Bula do Silimalon produzido pelo laboratorio Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Silimalon drágea- Versão 01 – 11/2010- profissional de saúde Página 1
Silimalon
(slimarina + metionina)
Zydus Nikkho Farmacêutica Ltda
Drágeas
70 mg / 100 mg
Bula do Profissional de Saúde
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I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
SILIMALON®
silimarina e metionina
APRESENTAÇÕES
Drágeas contendo 70 mg de silimarina e 100 mg de metionina.
Embalagem contendo 20 drágeas.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada drágea contém:
silimarina ...................................................................... 70 mg.
DL-metionina ............................................................... 100 mg
excipiente(*) q.s.p. .........................................................1 drágea.
(*) excipientes: fosfato de cálcio, amido, lactose, carboximetilcelulose, dióxido de silício, estearato de
magnésio, povidona, sacarose, goma laca, goma arábica, silicato de magnésio hidratado, carbonato de cálcio,
óxido de magnésio e corante eritrosina.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SÁUDE:
Silimalon®
(silimarina e metionina) está indicado para prevenção e tratamento das agressões tóxicas,
metabólicas e infecciosas ao hepatócito. Também está indicado, nas situações que provocam sobrecarga da
função hepática, tais como dietas ricas em gordura, ingestão de álcool e medicamentos.
Em seis estudos clínicos placebo-controlado (n = 50 a 170), pacientes apresentando hepatite / cirrose álcool-
induzida receberam, pela via oral, 280 – 480 mg de silimarina/dia, por períodos que variaram de 6 meses a 4
anos. Nesses estudos, foi observada redução da bilirrubina total, das enzimas hepáticas e dos níveis séricos
dos peptídeos do pró-colágeno tipo III, os quais se encontram aumentados na fibrose hepática; melhora dos
padrões histológicos e redução da proliferação de linfócitos e da lipoperoxidação e aumento da atividade da
glutationa-peroxidase sérica e da transformação de linfoblastos lectina-induzida. Em estudo com pacientes
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apresentando diabetes mellitus secundário à cirrose álcool-induzida, os pacientes do grupo-silimarina
apresentaram redução dos níveis séricos de glicose e malondialdeído e da insulinemia de jejum, bem como da
necessidade diária de insulina exógena, tanto quando comparados ao grupo-placebo, como aos seus índices
basais pré-tratamento. No estudo de maior duração, foi observada, também, redução da mortalidade no grupo-
tratado. Em estudo para a avaliação da eficácia da silimarina sobre a atividade fibrogênica em pacientes com
hepatopatias crônicas variadas (n = 277), foi observada, após 4 semanas de tratamento, redução dos níveis
séricos dos peptídeos do pró-colágeno tipo III. Em pacientes apresentando hepatite viral A ou B (n = 57), após
tratamento com 420 mg de silimarina/dia/3 semanas, foi observada, quando comparados os grupos silimarina
e placebo, a normalização dos níveis séricos da bilirrubina ( 40% vs.11%, respectivamente) e das enzimas
hepáticas (82% vs.52%, respectivamente). Em outros trabalhos, também com pacientes apresentando hepatite
viral, quando comparados os grupos silimarina e placebo, foram observadas reduções dos períodos de
hospitalização (23,3 dias vs.30,4 dias, respectivamente) e das complicações associadas à infecção. Em
pacientes com história de exposição ocupacional, por períodos de 5 a 20 anos, ao tolueno e/ou xileno ou
organofosforados, foi observada melhora da função hepática, redução dos níveis séricos das enzimas
hepáticas e aumento do número de plaquetas, após tratamento com a silimarina. Pacientes apresentando
hepatite induzida por psicotrópicos apresentaram melhora da função hepática e redução dos níveis séricos de
malondialdeído, após tratamento com 800 mg de silimarina/dia/90 dias. As toxinas do cogumelo Amanita
phalloides inibem a atividade da RNA-polimerase nos hepatócitos, acarretando óbito em 12-24 horas.
