Bula do Simdax para o Profissional

LO

AbbVie Farmacêutica LTDA 

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SIMDAX®

(levosimendana)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA.

SOLUÇÃO INJETÁVEL

2,5 MG/ML

SIMDAX_Bula_Profissional 1

TEXTO DE BULA PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

levosimendana

APRESENTAÇÕES

Solução Injetável de:

- 2,5 mg/mL: embalagens com 1 frasco-ampola de 5 mL

Volume líquido por unidade: 5 mL

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

(levosimendana) solução injetável de 2,5 mg/mL:

Cada mL contém:

levosimendana. ............................................................ 2,5 mg

Excipientes: povidona, ácido cítrico e álcool etílico.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

SIMDAX®

(levosimendana) é destinado para tratamento a curto prazo de

descompensação aguda da insuficiência cardíaca crônica grave em situações

em que a terapia convencional não é suficiente, e em casos em que suporte

inotrópico éindicado.

O uso de SIMDAX®

(levosimendana) foi avaliado em ensaios clínicos

envolvendo mais de 2800 pacientes com insuficiência cardíaca. A eficácia e

segurança de SIMDAX®

(levosimendana) para o tratamento de insuficiência

cardíaca aguda descompensada (ICAD) foram avaliados em diversos estudos

clínicoso randomizados, duplo-cego e multicêntricos:

Programa “Revive”

- Estudo Revive I 1

Em um estudo piloto duplo-cego, placebo-controlado, realizado em 100

pacientes com ICAD que receberam uma infusão por 24 horas de SIMDAX®

(levosimendana), foi observada uma resposta benéfica nos pacientes tratados

SIMDAX_Bula_Profissional 2

com SIMDAX®

(levosimendana), em relação ao placebo, associado aos

cuidados médicos padrão.

- Estudo Revive II 2

Em estudo duplo-cego, placebo-controlado, realizado em 600 pacientes, nos

quais foi administrado uma dose inicial de 6-12 microgramas/kg durante 10

minutos, seguido por uma administração de 0,05-0,2 microgramas/kg/minuto,

durante um período máximo de 24 horas, foi observado um benefício no status

clínico em pacientes com ICAD que permaneceram com dispnéia após terapia

intravenosa com diurético.

O programa clínico REVIVE foi planejado para comparar a

eficácia da adição da levosimendana sobre o tratamento padrão com placebo

mais terapia padrão para insuficiência cardíaca aguda descompensada.

Os critérios de inclusão no estudo foram pacientes hospitalizados com ICAD,

fração de ejeção inferior ou igual a 35% nos 12 meses que precederam a

randomização e dispnéia em repouso. Todas as terapias tiveram continuidade,

com exceção do uso da milrinona endovenosa. Os critérios de exclusão

incluíram grave obstrução do fluxo ventricular, choque cardiogênico, pressão

arterial sistólica ≤ 90 mmHg ou uma frequência cardíaca ≥ 120 batimentos por

minuto (persistente durante pelo menos cinco minutos), ou necessidade de

ventilação mecânica.

Os resultados demonstraram que uma maior proporção de pacientes teve

melhora em relação a proporção de pacientes que piorou (p= 0,015) medido

por um desfecho clínico composto que refletiu benefícios para o estado clínico

dos pacientes durante três momentos: 06 horas, 24 horas e 05 dias após a

infusão de SIMDAX®

(levosimendana).

O peptídeo natriurético tipo B sofreu uma significante redução em comparação

ao placebo e padrões comuns de terapia durante os tratamentos por 24 horas

ou 05 dias.

O grupo de estudo administrando SIMDAX®

(levosimendana) por 90 dias

apresentou um ligeiro aumento, embora não estatisticamente significativo, na

taxa de mortalidade em comparação com o grupo controle (15% vs 12%).

Análises posteriores identificaram a pressão arterial sistólica < 100 mmHg ou

pressão arterial diastólica <60 mmHg como fatores que aumentaram o risco de

mortalidade.

“Estudo Survive” 3

Estudo multicêntrico duplo-cego, com grupo paralelo que comparou

levosimendana versus dobutamina, avaliando a mortalidade em 180 dias em

1327 pacientes com ICAD que necessitaram de uma terapia adicional após

uma reposta inadequada ao tratamento com diuréticos intravenosos ou

vasodilatadores. A população de pacientes era basicamente similar aos

SIMDAX_Bula_Profissional 3

pacientes do estudo “REVIVE II”. No entanto, pacientes sem antecedentes de

insuficiência cardíaca foram incluídos (por exemplo, infarto agudo do

miocárdio), como eram os pacientes necessitados de ventilação mecânica.

