentro de 30 a 60 minutos e continua eficaz por 6 a 8

horas em crianças e 8 a 12 horas em adultos.

Caso o paciente se esqueça de tomar uma dose, nunca se deve dobrar a dose na próxima tomada. Em vez

disso, deve-se apenas continuar com a próxima dose no tempo determinado.

Distúrbios epilépticos

Adultos

A dose inicial para adultos com crises epilépticas não deve exceder 1,5 mg/dia, dividida em três doses. A

dose pode ser aumentada com acréscimos de 0,5 a 1 mg, a cada três dias, até que as crises epilépticas

estejam adequadamente controladas ou até que os efeitos colaterais tornem qualquer incremento adicional

intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, dependendo da resposta. A

dose diária máxima recomendada é de 20 mg e não deve ser excedida. O uso de múltiplos

anticonvulsivantes pode resultar no aumento dos efeitos adversos depressores. Isso deve ser considerado

antes de adicionar Rivotril®

ao regime anticonvulsivante existente.

Recém-nascidos e crianças (até 10 anos de idade ou 30 kg de peso corpóreo)

é administrado por via oral. Para minimizar a sonolência, a dose inicial média para recém-

nascidos e crianças deve estar entre 0,01 e 0,03 mg/kg/dia, porém não deve exceder 0,05 mg/kg/dia,

dividido em duas ou três doses diárias.

A dose não deve ser aumentada em mais que 0,25 a 0,5 mg, a cada três dias, até que seja alcançada a dose

diária de manutenção de 0,1 a 0,2 mg/kg, a não ser que as crises epilépticas estejam controladas ou os

efeitos colaterais sejam intoleráveis.

Crianças com idade entre 10 e 16 anos

Com base nas doses estabelecidas para crianças até 10 anos de idade (ver acima) e para os adultos (ver

acima), recomenda-se para essa faixa etária o seguinte esquema: dose inicial de 1 a 1,5 mg/dia, dividida em

2 a 3 doses. A dose pode ser aumentada em 0,25 a 0,5 mg, a cada três dias, até que seja atingida a dose de

manutenção individual (usualmente 3 a 6 mg/dia).

Sempre que possível, a dose diária deve ser dividida em três doses iguais. Caso as doses não sejam divididas

de forma equitativa, a maior dose deve ser administrada antes de o paciente se deitar. O nível da dose de

manutenção é atingido após 1 a 3 semanas de tratamento. Quando o nível da dose de manutenção for

atingido, a quantidade diária pode ser administrada em esquema de dose única à noite.

Antes de adicionar Rivotril®

a um esquema anticonvulsivante preexistente, deve-se considerar que o uso de

múltiplos anticonvulsivantes pode resultar em aumento dos eventos adversos.

Tratamento dos transtornos de ansiedade

 Distúrbio do pânico: a dose inicial para adultos com distúrbio do pânico é de 0,5 mg/dia, dividida em

duas doses. A dose pode ser aumentada com acréscimos de 0,25 a 0,5 mg/dia, a cada três dias, até que o

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distúrbio do pânico esteja controlado ou até que os efeitos colaterais tornem qualquer acréscimo

adicional intolerável. A dose de manutenção deve ser individualizada para cada paciente, de acordo com

a resposta. A maioria dos pacientes pode esperar o equilíbrio desejado entre a eficácia e os efeitos

colaterais com doses de 1 a 2 mg/dia, mas alguns poderão necessitar de doses de até 4 mg/dia. A

administração de uma dose, antes de o paciente se deitar, além de reduzir a inconveniência da

sonolência, pode ser desejável especialmente durante o início do tratamento. O tratamento deve ser

descontinuado gradativamente, com a diminuição de 0,25 mg/dia, a cada três dias, até que o

medicamento seja totalmente descontinuado.

 Nas crises agudas de pânico: deve-se administrar 1 comprimido de Rivotril

sublingual. Recomenda-se que o

tempo de permanência sob a língua seja de três minutos, sem deglutir ou mastigar o comprimido.

 Como ansiolítico em geral: 0,25 mg a 4,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5

a 1,5 mg/dia (dividida em 3 vezes ao dia).

 Tratamento da fobia social: 0,25 mg/dia até 6,0 mg/dia (2,0 mg, 3 vezes ao dia). Em geral, a dose

recomendada deve variar entre 1,0 e 2,5 mg/dia.

Tratamento dos transtornos do humor

 Transtorno afetivo bipolar (tratamento da mania): 1,5 mg a 8 mg/dia. Em geral, a dose recomendada

deve variar entre 2,0 e 4,0 mg/dia.

 Depressão maior (como adjuvante de antidepressivos): 0,5 a 6,0 mg/dia. Em geral, a dose

recomendada deve variar entre 2,0 e 4,0 mg/dia.

Para o emprego em síndromes psicóticas

 Tratamento da acatisia: 0,5 mg a 4,5 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar entre 0,5 e

3,0 mg/dia.

Tratamento da síndrome das pernas inquietas: 0,5 mg a 2,0 mg ao dia.