Pacientes intoxicados por este cogumelo (n = 60) foram tratados com silimarina (20 mg/kg de peso/dia, pela
via endovenosa, por 1 ou 2 dias), sendo observado um índice de sobrevivência de 100%.1
Em metanálise de estudos da metionina na colestase intra-hepática, foi observada a redução do prurido e,
também, dos níveis séricos da bilirrubina (total e conjugada) e das enzimas alanina-aminotransferase, gama-
glutamil-transpeptidase e fosfatase alcalina, demonstrando que metionina tem ação não apenas sintomática,
mas terapêutica, na colestase.2
Em estudo clínico, randomizado, placebo-controlado, pacientes com diagnósticos confirmados, por exames
clínico, hematológicos / bioquímicos e histológico, de cirrose hepática (n = 10), hepatite aguda não-viral (n =
9), hepatite crônica (n = 5) e esteatose hepática (n = 4) foram divididos em grupos tratamento e controle e
fizeram uso de 2 comprimidos, três vezes ao dia, de Silimalon®
(silimarina e metionina) ou placebo,
respectivamente, por 180 dias. As reavaliações clínicas e laboratoriais, incluindo dosagens das bilirrubinas
(total, direta e indireta), fosfatase alcalina, albumina, protrombina, pseudocolinesterase, gama-glutamil-
transpeptidase, transaminases, proteínas totais e eletroforese do soro, foram repetidas a intervalos de 30 dias,
durante todo o período do estudo. Ao término do estudo, foi repetida a avaliação histológica. Foi observada
melhora significativa, clínica, laboratorial e histológica, do grupo tratado, notadamente nos casos de cirrose
hepática e hepatite aguda. Não foram observados eventos adversos, com o uso de Silimalon®
(silimarina e
metionina). 3
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Referências Bibliográficas:
1) WORLD HEALTH ORGANIZATION. WHO monographs on selected medicinal plants. Geneva,
Switzerland: World Health Organization, 2002. v.2. pp.300-316.
2) Frezza, M. – Metanalisi dei trial terapeutici con ademetionina nel trattamento della colestasi intraepatica.
Ann. Ital. Med. Int.; 8(Suppl.): 48S-51S, 1993.
3) Moraes, J.B. e Nascimento, R.V. – Ensaio clínico experimental utilizando a associação de silimarina e
metionina no tratamento de pacientes portadores de hepatopatias difusas. Âmbito Hospitalar; 11: 57-63, 1995.
Silimalon®
(silimarina e metionina) tem como princípios ativos a silimarina e a DL-metionina.
A silimarina é um composto flavonóide polifenólico extraído de frutos do Silybum marianum L., constituído
pelas flavolignanas silibina, silidianina e silicristina.
A metionina é um aminoácido sulfurado e precursora da S-adenosilmetionina (SAMe). A importância da
SAMe deve-se à sua capacidade de doar grupamentos metila para outras reações, sendo o mais importante
agente transmetilante do organismo.
Farmacodinâmica
A silimarina, devido a sua natureza fenólica, tem ação antioxidante, reagindo com diversos radicais livres,
inclusive aqueles derivados do oxigênio e da hidroxila; apresenta atividade inibitória sobre várias enzimas,
como peroxidases, lipoxigenases e prostaglandina-sintetases, reduzindo a lipoperoxidação e a propagação do
processo oxidativo, e promove aumentos da glutationa hepática total e do percentual de glutationa reduzida e
a expressão da enzima superóxido dismutase
A silimarina é capaz de estimular a RNA-polimerase I e a síntese do RNAr, aumentando a velocidade de
formação do ribossomo e, consequentemente, da síntese protéica, o que favorece, também, a síntese e
replicação do DNA. Tais ações são de suma importância para a regeneração celular.
A silimarina estimula a atividade da colina-fosfato-citidiltransferase e a síntese da fosfatidilcolina e inibe a
síntese da lecitina a partir do catabolismo da colina, protegendo os fosfolipídios e preservando a estabilidade
das membranas celulares e microssomais hepáticas.
A silimarina reduz a produção de lipídios totais e, provavelmente, ative a β-oxidação de ácidos graxos,
reduzindo a síntese de triglicerídios.
A silimarina reduz os níveis séricos das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e a biossíntese do colesterol,
possivelmente por inibição da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A - reductase. Também foi
observada redução da concentração do colesterol biliar com o uso da silimarina.
A silimarina auxilia na redução da fibrogênese, por inibição da proliferação das células estreladas e redução
da síntese do colágeno tipo I.
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A silimarina inibe, dose-dependente, a síntese de leucotrienos (LT), notadamente o LTB4, por inibição da via
da 5-lipoxigenase, e inibe, também, a liberação de histamina, neutrófilo-mediada, de mastócitos, auxiliando
na redução dos processos inflamatórios.