Aproximadamente 90% dos pacientes entraram no estudo devido à dispnéia

em repouso.

Os resultados do estudo “SURVIVE” não demonstraram diferença significativa

entre levosimendana e dobutamina em todas as causas de mortalidade em 180

dias (Razão de risco para óbito {HR = 0,91 (IC 95% [0,74-1,13] p= 0.401)}. No

entanto, houve uma tendência favorecendo levosimendana em termos de

mortalidade no Dia 5 (4% para levosimendana contra 6% para dobutamina).

Esta vantagem persistiu até o período de 31 dias (12% para levosimendana

contra 14% para dobutamina), e foi mais perceptível nos pacientes que

receberam terapia com betabloqueadores. Em ambos os grupos de tratamento,

pacientes com baixa pressão arterial apresentaram maiores taxas de

mortalidade em comparação àqueles com maior pressão arterial.

“ Estudo Lido” 4

A levosimendana demonstrou aumentar o débito cardíaco e volume sistólico e

diminuir a pressão capilar pulmonar, pressão arterial média e resistência

periférica total de maneira dose-dependente. Neste estudo multicêntrico, duplo-

cego, 203 pacientes com insuficiência cardíaca grave de baixo débito (fração

de ejeção  0,35, índice cardíaco menor do que 2,5 L/min/m2

, pressão do

capilar pulmonar (PCP) maior do que 15 mmHg) e com necessidade de suporte

inotrópico, receberam levosimendana (dose de ataque de 24 g/kg durante 10

minutos seguida de infusão contínua de 0,1 a 0,2 g/kg/min) ou dobutamina (5

a 10 g/kg/min) durante 24 horas. A etiologia da insuficiência cardíaca era

isquêmica em 47% dos pacientes; 45% tinham cardiomiopatia dilatada

idiopática. 70% e 6% dos pacientes tinham dispnéia ao repouso. Os principais

critérios de exclusão foram pressão arterial sistólica abaixo de 90 mmHg e

frequência cardíaca acima de 120 batimentos/minuto. O objetivo primário foi

um aumento no débito cardíaco em  30% e uma diminuição simultânea da

PCP em  25% em 24 horas. Este desfecho foi alcançado em 28% dos

pacientes tratados com levosimendana comparados com 15% após o

tratamento com dobutamina (p=0,025). 70% e 8% dos pacientes sintomáticos

apresentaram melhora nas pontuações de dispnéia após o tratamento com

levosimendana, comparados com 59% após o tratamento com dobutamina.

Após o tratamento com levosimendana e dobutamina, houve melhora no

quadro de fadiga em 63% e 47% dos pacientes, respectivamente. A

mortalidade em 31 dias por todas as causas foi de 7,8% para a levosimendana

e de 17% para os pacientes tratados com dobutamina.

“Estudo Russlan” 5

Em um outro estudo multicêntrico duplo-cego, conduzido principalmente para

SIMDAX_Bula_Profissional 4

avaliar a segurança, 504 pacientes com insuficiência cardíaca descompensada

após infarto agudo do miocárdio, com necessidade de suporte inotrópico, foram

tratados com levosimendana ou placebo por 6 horas. Não houve diferenças

significativas na incidência de hipotensão e isquemia entre os grupos de

tratamento.

Nenhum evento adverso da levosimendana foi observado, considerando

sobrevida de até 06 meses, em uma análise retrospectiva dos estudos LIDO e

RUSSLAN

Mais informações sobre os resultados de eficácia estão disponíveis em

referências bibliográficas.

Referências Bibliográficas:

- 1 e 2. Data on file at Abbott (REVIVE II study)

- 3. Mebazaa A et al. Levosimendan vs Dobutamine for Patients

With Acute Decompensated Heart Failure.The SURVIVE Randomized Trial JAMA 2007; 297:

1883-91

- 4. Follath F et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine

in severe low-output heart failure :

a randomised double-blind trial The LIDO Study. Lancet 2002; 360: 196-202

- 5. Moiseyev VS. Et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer,

levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. The

Russlan Study. European Heart Journal 2002; 23:1422-32

Descrição:

A levosimendana é um agente inotrópico com mecanismo de ação único. A

levosimendana é um agente sensibilizador de cálcio, que aumenta a

contratilidade cardíaca pela intensificação da sensibilidade do miocárdio ao

cálcio. Como resultado, a levosimendana produz efeitos inotrópicos positivos

que são independentes dos receptores beta ou AMP-cíclico. A levosimendana

tem também um efeito vasodilatador, através da abertura dos canais de

potássio sensíveis a ATP na musculatura lisa vascular, o que resulta no

relaxamento da musculatura lisa.

