Bula do Saciette produzido pelo laboratorio Glenmark Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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SACIETTE®
(cloridrato de sibutramina)
Glenmark Farmacêutica Ltda.
Cápsulas
10 mg e 15 mg
cloridrato de sibutramina monoidratado
LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome genérico: cloridrato de sibutramina monoidratado.
APRESENTAÇÕES
Saciette®
é apresentado na forma de cápsulas contendo 10 mg e 15 mg de cloridrato de sibutramina
monoidratado, armazenadas em embalagens contendo 30 e 60 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de Saciette®
10 mg contém:
cloridrato de sibutramina monoidratado ...............................................................................................10 mg
excipientes* q.s.p..............................................................................................................................1 cápsula
*celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio e lactose.
15 mg contém:
cloridrato de sibutramina monoidratado ...............................................................................................15 mg
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
Alerta: ler atentamente a bula para informações detalhadas;
Esse medicamento é contraindicado em pacientes com índice de massa corpórea (IMC) menor que
30 Kg/m
2
;
Esse medicamento é contraindicado em pacientes com história de doença arterial coronariana,
insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença arterial obstrutiva periférica, arritmia ou
doença cerebrovascular e pacientes com histórico de diabetes mellitus tipo 2 com pelo menos 1
outro fator de risco, mas sem histórico de doença de artérias coronarianas, doença
cerebrovascular, ou doença vascular periférica preexistente;
Em um estudo conduzido após aprovação do produto, com 10.744 pacientes com sobrepeso ou
obesos, 55 anos de idade ou mais, com alto risco cardiovascular, tratados com sibutramina,
observou-se aumento de 16% no risco de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular
cerebral não fatal, parada cardíaca ou morte cardiovascular comparados com placebo (taxa de
risco de 1,162 (IC 95% 1,029, 1,311; p=0,015).
Saciette®
é indicado como terapia adjuvante como parte de um programa de gerenciamento de peso para
pacientes obesos com um índice de massa corporal (IMC) maior ou igual 30 Kg/m2
.
Em um estudo com duração de dois anos, avaliou-se a manutenção do peso em 605 pacientes com um
IMC de 30 - 45 kg/m2, os quais receberam dieta com redução de calorias, aconselhamento de exercícios
físicos e modificação comportamental. Durante seis meses, em fase aberta, quando todos os pacientes
receberam diariamente 10 mg de sibutramina, 94% dos pacientes conseguiram perda de peso ≥ 5%. A
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média de perda de peso foi 11,9 kg. Pacientes que conseguiram perda de peso ≥ 5% durante esta fase,
foram randomizados para uma fase adicional de 18 meses de estudo duplo-cego e placebo-controlado.
Durante esta fase, os médicos tiveram a opção de aumentar a dose de sibutramina ou placebo para 15 mg
ou 20 mg se ocorresse a recuperação do peso.
Após 2 anos de tratamento, 69% dos pacientes tratados com sibutramina (comparados a 42% com
placebo) mantiveram pelo menos 5% de redução de peso, enquanto 46% dos pacientes tratados
(comparados a 20% com placebo) mantiveram pelo menos 10% de redução de peso. Também após 2
anos, cerca de 43% dos pacientes tratados com sibutramina mantiveram 80% ou mais de sua perda de
peso original (i.e., sua perda de peso em 6 meses) comparado a 16% com placebo. A perda de peso média
foi de 11 kg para pacientes com sibutramina e 6 kg para pacientes com placebo.
W Philip T James, et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised
trial. STORM Study Group. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance. LANCET 2000;
356: 2119-25.
3. CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS
O cloridrato de sibutramina monoidratado é administrado via oral para o tratamento da obesidade (E66),
sendo identificado quimicamente como uma mistura racêmica dos enantiômeros (+) e (-) do cloridrato de
1-(4-clorofenil)- N, N-dimetil-α-(2-metilpropil)-ciclobutanometanomina monoidratado. Sua fórmula
empírica é C17H29Cl2NO. Seu peso molecular é 334,33. É um pó cristalino, branco a branco leitoso, com
solubilidade 2,9 mg/ml em água com pH 5,2. Seu coeficiente de separação em octanol-água é de 30,9 em
pH 5,0.
Mecanismo de ação: a sibutramina exerce seus efeitos terapêuticos através da inibição da recaptação da
noradrenalina, serotonina e dopamina. A sibutramina e seus principais metabólitos farmacologicamente
ativos (M1 e M2) não agem através da liberação de monoaminas.