Também aumenta a incorporação do [1-11C]-acetato, proveniente do metabolismo do álcool, aos lipídios e
fosfolipídios, prevenindo seu acúmulo nos hepatócitos.
A silimarina pode ser útil na intoxicação pelo paracetamol, por suas ações antioxidante e no aumento da
síntese da glutationa. E é efetiva na prevenção da hepatotoxidade causada pelo cogumelo Amanita phalloides,
provavelmente por bloqueio dos receptores dos peptídeos deste fungo, na superfície das membranas celular e
nuclear do hepatócito.
A metionina apresenta ação antioxidante, provavelmente por interação de seu grupamento sulfurado com os
radicais livres. Ela também aciona o ribossomo para iniciar a translação protéica do RNA mensageiro.
A metionina exerce ação lipotrópica, mobilizando os ácidos graxos e prevenindo a deposição destes nos
hepatócitos, provavelmente por sua participação, através da SAMe, nas reações de transmetilação,
transulfuração, no aumento da glutationa e na regulação da permeabilidade da membrana celular.
A SAMe reduz a produção do acetaldeído proveniente do metabolismo do álcool, previne a deposição de
gordura nos hepatócitos e restabelece os níveis da glutationa, parecendo, então, haver um sinergismo da
glutationa – e, consequentemente, de sua ação antioxidante – nesta ação antiesteatose.
A SAMe atua na transmetilação da fosfatidiletanolamina para a formação da fosfatidilcolina, o principal
fosfolipídio da membrana celular e vital para a manutenção da estabilidade desta.
A SAMe promove, também, a sulfatação dos ácidos biliares, reduzindo a colestase.
Farmacocinética
A absorção da silimarina, administrada pela via oral, é gastrintestinal.
Estudos experimentais com silibina marcada demonstraram a presença desta na circulação, fígado, pulmões,
estômago e pâncreas, meia hora, aproximadamente, após a administração, e, nos demais tecidos, após uma
hora.
A concentração plasmática foi mantida por 4 a 6 horas, tanto em animais, como em humanos. No fígado, a
silimarina é conjugada com sulfatos e ácido glicurônico. A silimarina conjugada é encontrada no plasma e,
em torno de 80% do total da dose administrada, na bile. A forma livre é encontrada no fígado, pulmões,
estômago e pâncreas.
Em torno de 2 a 5% do total da silimarina administrada são excretados, in natura, pela urina, o que ocorre por
um período de 48 horas.
A excreção biliar da silimarina, como metabólitos (sulfatos e glicuronídios), tem início 1 hora após a
administração e, nas 48 horas, é da ordem de 40 a 45%, do total da dose administrada.
Pela alta concentração biliar e baixa eliminação urinária da silimarina, foi sugerida uma circulação entero-
hepática, na qual, após ser absorvida no intestino, conjugada no fígado e excretada na bile, sofreria hidrólise
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pela flora intestinal e seria reabsorvida no intestino. A parte não reabsorvida seria eliminada, in natura, nas
fezes.
A concentração da silimarina, livre e conjugada, diminui exponencialmente e a meia-vida de eliminação é de
6 horas.
A metionina é absorvida no intestino delgado. Atinge, por transporte ativo, os enterócitos e, no interior
destes, participa, já, de alguns processos metabólicos. A parte não metabolizada é transportada para o fígado,
pela circulação porta.
No fígado, participa, junto com outros aminoácidos, da síntese protéica ou de outras reações metabólicas,
como na formação da SAMe, da cisteína, da taurina e de sulfatos. A metionina pode, também, ser
metabolizada para a formação da D-glicose e do glicogênio.
A metionina não metabolizada no fígado é transportada para vários outros tecidos, nos quais participará de
reações similares às que ocorrem no fígado.
Silimalon®
(silimarina e metionina) é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade aos componentes
da fórmula ou a outras espécies da Família Asteraceae.
Renais crônicos: A sobrecarga de metionina pode promover alterações no metabolismo do nitrogênio.
Portanto, Silimalon®
(silimarina e metionina) é contraindicado para pacientes portadores de insuficiência
renal crônica.