A combinação das ações inotrópica e vasodilatadora resulta em uma maior

força contrátil com redução na pré-carga e pós-carga miocárdica.

A levosimendana é quimicamente denominada (-)-(R)-[[4-(1,4,5,6,-tetraidro-4-

metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil]hidrazono]-propanodinitrila. É um pó amarelo a

amarelo-acastanhado com peso molecular de 280,3, e fórmula empírica

C14H12N6O. Levosimendana é um composto moderadamente lipofílico. A

solubilidade em água destilada é 0,04 mg/mL, em etanol 7,8 mg/mL e em

tampão fosfato pH 8 (67 mM) 0,9 mg/mL.

SIMDAX_Bula_Profissional 5

Farmacodinâmica

A levosimendana intensifica a sensibilidade das proteínas contráteis ao cálcio

através da ligação com a troponina C cardíaca, de modo dependente do cálcio.

A levosimendana melhora a força de contração, mas não prejudica o

relaxamento ventricular. Além disso, a levosimendana abre os canais de

potássio sensíveis ao ATP no músculo liso vascular, induzindo assim à

vasodilatação de vasos arteriais sistêmicos e coronarianos, bem como de

vasos de capacitância venosa sistêmica. A levosimendana mostrou ser um

inibidor seletivo da fosfodiesterase III in vitro. Não está clara a relevância deste

fato nas concentrações terapêuticas. Em pacientes com insuficiência cardíaca,

as ações vasodilatadoras e inotrópicas positivas cálcio-dependentes da

levosimendana resultam numa maior força contrátil e redução na pré-carga e

pós-carga, sem afetar adversamente a função diastólica. A levosimendana

ativa o miocárdio atordoado (stunned) em pacientes após angioplastia

coronária transluminal percutânea ou trombólise.

Estudos hemodinâmicos em voluntários sadios e em pacientes com

insuficiência cardíaca estável e instável demonstraram um efeito dose

dependente de levosimendana administrada via intravenosa como dose de

ataque (3 a 24 mcg/kg) e infusão contínua (0,05 a 0,2 mcg/kg/min).

Comparado com placebo, levosimendana aumenta o débito cardíaco, o volume

sistólico, a fração de ejeção e a frequência cardíaca e reduz a pressão sistólica

e diastólica sanguínea, pressão capilar pulmonar, pressão atrial direita e

resistência vascular periférica.

A infusão de SIMDAX®

(levosimendana) aumenta o fluxo sanguíneo coronário

em pacientes que estão se recuperando de cirurgia coronária e melhora a

perfusão miocárdica em pacientes com insuficiência cardíaca. Estes benefícios

são alcançados sem aumento significativo no consumo de oxigênio do

miocárdio. O tratamento com a infusão de levosimendana diminui

significativamente os níveis circulantes de endotelina-1 em pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva. Não aumenta os níveis plasmáticos de

catecolaminas nos índices de infusão recomendados.

Como o medicamento é administrado por via intravenosa, é esperado que sua

ação se inicie imediatamente após a administração.

Farmacocinética

Gerais: a farmacocinética da levosimendana é linear na faixa terapêutica de

0,05 a 0,2 g/kg/min.

Distribuição: o volume de distribuição da levosimendana (VSS) é de

aproximadamente 0,2 L/kg. A levosimendana liga-se de 97% a 98% às

proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Para os metabólitos OR–

1855 e OR-1896, os valores médios de ligação à proteína são de 39% e 42%,

respectivamente.

Metabolismo: grande parte da levosimendana é metabolizada por conjugação

a cisteinilglicina N-acetilada ou cíclica e conjugados cisteínicos.