Farmacodinâmica: a sibutramina exerce suas ações farmacológicas predominantemente através de seus
metabólitos amino secundário (M1) e primário (M2), que são inibidores da recaptação de noradrenalina,
serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e dopamina. O composto de origem, a sibutramina, é um potente
inibidor da recaptação de serotonina. Em tecido cerebral humano, M1 e M2 inibem também a recaptação
de dopamina in vitro, mas com uma potência três vezes mais baixa do que a inibição da recaptação de
serotonina ou noradrenalina. Amostras plasmáticas obtidas de voluntários tratados com sibutramina
causaram inibição significativa tanto da recaptação de noradrenalina (73%) quanto da recaptação de
serotonina (54%), mas sem inibição significativa da recaptação da dopamina (16%).
A sibutramina e seus metabólitos (M1 e M2) não são agentes liberadores de monoaminas e também não
são IMAOs. Eles não apresentam afinidade para um grande número de receptores de neurotransmissores,
incluindo os receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos (β1, β2,
β3, α1 e α2),, dopaminérgicos (D1 e D2), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos e
glutamato (NMDA). Em modelos experimentais em animais utilizando ratos magros em crescimento e
obesos, a sibutramina produziu uma redução no ganho de peso corporal. Acredita-se que isto tenha
resultado de um impacto sobre a ingestão de alimentos, isto é, do aumento da saciedade, mas a
termogênese aumentada também contribuiu para a perda de peso. Demonstrou-se que estes efeitos foram
mediados pela inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina.
Farmacocinética: a sibutramina é bem absorvida e sofre extenso metabolismo de primeira passagem. Os
níveis plasmáticos máximos (Cmáx) foram obtidos 1,2 horas após uma única dose oral de 20 mg de
cloridrato monoidratado de sibutramina, e a meia-vida do composto principal é de 1,1 horas.
Os metabólitos farmacologicamente ativos M1 e M2 atingem Cmáx em 3 horas, com meia-vida de
eliminação de 14 e 16 horas, respectivamente.
Foi demonstrada uma cinética linear nas doses entre 10 a 30 mg, sem qualquer alteração dose-dependente
na meia-vida de eliminação, mas com um aumento nas concentrações plasmáticas proporcional à dose.
Sob doses repetidas, as concentrações no estado de equilíbrio dos metabólitos M1 e M2 são alcançadas
dentro de quatro dias, com um acúmulo de aproximadamente o dobro.
A farmacocinética da sibutramina e seus metabólitos em indivíduos obesos é semelhante àquela
observada em indivíduos de peso normal.
O índice de ligação às proteínas plasmáticas da sibutramina e seus metabólitos M1 e M2 é de 97%, 94% e
94%, respectivamente. O metabolismo hepático é a principal via de eliminação da sibutramina e de seus
metabólitos ativos M1 e M2.
Outros metabólitos (inativos) são excretados principalmente através da urina, com uma proporção
urina:fezes de 10:1.
Estudos com microssomos hepáticos in vitro mostraram que o CYP3A4 é a principal isoenzima do
sistema citocromo P450 responsável pelo metabolismo da sibutramina in vitro não houve indicação de
uma afinidade com CYP2D6, que possui uma baixa capacidade enzimática, estando envolvido em
interações farmacocinéticas com várias substâncias. Outros estudos in vitro mostraram que a sibutramina
não apresenta efeito significativo sobre a atividade das principais isoenzimas P450, incluindo CYP3A4.
Foi demonstrado que as enzimas do citocromo P450 envolvidas no posterior metabolismo do metabólito 2
(in vitro) são CYP3A4 e CYP2C9. Embora não existam dados até o momento, é provável que o CYP3A4
também esteja envolvido no posterior metabolismo do metabólito M1.
Saciette®
é contraindicado para uso por:
- Pacientes com histórico de diabetes mellitus tipo 2 com pelo menos 1 outro fator de risco, isto é,
hipertensão controlada por medicação, dislipidemia, prática atual do tabagismo ou nefropatia diabética
com evidência de microalbuminúria;
- Pacientes com história de doença arterial coronariana (angina, história de infarto do miocárdio),
insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença arterial obstrutiva periférica, arritmia ou doença
cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório - TIA);
- Pacientes com hipertensão controlada inadequadamente (> 145/90 mmHg) (ver “Advertências e
Precauções”);
- Pacientes com história ou presença de transtornos alimentares, como bulimia e anorexia;
- Pacientes recebendo outros medicamentos de ação central para a redução de peso ou tratamento de
transtornos psiquiátricos;
- Pacientes recebendo inibidores da monoaminoxidase. É recomendado um intervalo de pelo menos duas
semanas após a interrupção dos IMAOs antes de iniciar o tratamento com sibutramina (ver “Interações
Medicamentosas”);
é contraindicado a pacientes com índice de massa corpórea (IMC) menor que 30 kg/m2.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade à sibutramina
ou a qualquer outro componente da fórmula.
