Bula do Sinvastatina produzido pelo laboratorio Biosintética Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
sinvastatina
Biosintética Farmacêutica Ltda.
comprimidos revestidos
20 mg
40 mg
sinvastatina_BU 03_VPS 1
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 20 mg: Embalagem com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos 40 mg: Embalagens com 10 e 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de sinvastatina 20 mg contém:
sinvastatina.............................................................................................................................................20 mg
Excipientes: ácido ascórbico, ácido cítrico monoidratado, amido, butil-hidroxianisol, celulose
microcristalina, estearato de magnésio, hiprolose, lactose monoidratada, hipromelose, macrogol,
polissorbato 80, dióxido de titânio, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.
Cada comprimido revestido de sinvastatina 40 mg contém:
sinvastatina.............................................................................................................................................40 mg
polissorbato 80, dióxido de titânio, talco e óxido férrico vermelho.
sinvastatina_BU 03_VPS 2
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Pacientes sob alto risco de doença coronariana ou com doença coronariana (DAC)
Em pacientes sob alto risco de doença coronariana (com ou sem hiperlipidemia), isto é, pacientes com
diabetes, histórico de acidente vascular cerebral (AVC) ou de outra doença vascular cerebral, de doença
vascular periférica ou com doença coronariana, a sinvastatina é indicada para:
• reduzir o risco de mortalidade total (por todas as causas) por meio da redução de mortes por doença
coronariana;
• reduzir o risco dos eventos vasculares maiores (um composto de infarto do miocárdio não fatal, morte
por doença coronariana, AVC ou procedimentos de revascularização);
• reduzir o risco dos eventos coronarianos maiores (um composto de infarto do miocárdio não fatal ou
mortes por doença coronariana);
• reduzir o risco de acidente vascular cerebral;
• reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização do miocárdio (incluindo bypass ou
angioplastia coronariana transluminal percutânea);
• reduzir a necessidade de procedimentos de revascularização periférica e outros, não coronarianos;
• reduzir o risco de hospitalização por angina.
Em pacientes com diabetes, a sinvastatina reduz o risco de desenvolvimento de complicações periféricas
macrovasculares (um composto de procedimentos de revascularização periférica, de amputações dos
membros inferiores ou de úlceras das pernas).
Em pacientes hipercolesterolêmicos com doença coronariana, a sinvastatina retarda a progressão da
aterosclerose coronariana, reduzindo inclusive o desenvolvimento de novas lesões e novas oclusões totais.
Pacientes com hiperlipidemia
• A sinvastatina é indicada como adjuvante à dieta para reduzir os níveis elevados de colesterol total,
LDL-colesterol, apolipoproteína B (apo B) e triglicérides e para aumentar os níveis de HDL-colesterol em
pacientes com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica (tipo
IIa de Fredrickson) ou hiperlipidemia combinada (mista) (tipo IIb de Fredrickson), quando a resposta à
dieta e outras medidas não farmacológicas for inadequada. A sinvastatina, portanto, reduz as razões LDL-
colesterol/HDL-colesterol e colesterol total/HDL-colesterol;
• A sinvastatina é indicada para o tratamento de pacientes com hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo
IV de Fredrickson);
• A sinvastatina é indicada para o tratamento de pacientes com disbetalipoproteinemia primária
(hiperlipidemia tipo III de Fredrickson);
• A sinvastatina também é indicada como adjuvante à dieta e outras medidas não dietéticas para reduzir os
níveis elevados de colesterol total, LDL-colesterol e apolipoproteína B em pacientes com
hipercolesterolemia (HoFH) familiar homozigótica.
sinvastatina_BU 03_VPS 3
No Estudo Escandinavo de Sobrevida com Sinvastatina (4S), o efeito do tratamento com sinvastatina na
mortalidade por todas as causas foi avaliado em 4.444 pacientes com doença coronariana (DAC) e
colesterol total no período basal entre 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L) durante um período mediano de
5,4 anos. Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, a sinvastatina
reduziu em 30% o risco de morte; em 42% o risco de morte por DAC; e em 37% o risco de infarto do
miocárdio não fatal comprovado no hospital. Além disso, a sinvastatina reduziu em 37% o risco de
procedimentos para revascularização do miocárdio (bypass da artéria coronariana ou angioplastia
coronariana transluminal percutânea). Em pacientes com diabetes mellitus, o risco de um evento
coronariano importante foi reduzido em 55%. Além disso, a sinvastatina reduziu significativamente o
risco de eventos vasculares cerebrais fatais e não fatais (AVC e ataques isquêmicos transitórios) em 28%.