SIMDAX_Bula_Profissional 6

Aproximadamente 5% da dose é metabolizada no intestino por redução a

aminofenilpiridazinona (OR-1855), que, após a reabsorção pela circulação

sistêmica, é metabolizada no plasma pela N-acetiltransferase no metabólito

ativo OR-1896. O nível de acetilação é geneticamente determinado. Em

acetiladores rápidos, as concentrações do metabólito OR-1896 são

ligeiramente mais elevadas do que em acetiladores mais lentos. Entretanto, isto

não tem implicações para o efeito hemodinâmico clínico nas doses

recomendadas.

Na circulação sistêmica os únicos metabólitos significativos detectáveis após a

administração de levosimendana são OR-1855 e OR-1896. Estes metabólitos

in vivo atingem o equilíbrio, como resultado da acetilação e desacetilação das

vias metabólicas, que são regidas pela N-acetiltransferase-2, uma enzima

polimórfica. Em uma acetilação lenta, o metabólito OR-1855 predomina,

enquanto na acetilação rápida o metabólito OR-1896 predomina. A soma da

exposição aos dois metabólitos é similar entre acetiladores lentos e rápidos, e

não há nenhuma diferença nos efeitos hemodinâmicos entre os dois grupos.

Os efeitos hemodinâmicos prolongados (com duração de até 7-9 dias após a

descontinuação da infusão de levosimendana por 24 horas) são atribuídos a

estes metabólitos.

Estudos in vitro demonstraram que a levosimendana, OR-1855 ou OR-1896

não inibem CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 nem 3A4 nas concentrações alcançadas

pela dosagem recomendada. Além disso, a levosimendana não inibe a

CYP1A1 e nem OR-1855 ou OR-1896 inibe CYP2C9. Os resultados dos

estudos de interação medicamentosa em seres humanos com varfarina,

felodipina e itraconazol confirmaram que a levosimendana não inibe CYP3A

nem CYP2C9, e o metabolismo da levosimendana não é afetado por inibidores

da CYP3A.

Eliminação e excreção: a depuração é de cerca de 3,0 mL/min/kg e a meia-

vida é de cerca de 1 hora. 54% da dose é excretada na urina e 44% nas fezes.

Mais de 95% da dose é excretada em uma semana. Quantidades desprezíveis

(menos do que 0,05% da dose) são excretadas como levosimendana inalterada

na urina. Os metabólitos circulantes OR-1855 e OR-1896 são formados e

eliminados lentamente, com meias-vidas de cerca de 75-80 horas. Os picos de

concentrações plasmáticas para OR—1855 e OR-1896 são alcançados

aproximadamente 48 horas após o término da infusão. Nos metabólitos ativos

da levosimendana, OR-1855 e OR-1896, submetidos à conjugação ou filtração

renal, são excretados predominantemente na urina.

Populações Especiais:

Crianças: a levosimendana não deve ser administrada a crianças e

adolescentes, pois há estudos muito limitados de administração em pacientes

com idade abaixo de 18 anos. Dados limitados indicam que a farmacocinética

da levosimendana após uma dose única em crianças (idades de 3 meses a 6

anos) é semelhante à do adulto. A farmacocinética dos metabólitos ativos não

SIMDAX_Bula_Profissional 7

foi investigada em crianças.

Insuficiência Renal: a farmacocinética da levosimendana foi estudada em

pacientes com graus variados de insuficiência renal que não tiveram parada

cardíaca.

A exposição à levosimendana foi semelhante entre pacientes com insuficiência

renal leve a moderada e pacientes submetidos à hemodiálise, enquanto que

em pacientes com insuficiência renal grave, esta exposição pode ser

ligeiramente inferior.

Em comparação com indivíduos saudáveis, a fração livre da levosimendana

pareceu ser ligeiramente aumentada, e as AUCs dos metabólitos (OR-1855 e

OR-1896) foram de até 170% superiores em indivíduos com insuficiência renal

grave e pacientes em hemodiálise. É esperado que os efeitos da insuficiência

renal leve a moderada na farmacocinética dos metabólitos OR-1855 e OR-1896

sejam inferiores aos efeitos da insuficiência renal grave.

A levosimendana não é dialisável. Enquanto os metabólitos OR-1855 e OR-

1896 são dialisáveis, os clearances das diálises são baixos (cerca de 8-

23ml/min) e o efeito de uma sessão de diálise de 4 horas na exposição a estes

metabólitos geralmente é pequeno.