Este medicamento é contraindicado para uso por crianças, adolescentes e idosos acima de 65 anos.
Pressão arterial e frequência cardíaca: sibutramina aumenta substancialmente a pressão arterial e/ou
freqüência cardíaca em alguns pacientes. A monitorização da pressão arterial e freqüência cardíaca é
necessária durante o tratamento com sibutramina.
Nos primeiros 3 meses de tratamento, estes parâmetros devem ser verificados a cada duas semanas. Entre
4 e 6 meses, estes parâmetros devem ser verificados uma vez por dia e em seguida, periodicamente a
intervalos máximos de três meses. O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que tenham um
aumento, após duas medicações consecutivas, da freqüência cardíaca de repouso de > 10 bpm ou pressão
arterial sistólica/diastólica de - > 10 mm Hg. Em pacientes hipertensos bem controlados, se a pressão
arterial exceder a 145/90 mm Hg em duas leituras consecutivas, o tratamento deve ser descontinuado (ver
em “Reações Adversas”).
Em pacientes com a síndrome da apnéia do sono, cuidados especiais devem ser tomados no
monitoramento da pressão arterial.
Glaucoma: A sibutramina deve ser utilizada com cautela por pacientes com glaucoma.
Hipertensão pulmonar: embora a sibutramina não tenha sido associada a hipertensão pulmonar,
determinados agentes redutores de peso de ação central que causam a liberação de serotonina nas
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terminações nervosas (mecanismo de ação diferente da sibutramina) foram associados a hipertensão
pulmonar.
Distúrbios psiquiátricos: casos de psicose, mania, ideação suicida e suicídio foram relatados em
pacientes tomando sibutramina. Se estes eventos ocorrerem, o tratamento com sibutramina deve ser
descontinuado.
Casos de depressão foram relatados em pacientes tomando sibutramina. Se este evento ocorrer durante o
tratamento com sibutramina, a descontinuação deve ser considerada.
Epilepsia: Saciette®
deve ser utilizado com cautela em pacientes com epilepsia.
Disfunção renal: A sibutraminadeve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal leve
e moderada. A sibutramina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal grave, incluindo
pacientes com insuficiência renal em estágio avançado e que realizam diálise (ver “Farmacocinética”).
Disfunção hepática: Saciette®
deve ser usado com cautela em pacientes com disfunção leve e moderada.
A sibutramina não deve ser usada em pacientes com disfunção hepática grave.
Distúrbios hemorrágicos: em comum com outros agentes que inibem a recaptação de serotonina, existe
um risco potencial no aumento de hemorragias em pacientes tomando sibutramina. Saciette®
deve ser
usado com cautela em pacientes com predisposição à hemorragias e àqueles que tomam
concomitantemente medicamentos conhecidos por afetar a hemostasia e função plaquetária.
Interferência com o desempenho motor e cognitivo: embora a sibutramina não afete o desempenho
psicomotor e cognitivo em voluntários sadios, qualquer medicamento de ação no SNC pode prejudicar
julgamentos, pensamentos ou habilidade motora.
Outras: causas orgânicas de obesidade (como por exemplo, hipotireoidismo não tratado) devem ser
excluídas antes da prescrição de Saciette®
.
Abuso: embora os dados clínicos disponíveis não tenham evidenciado abuso com a sibutramina, os
pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto a antecedentes de abuso de drogas e observados
quanto a sinais de uso inadequado ou abuso.
Cuidados e advertências para populações especiais
Sexo: dados relativamente limitados disponíveis até o momento não fornecem evidências de uma
diferença clinicamente relevante na farmacocinética em homens e mulheres.
Pacientes idosos: o perfil farmacocinético observado em indivíduos idosos sadios (idade média de 70
anos) foi semelhante àquela observada em indivíduos sadios mais jovens.
Saciette®
é contraindicado em pacientes com idade superior a 65 anos (ver “Contraindicações”).