Crianças: Não foram realizados estudos específicos com crianças, para o estabelecimento da segurança do
uso de Silimalon® (silimarina e metionina) por este grupo. Portanto, Silimalon® (silimarina e metionina) é
contraindicado para crianças.
“Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.”
5. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Gerais: Não há advertências ou recomendações especiais para o uso de Silimalon® (silimarina e metionina)
na posologia preconizada. Entretanto, em função da farmacodinâmica da metionina, nos tratamentos de longo
prazo ou com posologias muito superiores, Silimalon®
(silimarina e metionina) deve ser administrado com
cautela e consideração do risco/benefício à pacientes apresentando acidose metabólica, pois a metionina atua
como acidificante; hiper-homocisteinemia, pois doses de metionina que excedam 1 g/dia podem promover
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aumento da homocisteína sérica, ou que se encontrem em dieta hipoprotéica rigorosa, pois, nesta situação, a
metionina pode promover depleção da glicina.
Uso durante a gravidez e lactação: Embora seja citado na literatura o uso da silimarina por gestantes, não
foram realizados estudos específicos com gestantes e lactantes para o estabelecimento da segurança do uso da
silimarina por estes grupos e não há informações sobre sua excreção no leite materno. Portanto, Silimalon®
(silimarina e metionina) só deve ser administrado a gestantes e lactantes em situações nas quais os benefícios
superem os riscos e sob supervisão médica. Categoria de Risco na Gravidez: C
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.”
Idosos: Não há advertências ou recomendações especiais, sobre o uso do produto por pacientes idosos.
Insuficiência hepática severa: A sobrecarga de metionina pode promover alterações no metabolismo do
nitrogênio. Portanto, Silimalon®
(silimarina e metionina) deve ser administrado com cautela e consideração
do risco/benefício, a pacientes apresentando insuficiência hepática severa.
“Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de
diabetes.”
Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas: Silimalon® (silimarina e metionina) não
Foi demonstrado que a silimarina pode inibir algumas enzimas do citocromo P450 (CYP), em camundongos,
e algumas enzimas CYP de microssomos hepáticos humanos, in vitro.
Portanto, uma possível interação da silimarina com drogas metabolizadas pelas CYP3A4 e CYP2C9 deve ser
considerada.
A metionina pode reduzir a ação farmacológica da levodopa.
A metionina pode promover redução do pH urinário e, também, resultado falso-positivo na pesquisa de
cetonúria.
A farmacocinética de Silimalon® (silimarina e metionina) não se modifica na presença de alimentos e, até o
momento, não foram descritos casos de interação com estes.
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Silimalon®
(silimarina e metionina) deve ser guardado na sua embalagem original, protegido da umidade e
luz solar direta e mantido em temperatura ambiente (temperatura entre 15 °C e 30 ºC). Nestas condições, este
medicamento possui prazo de validade de 24 (vinte e quatro) meses, a partir da data de fabricação.
“Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com prazo de validade vencido.”
“Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.”
Características físicas e organolépticas
(silimarina e metionina) é uma drágea circular, biconvexa de cor vermelho rosado e odor
característico.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo o medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
A dose de Silimalon®
(silimarina e metionina) deve ser ajustada individualmente por paciente. As doses
recomendadas devem ser interpretadas como uma diretriz inicial.
Adultos:
A dose média recomendada é de 2 drágeas, três vezes ao dia, por 30 dias. Nos casos mais severos, poderão
ser usadas doses de 12 drágeas por dia, divididas em 3 tomadas.
Crianças:
Este produto é contraindicado para crianças.
Insuficiência Renal:
Este produto é contraindicado para pacientes portadores de insuficiência renal crônica.
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Idosos:
Não há advertências ou recomendações especiais, sobre o uso do produto por pacientes idosos.
“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”
De modo geral, Silimalon®
(silimarina e metionina) é bem tolerado e as raras reações adversas observadas
com o uso da silimarina e da metionina não foram de relevância clínica e apresentaram remissão com a
descontinuação do tratamento. Por ordem de incidência foram:
Reação comum (> 1/1.000 e < 1/100): náuseas, vômitos e diarréia.
Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): cefaléia, dispepsia / plenitude gástrica, cólica abdominal e reações
cutâneas de hipersensibilidade (eritema / urticária, prurido).
Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): vertigem e alteração dos níveis pressóricos (hipotensão ou hipertensão).
Reação muito rara (< 1/10.000): anafilaxia.
“Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA –, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.”