Insuficiência Hepática: nenhuma diferença na farmacocinética ou na ligação

às proteínas de levosimendana foi encontrada em indivíduos com cirrose leve

ou moderada, quando comparados com indivíduos saudáveis. A

farmacocinética da levosimendana, OR-1855 e OR-1896 são semelhantes

entre indivíduos saudáveis e indivíduos com insuficiência hepática moderada

(Child-Pugh Classe B), com exceção de que as meias-vidas de eliminação de

OR-1855 e OR-1896 são ligeiramente mais prolongadas nos indivíduos com

insuficiência hepática moderada.

Análise farmacocinética populacional: uma análise populacional não

mostrou efeitos da idade, origem étnica ou sexo sobre a farmacocinética da

levosimendana. Entretanto, a mesma análise revelou que o volume de

distribuição e a depuração total dependem do peso.

SIMDAX®

(levosimendana) é contraindicado a pacientes com

hipersensibilidade a levosimendana ou a qualquer um dos excipientes da

fórmula, assim como a pacientes com hipotensão grave, taquicardia (vide

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e PROPRIEDADES

FARMACOLÓGICAS) e obstruções mecânicas importantes que afetem o

preenchimento e/ou o esvaziamento ventricular. SIMDAX®

(levosimendana) é

contraindicado a pacientes com comprometimento renal grave (clearance de

creatinina menor do que 30 mL/min), comprometimento hepático grave e

histórico de Torsades de Pointes.

O efeito hemodinâmico de levosimendana, que pode ser mais pronunciado no

SIMDAX_Bula_Profissional 8

início do tratamento, pode provocar um decréscimo na pressão sanguínea

sistólica ou diastólica, portanto, SIMDAX®

(levosimendana) deve ser utilizado

com cuidado em pacientes com baixa pressão sanguínea sistólica ou diastólica

ou pacientes com risco de episódios de hipotensão. Recomendam-se regimes

de dose mais conservadores a esses pacientes.

O médico deve adequar a dose e duração da terapia às condições e resposta

do paciente.

Hipovolemia grave deve ser corrigida antes da infusão de SIMDAX®

(levosimendana). Se forem observadas alterações excessivas na pressão

sanguínea ou na frequência cardíaca, a taxa de infusão deve ser reduzida ou

descontinuada.

Efeitos hemodinamicamente favoráveis sobre o débito cardíaco e sobre a

pressão capilar pulmonar persistem por pelo menos 24 horas após a

descontinuação de uma infusão (de 24 horas). A duração exata de todos os

efeitos hemodinâmicos não foi determinada. Entretanto, os efeitos sobre a

pressão sanguínea geralmente duram de 3 a 4 dias e os efeitos sobre a

frequência cardíaca, de 7 a 9 dias. Isto se deve, em parte, à presença de

metabólitos ativos, que alcançam suas concentrações plasmáticas máxima

cerca de 48 horas após o término da infusão. Interações com a eliminação de

metabólitos ativos poderiam provocar efeitos hemodinâmicos mais

pronunciados e prolongados (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). É

recomendado o monitoramento não invasivo por pelo menos 3 dias após o

término da infusão ou até que o paciente esteja clinicamente estável. Em

pacientes com comprometimento renal ou hepático leve a moderado, o

monitoramento é recomendado por pelo menos 5 dias.

SIMDAX®

(levosimendana) deve ser utilizado com cautela e sob monitoração

cuidadosa por ECG em pacientes com isquemia coronariana em andamento,

intervalo QTc longo de qualquer etiologia, ou quando administrado

concomitantemente com produtos medicinais que prolongam o intervalo QTc

(vide SUPERDOSE).

A infusão de SIMDAX®

(levosimendana) deve ser realizada cuidadosamente

em pacientes com taquicardia, fibrilação atrial com resposta ventricular rápida

ou arritmia com potencial risco de morte.

De acordo com práticas médicas atuais, durante o tratamento devem ser

monitorados o ECG, a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. O débito

urinário deve ser avaliado. Recomenda-se o monitoramento desses parâmetros

por pelo menos três dias depois do término da infusão ou até que o paciente

esteja clinicamente estável. Em pacientes com comprometimento renal ou

hepático leve a moderado, o monitoramento é recomendado por pelo menos

cinco dias.

A levosimendana deve ser usada com cautela em pacientes com

SIMDAX_Bula_Profissional 9

comprometimento renal ou hepático leve a moderado. Apenas dados limitados

estão disponíveis em pacientes com comprometimento da função renal. A

insuficiência renal ou hepática pode levar ao acúmulo do metabólito, que pode

resultar em efeitos hemodinâmicos mais acentuados e prolongados.