Insuficiência renal: estudou-se a distribuição dos metabólicos de sibutramina M1, M2, M5 e M6 em
pacientes com diferentes graus de insuficiência renal. Este procedimento não foi realizado para a
sibutramina.
A área sobre a curva (ASC) dos metabólitos ativos M1 e M2, em geral, não foi afetada pela presença de
disfunção renal. Em pacientes com insuficiência renal avançada que realizam diálise, a ASC do
metabólito M2 era metada da apresentada por pacientes normais (CLcr > 80 ml/min). A ASC dos
metabólitos inativos M5 e M6 aumentou 2 a 3 vezes na presença de disfunção moderada (30 ml/min <
CLcr < 60 ml/min), 8 a 11 vezes em pacientes com disfunção grave (CLcr < 30 ml/min) e 22 a 33 vezes
em pacientes com disfunção renal em estágios que realizem diálise, quando comparados com indivíduos
sadios. Aproximadamente 1% da dose oral é encontrada no dialisado, associado aos metabólitos M5 e M6
durante o processo de hemodiálise. Os metabólitos M1 e M2 não são encontrados no dialisado.
A sibutramina não deve ser utilizada em pacientes com insuficiência renal grave, incluindo pacientes em
estágio avançado e que realizam diálise.
A sibutramina deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. A
sibutramina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal grave, incluindo estágio final de
doença renal em diálise.
Insuficiência hepática; em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a biodisponibilidade dos
metabólitos ativos foi 24% mais elevada após dose única de sibutramina.
A sibutramina deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. A
sibutramina não deve ser usada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Uso em Crianças: A sibutramina não deve ser usada em crianças e adolescentes (ver
“Contraindicações”).
Uso durante a Gravidez e Lactação
Embora os estudos em animais tenham mostrado que a sibutramina não é teratogênica, a segurança do uso
da sibutramina durante a gestação humana não foi estabelecida e, por esta razão, o emprego de
sibutraminadurante a gestação não é recomendado. Mulheres com potencial para engravidar devem
empregar medidas de contracepção adequadas durante o tratamento com Saciette®
. As pacientes devem
ser advertidas a notificar o médico se engravidarem ou se pretenderem engravidar durante o tratamento.
Categora de risco C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Período de amamentação: não é conhecido se a sibutramina ou seus metabólitos são excretados no leite
materno, portanto, o emprego de Saciette®
durante a lactação não é recomendado. A paciente deverá
notificar seu médico se estiver amamentando.
Este medicamento pode causar doping.
Estudo SCOUT: SCOUT foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com fase
cega inicial pré-randomização (período introdutório ou de lead in). O estudo foi conduzido após a
aprovação do produto, como um compromisso assumido frente às autoridades regulatórias europeias.
No estudo foram incluídos 10.744 pacientes (doa quais foram randomizados 9.805) com sobrepeso ou
obeso, 55 anos de idade ou mais, com alto risco de eventos cardiovasculares (sendo a maioria
contraindicados a receber o tratamento com sibutramina). No estudo, pacientes com alto risco
cardiovascular foram tratados com sibutramina apesar da perda de peso inadequada, o que é inconsistente
com as instruções de uso.
Os pacientes incluídos nos estudos foram agrupados em 1 de 3 grupos de risco cardiovascular segundo as
seguintes definições:
“Diabetes mellitus (DM) Apenas” - participantes com histórico de DM Tipo 2 com pelo menos
um outro fator de risco (i.e., hipertensão controlada por medicação, dislipidemia, prática atual do
tabagismo, nefropatia diabética com evidência de microalbuminúria), mas sem histórico de
doença de artérias coronarianas, doença cerebrovascular periférica preexistente;
“CV Apenas” – participantes com um histórico de doenças de artérias coronarianas, doença
cerebrovascular, ou doença oclusiva arterial periférica preexistente, mas sem histórico de
diabetes mellitus tipo 2 com pelo menos um outro fator de risco;
“CV + DM” – participantes com um histórico preexistente da doença de artérias coronarianas,
doença cerebrovascular, ou doença arterial oclusiva periférica, e histórico de diabettes mellitus
tipo 2 com pelo menos um outro fator de risco.
Nos indivíduos tratados com sibutramina, 16% apresentaram risco aumentado de evento primário de
infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, parada cardíaca revertida ou morte
cardiovascular (561/4906, 11.4%), comparados com indivíduos tratados com placebo (490/4808, 10.0%)
(taxa de risco 1.161 [95% CI 1.029, 1.311]; p=0.016). Não houve diferença significativa na incidência de
morte CV ou mortaliadde por todas as outras causas entre os grupos de tratamento.