Tratamento dos movimentos periódicos das pernas durante o sono: 0,5 mg a 2,0 mg ao dia.

Tratamento da vertigem e sintomas relacionados à perturbação do equilíbrio, como náuseas, vômitos,

pré-síncopes ou síncopes, quedas, zumbidos, hipoacusia, hipersensibilidade a sons, hiperacusia, plenitude

aural, distúrbio da atenção auditiva, diplacusia e outros: 0,5 mg a 1,0 mg ao dia (duas vezes ao dia). O

aumento da dose não aumenta o efeito antivertiginoso, e doses diárias superiores a 1,0 mg não são

recomendáveis, pois podem exercer efeito contrário, ou seja, piorar a vertigem. O aumento da dose pode ser

útil no tratamento de hipersensibilidade a sons intensos, pressão nos ouvidos e zumbido.

Tratamento da síndrome da boca ardente: 0,25 a 6,0 mg/dia. Em geral, a dose recomendada deve variar

entre 1,0 e 2,0 mg/dia.

Uso em idosos

O uso em pacientes idosos não requer adaptação da posologia, recomendando-se as mesmas doses de um

adulto, a menos que outras doenças estejam presentes concomitantemente, e, nesses casos, as precauções e

advertências gerais do uso de clonazepam devem ser respeitadas.

Uso pediátrico

Com relação ao uso pediátrico do produto, considerando a documentação clínica existente, pode-se concluir

que este medicamento pode ser utilizado, com segurança, em pediatria. Tem sido recomendado utilizar

doses iniciais de 0,01 e 0,03 mg/kg/dia, porém sem exceder 0,05 mg/kg/dia, administrado em duas ou três

doses.

Instruções especiais de administração

pode ser administrado concomitantemente com um ou mais agentes antiepilépticos, mas, nesse

caso, a dose de cada medicamento deve ser ajustada para atingir o efeito ideal.

Assim como para todos os agentes antiepilépticos, o tratamento com Rivotril®

não deve ser interrompido

bruscamente.Desse modo, a dose deve ser reduzida gradativamente (vide item “Reações adversas”).

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Os efeitos colaterais que ocorreram com maior frequência com Rivotril®

são referentes à depressão do

SNC. Algumas das reações são transitórias e desaparecem espontaneamente no decorrer do tratamento ou

com a redução da dose. Elas podem ser prevenidas parcialmente pelo aumento lento da dose no início do

tratamento.

Dados de três estudos clínicos sobre distúrbio do pânico, controlados por placebo, que incluíram 477

pacientes sob tratamento ativo, estão apresentados na tabela a seguir (Tabela 1). Os eventos adversos que

ocorreram em ≥ 5% dos pacientes, em, pelo menos, um dos grupos de tratamento ativo, foram incluídos.

Tabela 1 – Eventos adversos ocorridos em ≥ 5% dos pacientes em, pelo menos, um dos grupos de

tratamento ativo

Evento adverso Placebo

(%)

(n = 294)

1 a  2 mg/dia

(n = 129)

2 a  3

mg/dia

(n = 113)

 3 mg/dia

(n = 235)

Sonolência 15,6 42,6 58,4 54,9

Cefaleia 24,8 13,2 15,9 21,3

Infecção de vias aéreas superiores 9,5 11,6 12,4 11,9

Fadiga 5,8 10,1 8,8 9,8

Gripe 7,1 4,7 7,1 9,4

Depressão 2,7 10,1 8,8 9,4

Vertigem 5,4 5,4 12,4 8,9

Irritabilidade 2,7 7,8 5,3 8,5

Insônia 5,1 3,9 8,8 8,1

Ataxia 0,3 0,8 4,4 8,1

Perda do equilíbrio 0,7 0,8 4,4 7,2

Náusea 5,8 10,1 9,7 6,8

Coordenação anormal 0,3 3,1 4,4 6,0

Sensação de cabeça leve 1,0 1,6 6,2 4,7

Sinusite 3,7 3,1 8,0 4,3

Concentração prejudicada 0,3 2,3 5,3 3,8

Pós-comercialização:

Distúrbios do sistema imunológico: foram relatadas reações alérgicas e muito poucos casos de anafilaxia,

com o uso de benzodiazepínicos.

Distúrbios endócrinos: em crianças, foram relatados casos isolados, reversíveis, de desenvolvimento de

características sexuais secundárias prematuramente (puberdade precoce incompleta).

Distúrbios psiquiátricos: foram observados amnésia, alucinações, histeria, libido aumentada ou diminuída, insônia,

psicose, tentativa de suicídio (os efeitos sobre o comportamento podem ocorrer com maior probabilidade em

pacientes com história de distúrbios psiquiátricos), ataque de ansiedade, despersonalização, disforia, labilidade

emocional, distúrbio de memória, desinibição orgânica, ideias suicidas, lamentações, diminuição da concentração,

inquietação, estado confusional e desorientação. Pode ocorrer depressão em pacientes tratados com Rivotril®

, a qual

também pode estar associada à doença de base. Foram observadas as seguintes reações paradoxais: excitabilidade,

irritabilidade, agressividade, agitação, nervosismo, hostilidade, ansiedade, distúrbios do sono, pesadelos e sonhos

anormais. Em casos raros, pode ocorrer perda da libido. Dependência e retirada, vide item “Abuso e dependência do

medicamento”.