(levosimendana) pode produzir uma diminuição da

concentração de potássio sérico. Por isso, baixas concentrações de potássio

sérico devem ser corrigidas antes da administração de SIMDAX®

(levosimendana) e também devem ser monitoradas durante o tratamento.

Assim como para outros produtos medicamentosos para insuficiência cardíaca,

as infusões de SIMDAX®

(levosimendana) podem ser acompanhadas de

diminuições nas taxas de hemoglobina e hematócrito e deve-se ter cautela em

relação a pacientes com doença cardiovascular isquêmica e anemia

concomitante.

Há experiência limitada com administrações repetidas de SIMDAX®

(levosimendana). É limitada também a experiência do uso concomitante de

agentes vasoativos, incluindo agentes inotrópicos (exceto digoxina).

O potencial risco/benefício deve ser avaliado para cada paciente. De acordo

com as práticas médicas atuais, SIMDAX®

(levosimendana)deve ser usado

com precaução quando utilizado com outras drogas vasoativas intravenosas

devido ao potencial aumento do risco de hipotensão.

O uso de SIMDAX®

(levosimendana) em choque cardiogênico não foi

estudado.

Não existem informações disponíveis sobre o uso de SIMDAX®

(levosimendana) nos seguintes distúrbios: cardiomiopatia restritiva,

cardiomiopatia hipertrófica insuficiência grave da válvula mitral, ruptura

cardíaca, tamponamento cardíaco e infarto ventricular direito.

Existe experiência limitada disponível sobre o uso de SIMDAX®

(levosimendana) em pacientes com insuficiência cardíaca após cirurgia e

insuficiência cardíaca grave em pacientes que aguardam transplante cardíaco.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: estudos convencionais sobre a

toxicidade geral e a genotoxicidade não revelaram perigo especial para

humanos no uso em curto prazo. Em estudos animais, a levosimendana não foi

teratogênica, mas produziu uma redução generalizada no grau de ossificação

dos fetos de rato e coelho com desenvolvimento anômalo do osso

supraoccipital em coelhos. Quando administrado antes e durante o início da

gestação, a levosimendana diminuiu o número de corpos lúteos, implantações

e filhotes por cria, aumentando o número de reabsorções espontâneas e

perdas pós-implantação em ratas fêmeas. Esses efeitos foram observados sob

níveis de exposição clínica.

SIMDAX_Bula_Profissional 10

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: uma análise populacional não mostrou efeitos da idade,

origem étnica ou sexo sobre a farmacocinética de levosimendana. Nenhum

ajuste de dose é necessário para pacientes idosos.

Uso em crianças: SIMDAX (levosimendana) não deve ser administrado em

crianças e adolescentes, pois há experiências muito limitadas sobre seu uso

em pacientes com idade inferior a 18 anos de idade. (vide ADVERTÊNCIA E

PRECAUÇÕES e FARMACOCINÉTICA)

Insuficiência renal: SIMDAX®

(levosimendana) deve ser usado com cautela

em pacientes com insuficiência renal leve a moderada e não deve ser usado

em pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina menor do

que 30 mL/min). (vide CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIA E

Insuficiência Hepática: SIMDAX®

(levosimendana) deve ser usado com

cautela em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada e não deve

ser usado em pacientes com insuficiência hepática grave. (vide

CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES e

FARMACOCINÉTICA)

Uso na gravidez: não há experiência no uso de levosimendana em mulheres

grávidas. Estudos com animais demonstraram efeitos tóxicos sobre a

reprodução (vide Carcinogênese, mutagênese e fertilidade). Portanto,

(levosimendana) somente deve ser usado em mulheres grávidas se

os possíveis benefícios justificarem os possíveis riscos ao feto.

Categoria de risco: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na lactação: não se sabe se a levosimendana é excretada no leite

humano. Portanto, mulheres recebendo levosimendana não devem

amamentar. Em estudos animais, a levosimendana foi excretada no leite

As interações medicamentosas por potencial de significância clínica são

apresentadas a seguir:

- A infusão de SIMDAX®

(levosimendana) pode ser feita em pacientes

recebendo agentes betabloqueadores sem perda de eficácia.

SIMDAX_Bula_Profissional 11

- Uma possível interação entre o metabólitos ativos OR – 1855 e OR-1896 e

outras drogas com efeitos hemodinâmicos poderia levar a efeitos

hemodinâmicos mais acentuados e prolongados. A duração deste efeito

poderia ser maior do que 7-9 dias, o que é normalmente observado após uma

infusão de SIMDAX®

(levosimendana).