Os resultados de segurança do estudo SCOUT estão disponíveis na seguinte referência bibliográfica: Data
Substâncias de ação sobre o SNC: o uso de sibutramina é contraindicado em pacientes que usam
concomitantemente outras drogas de ação no SNC para redução de peso ou tratamento de distúrbios
psiquiátricos (ver “Contraindicações”).
Inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs): o uso concomitante de sibutramina com inibidores da
monoaminooxidase (IMAOS) é contraindicado. Deve haver um intervalo mínimo de 2 semanas após
interrupção dos IMAOs antes de iniciar o tratamento com Saciette®
(ver “Contraindicações”).
Síndrome serotonérgica: o uso simultâneo de várias drogas que aumentam os níveis de serotonina no
cérebro, pode originar a síndrome de serotonina. A síndrome de serotonina ocorre raramente em casos de
utilização simultânea de um inibidor seletivo de recaptação se serotonina (ISRS) com certas drogas
indicadas para o tratamento de migrânea, com certos opióides ou em casos de uso simultâneo de dois
ISRS.
Como a sibutramina inibe a recaptação de serotonina, não deve ser usada concomitante com outras drogas
que também aumentem os níveis de serotonina no cérebro.
Substâncias que podem aumentar a pressão arterial e/ou a freqüência cardíaca: o uso concomitante
de sibutramina e outros agentes que podem aumentar a pressão arterial e/ou a freqüência cardíaca não foi
sistematicamente avaliado. Esses agentes incluem determinados medicamentos descongestionantes,
antitussígenos, antigripais e antialérgicos que contêm substâncias como a efedrina ou pseudoefedrina.
Deve-se ter cautela quando prescrever sibutramina a pacientes que utilizam esses medicamentos.
Substância inibidoras do metabolismo do citocromo P450 (3A4): a administração concomitante de
inibidores enzimáticos tais como o cetoconazol, a eritromicina e a cimetidina podem aumentar as
concentrações plasmáticas da sibutramina. Recomenda-se cautela na administração concomitante da
sibutramina com outros inibidores enzimáticos CYP3A4.
Álcool: a administração concomitante de dose única de sibutramina com álcool não resultou em
interações com alterações adicionais do desempenho psicomotor ou funções cognitivas. Entretanto, o uso
concomitante de excesso de álcool com sibutramina não é recomendado.
Contraceptivos orais: a sibutramina não afeta a eficácia dos contraceptivos orais.
Alterações laboratoriais: aumentos reversíveis as enzimas hepáticas.
7. CUIDADO DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Mantidas as condições de armazenamento, este medicamento possui o prazo de validade de 24 meses
contados a partir do prazo de validade.
Atenção: não armazenar este produto em locais quentes e úmidos (ex: banheiro, cozinha, carros
etc).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto do medicamento:
Saciette®
é apresentado na forma de cápsula gelatinosa dura, opaca, bicolor (azul/branco), preenchidas
com pó granular fino branco a quase branco.
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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose inicial recomendada é de 1 cápsula de 10 mg por dia, administrada via oral, pela manhã, com ou
sem alimentação, engolida por inteiro com liquido (um copo de água).
Se o paciente não perder pelo menos 2 kg nas primeiras 4 semanas de tratamento, o médico deve
considerar a reavaliação do tratamento, que pode incluir um aumento da dose para 15 mg ou a
descontinuação da sibutramina.
O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que não responderem à terapia de perda de peso após 4
semanas de tratamento com dose de 15 mg (definido como menos de 2 kg).
No caso de titulação da dose, deve-se levar em consideração os índices de variação da freqüência cardíaca
e da pressão arterial (ver “Advertências e Precauções”).
Doses acima de 15 mg ao dia não são recomendadas.
A sibutramina deve ser somente administrada por período de até 2 anos.
O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que não atingirem a perda de peso adequada, por
exemplo, aqueles cuja perda de peso se estabiliza em menos que 5% do peso inicial, ou cuja perda de
peso após três meses do início da terapia for de menos que 5% do peso inicial.
O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que readquirirem 3 kg ou mais após a perda de peso
obtida anteriormente.
Em pacientes com condições de comorbididade associada, é recomendado que o tratamento com
sibutramina somente seja continuado se a indução da perda de peso estiver associada a outros benefícios
clínicos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.