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Distúrbios do sistema nervoso: sonolência, lentidão de reações, hipotonia muscular, tonturas, ataxia. Esses

efeitos adversos são relativamente frequentes e geralmente são transitórios, desaparecendo espontaneamente

no decorrer do tratamento ou após redução da dose. Eles podem ser parcialmente evitados, aumentando-se a

dose lentamente no início do tratamento. Em casos raros, observou-se cefaleia. Particularmente no

tratamento em longo prazo ou de alta dose, podem ocorrer distúrbios reversíveis como disartria, diminuição

de coordenação de movimentos (disdiadococinesia), desordem de marcha (ataxia) e nistagmo. A amnésia

anterógrada pode ocorrer durante o uso de benzodiazepinas em doses terapêuticas, e, com as doses mais

elevadas, o risco aumenta. Os efeitos amnésicos podem estar associados com comportamento inadequado. É

possível aumento da frequência de crises convulsivas durante o tratamento de longo prazo com

determinadas formas de epilepsia. Também foram relatados: afonia, movimentos coreiformes, coma, tremor,

hemiparesia, sensação de cabeça leve, letargia e parestesia.

Distúrbios oculares: distúrbios reversíveis da visão (diplopia) podem ocorrer, particularmente, no

tratamento a longo prazo ou de alta dose. Também foi relatado aparência de “olho vítreo”.

Distúrbios cardiovasculares: palpitações, dor torácica. Foi relatada insuficiência cardíaca, incluindo parada

cardíaca.

Distúrbios do sistema respiratório: congestão pulmonar, rinorreia, respiração ofegante, hipersecreção nas vias

aéreas superiores, infecções das vias aéreas superiores, tosse, bronquite, dispneia, rinite, congestão nasal, faringite.

Pode ocorrer depressão respiratória. Esse efeito pode ser agravado pela obstrução preexistente das vias

aéreas, danos cerebrais ou outras medicações administradas que deprimam a respiração. Como regra geral,

esse efeito pode ser evitado com um cuidadoso ajuste da dose às necessidades individuais. Rivotril®

pode

causar aumento da produção de saliva ou de secreção brônquica em lactentes e crianças. Recomenda-se

particular atenção à manutenção das vias aéreas livres nesses pacientes.

Distúrbios gastrintestinais: anorexia, língua saburrosa, obstipação, diarreia, boca seca, encoprese, gastrite,

hepatomegalia, apetite aumentado, gengivas doloridas, desconforto ou dor abdominal, inflamação gastrintestinal,

odontalgia. Em casos raros, foram relatados náuseas e sintomas epigástricos.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: urticária, prurido, erupção cutânea, perda de cabelo transitória,

hirsutismo, edema facial e do tornozelo e alterações da pigmentação podem ocorrer em casos raros.

Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo: fraqueza muscular. Esse efeito adverso ocorre

relativamente de forma frequente e geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do

tratamento ou após redução da dose. Pode ser parcialmente evitado, aumentando-se a dose lentamente no

início do tratamento. Podem ocorrer dores, lombalgia, fratura traumática, mialgia, nucalgia, deslocamentos e

tensões.

Distúrbios renais e urinários: disúria, enurese, noctúria, retenção urinária, cistite, infecção do trato urinário. Em

casos raros, pode ocorrer incontinência urinária.

Distúrbios do sistema reprodutivo: dismenorreia, diminuição de interesse sexual (diminuição de libido). Em

casos raros, pode ocorrer disfunção erétil.

Perturbações gerais: fadiga (cansaço, estafa). Esse efeito adverso ocorre relativamente de forma frequente

e geralmente é transitório, desaparecendo espontaneamente no decorrer do tratamento ou após redução da

dose. Pode ser parcialmente evitado, aumentado-se a dose lentamente no início do tratamento. Reações

paradoxais, incluindo irritabilidade, foram observadas (vide item “Distúrbios psiquiátricos”).

Lesões, envenenamento: existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O

risco é maior em pacientes que recebem, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em

pacientes idosos.

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Exames complementares: pode ocorrer plaquetopenia, em casos raros. Foram observadas anemia, leucopenia,

eosinofilia, elevações temporárias das transaminases séricas e da fosfatase alcalina.

Distúrbios do ouvido: otite, vertigem.

Diversos: desidratação, deterioração geral, febre, linfadenopatia, ganho ou perda de peso, infecção viral.

A experiência no tratamento de crises epilépticas demonstrou a ocorrência de sonolência em, aproximadamente, 50%

dos pacientes e ataxia em, aproximadamente, 30%. Em alguns casos, esses sintomas e sinais podem diminuir com o

tempo. Foram observados problemas comportamentais em, aproximadamente, 25% dos pacientes.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.