- Estudos in vitro utilizando microssoma do fígado mostraram que SIMDAX®

(levosimendana) aparentemente não causa significante interação com agentes

metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) devido à baixa

afinidade aparente pelas várias isoformas do CYP (vide Farmacocinética).

- O tratamento concomitante com captopril não afetou a farmacocinética ou

hemodinâmica da levosimendana. Nenhuma interação farmacocinética foi

observada numa análise populacional de pacientes que estavam recebendo

digoxina e infusão de SIMDAX®

- A coadministração de mononitrato de isossorbida e levosimendana em

voluntários sadios resultou em potencialização significativa da resposta

hipotensora ortostática. Nenhuma interação farmacocinética ou

farmacodinâmica foi observada entre levosimendana e álcool.

SIMDAX®

(levosimendana) deve ser mantido sob refrigeração, de 2 a 8ºC. Não

congelar.

Prazo de validade: Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento

se manterá próprio para utilização pelo prazo de validade de 36 meses, a partir

da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Após a diluição

O uso por 24 horas, a 25 °C, demonstrou estabilidade físico-química. Do ponto

de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente; caso

contrário, o tempo de uso e as condições de armazenamento pré-infusão são

de responsabilidade do profissional que utiliza o produto. O tempo de

armazenagem e de uso após a diluição nunca deve exceder 24 horas.

Após preparo, este medicamento pode ser utilizado em até 24 horas.

Características físicas e organolépticas

SIMDAX_Bula_Profissional 12

(levosimendana) é uma solução límpida de coloração amarela, para

diluição antes da administração. A cor da solução pode modificar-se para

laranja durante o armazenamento, mas essa alteração não comprometerá na

potência e o produto poderá ser utilizado até a data de validade indicada, se as

instruções de armazenamento foram seguidas.

Antes de usar, observe os aspectos do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

SIMDAX®

(levosimendana) deve ser administrado somente nas dependências

hospitalares, onde se encontram disponíveis instalações de monitoramento

adequadas, e por profissionais com experiência no uso de agentes inotrópicos.

Não é conhecido o risco de uso de SIMDAX®

(levosimendana) por via de

administração não recomendada. Deste modo, recomenda-se que SIMDAX®

(levosimendana) só seja utilizado por via intravenosa.

(levosimendana) solução concentrada para infusão 2,5 mg/mL deve

ser diluído antes da administração.

(levosimendana) solução concentrada para infusão 2,5 mg/mL

destina-se apenas a dose única. Como para todos os medicamentos de uso

parenteral, inspecione a solução que deve estar visualmente livre de partículas

e descoloração antes da administração.

A infusão deverá ser administrada apenas por via intravenosa, podendo ser

utilizada via periférica ou central.

Posologia

A dose e a duração do tratamento devem ser individualizadas de acordo com o

quadro clínico do paciente e com sua resposta. A dose máxima diária teórica é

de 0,3 mg/Kg .

Como a diminuição excessiva da pressão de enchimento cardíaco pode limitar

a resposta à levosimendana, hipovolemia grave deve ser corrigida antes da

infusão de levosimendana, através da administração de fluidos parenterais.

A administração de SIMDAX®

(levosimendana) deve ser iniciada com uma

dose inicial de 6 a 12 g/kg, infundidos durante 10 minutos, seguida por uma

infusão contínua de 0,1 g/kg/min.

A dose inicial mais baixa de 6 g/kg é recomendada a pacientes que fazem

uso de vasodilatadores intravenosos concomitantes, inotrópicos ou ambos no

início da infusão.

Doses mais elevadas dentro dessa faixa posológica produzirão uma resposta

hemodinâmica mais acentuada, mas podem estar associadas com uma

incidência transitória aumentada de reações adversas. A resposta do paciente

SIMDAX_Bula_Profissional 13

deve ser avaliada com a dose de ataque ou dentro dos 30 ou 60 minutos de

período de ajuste da dose e conforme indicação clínica. Se a resposta for

julgada excessiva (hipotensão, taquicardia), o índice de infusão deverá ser

diminuído para 0,05 g/kg/min, ou a infusão deve ser descontinuada (vide

“ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES”). Se a dose inicial for tolerada e um maior

efeito hemodinâmico for necessário, o índice de infusão pode ser aumentado

para 0,2 g/kg/min.

A duração recomendada da infusão em pacientes com descompensação aguda

de insuficiência cardíaca crônica grave é de 24 horas. Nenhum sinal de

desenvolvimento de tolerância ou fenômenos de rebote foi observado após a

descontinuação da infusão de SIMDAX®

(levosimendana). Os efeitos

hemodinâmicos persistem por pelo menos 24 horas e podem ser notados até 9

dias após a descontinuação de uma infusão durante 24 horas.

Para preparar a infusão 0,05 mg/mL, misturar 10 mL de SIMDAX®

(levosimendana) solução injetável concentrada para infusão 2,5 mg/mL com

500 mL de solução glicosada 5%. O volume total será de 510 mL.

A tabela seguinte oferece os índices detalhados de infusão tanto para a dose

inicial, quanto para a de manutenção de uma preparação de infusão de

(levosimendana) 0,05 mg/mL:

Peso do

paciente

(kg)

Dose inicial

infundida durante 10

minutos (mL/h)

Índice de infusão contínua (mL/h)

6 g /kg 12 g /kg

0,05

g/kg/min

0,1

0,2 g/kg/min

40 29 58 2 5 10

50 36 72 3 6 12

60 43 86 4 7 14

70 50 101 4 8 17

80 58 115 5 10 19

90 65 130 5 11 22

100 72 144 6 12 24

110 79 158 7 13 26

120 86 173 7 14 29

Para preparar a infusão 0,025 mg/mL, misturar 5 mL de SIMDAX®

500 mL de solução glicosada 5 %. O volume final será de 505 mL

SIMDAX_Bula_Profissional 14

inicial, quanto para a de manutenção de uma preparação de infusão SIMDAX®

(levosimendana) 0,025 mg/mL:

paciente (kg)

Dose inicial infundida

durante 10 minutos

(mL/h)

0,05 g

/kg/min

0,1 g

0,2 g

40 58 115 5 10 19

50 72 144 6 12 24

60 86 173 7 14 29

70 101 202 8 17 34

80 115 230 10 19 38

90 130 259 11 22 43

100 144 288 12 24 48

110 158 317 13 26 53

120 173 346 14 29 58

Não foram observadas incompatibilidades da levosimendana com os

medicamentos a seguir em cateteres intravenosos conectados

furosemida 10 mg/mL

digoxina 0,25 mg/mL

nitroglicerina 0,1 mg/mL

Este produto não deve ser misturado com outros produtos ou diluentes, exceto

os declarados acima.

Em estudos clínicos de insuficiência cardíaca controlados com placebo

(programa “REVIVE”), 53% dos pacientes tiveram reações adversas, tendo

sido as mais frequentes taquicardia ventricular, hipotensão e dor de cabeça.

Em estudos clínicos de insuficiência cardíaca controlados com dobutamina

(programa “SURVIVE”), 18% dos pacientes apresentaram reações adversas,

tendo sido as mais frequentes taquicardia ventricular, fibrilação atrial,

hipotensão, extrassístoles ventriculares, taquicardia e dor de cabeça.

As reações adversas observadas em 1% ou mais dos pacientes durante os

estudos clínicos estão descritas a seguir.

Se a incidência de algum evento particular em um estudo clínico individual tiver

SIMDAX_Bula_Profissional 15

sido maior do que o observado nos outros estudos, a maior incidência é

reportada a seguir.

Os eventos considerados pelo menos possivelmente relacionados a SIMDAX®

(levosimendana) são mostrados por sistema e frequência utilizando a

convenção: Reação muito comum (> 1/10), reação comum (> 1/100, e< 1/10).

Reação muito comum (> 1/10): dor de cabeça, taquicardia ventricular,

hipotensão.

Reação comum (>1/100, e < 1/10): hipocalemia, insônia, vertigem, fibrilação

atrial, taquicardia, extrassístoles ventriculares, insuficiência cardíaca, isquemia

miocárdica, extrassístoles, náusea e vômitos, constipação, diarréia, diminuição

da hemoglobina.

Reações adversas Pós-comercialização:

Na experiência pós-comercialização, fibrilação ventricular foi relatada em

pacientes que estão fazendo uso de levosimendana. A frequência dos eventos

adversos no período de pós-comercialização é desconhecida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em

Vigilância Sanitária – NOTIVISA , disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.