No Estudo de Proteção do Coração (HPS - Heart Protection Study), os efeitos do tratamento com
sinvastatina durante um período de acompanhamento de 5 anos, em média, foram avaliados em 20.536
pacientes com ou sem hiperlipidemia e alto risco de eventos coronarianos, em decorrência de diabetes,
antecedentes de acidente vascular cerebral (AVC) ou outra doença vascular cerebral, doença vascular
periférica ou doença coronariana. No período basal, 33% apresentavam níveis de LDL inferiores a 116
mg/dL; 25%, entre 116 mg/dL e 135 mg/dL e 42%, superiores a 135 mg/dL.
Nesse estudo multicêntrico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo, a sinvastatina 40 mg/dia
comparada ao placebo reduziu o risco de mortalidade por todas as causas em 13%, em consequência da
redução de mortes por doença coronariana (18%). A sinvastatina também diminuiu o risco de eventos
coronarianos maiores (um desfecho composto de IM não fatal ou mortes de origem coronariana) em 27%.
A sinvastatina reduziu a necessidade de procedimentos de revascularização coronariana (incluindo bypass
ou angioplastia coronariana transluminal percutânea) e procedimentos de revascularização periférica e
outros procedimentos de revascularização não coronarianos, em 30% e 16%, respectivamente. A
sinvastatina reduziu o risco de AVC em 25%. Além disso, a sinvastatina reduziu o risco de hospitalização
por angina em 17%. Os riscos de eventos coronarianos e vasculares maiores (um desfecho composto que
incluiu os eventos coronarianos relevantes, AVC ou procedimentos de revascularização) foram reduzidos
em cerca de 25% em pacientes com ou sem doença coronariana, incluindo pacientes com diabetes e
pacientes com doença periférica ou vascular cerebral. Além disso, no subgrupo de pacientes com
diabetes, a sinvastatina reduziu o risco do desenvolvimento de complicações macrovasculares, incluindo
procedimentos de revascularização periférica (cirurgia ou angioplastia), amputação de membros inferiores
ou úlceras nas pernas em 21%. As reduções de risco produzidas por sinvastatina nos eventos maiores,
vasculares e coronarianos, foram evidentes e consistentes independentemente da idade e do sexo do
paciente, dos níveis de LDL-C, HDL-C, TG, apolipoproteína A-I ou apolipoproteína B no período basal,
da presença ou ausência de hipertensão, dos níveis de creatinina até o limite para inclusão de 2,3 mg/dL,
da presença ou ausência de medicações cardiovasculares (aspirina, betabloqueadores, inibidores da
enzima conversora de angiotensina [ECA] ou bloqueadores dos canais de cálcio) no período basal, de
tabagismo, de ingestão de álcool ou de obesidade. Ao final de 5 anos, 32% dos pacientes no grupo
placebo estavam tomando uma estatina (fora do protocolo do estudo); portanto, as reduções de risco
observadas subestimam o real efeito da sinvastatina.
Em estudo clínico multicêntrico, controlado com placebo, que utilizou angiografia coronariana
quantitativa e envolveu 404 pacientes, a sinvastatina retardou a progressão da aterosclerose coronariana e
reduziu o desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais, ao passo que as lesões
ateroscleróticas coronarianas pioraram de forma constante ao longo de um período de 4 anos em pacientes
que receberam tratamento padrão.
As análises de subgrupo de dois estudos que incluíram 147 pacientes com hipertrigliceridemia
(hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson) demonstraram que 20 a 80 mg/dia de sinvastatina reduziu os
níveis de triglicérides em 21% a 39% (placebo: 11% a 13%), de LDL-colesterol em 23% a 35% (placebo:
+1% a +3%) e do colesterol não HDL, em 26% a 43% (placebo: +1% a +3%) e aumentou o HDL-C em
9% a 14% (placebo: 3%).
Em outra análise de subgrupo de sete pacientes com disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de
Fredrickson), a dose de 80 mg/dia de sinvastatina reduziu os níveis de LDL-C, inclusive das lipoproteínas
sinvastatina_BU 03_VPS 4
de densidade intermediária (IDL) em 51% (placebo: 8%) e de VLDL-colesterol + IDL em 60% (placebo:
4%).
A sinvastatina é um agente redutor do colesterol derivado sinteticamente de um produto de fermentação
do Aspergillus terreus.
Após a ingestão, a sinvastatina, uma lactona inativa, é hidrolisada ao β-hidroxiácido correspondente. Esse
é o principal metabólito e é um inibidor da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase,
uma enzima que catalisa um passo precoce e limitante da taxa de biossíntese do colesterol. Estudos
clínicos mostram que a sinvastatina é altamente eficaz para reduzir as concentrações plasmáticas do
colesterol total, do LDL-colesterol, dos triglicérides e do VLDL-colesterol e para aumentar o HDL-
colesterol nas formas familiar heterozigótica e não familiar de hipercolesterolemia e na hiperlipidemia
mista, quando o colesterol elevado for preocupante e a dieta apenas for insuficiente. Observam-se
respostas acentuadas em duas semanas e respostas terapêuticas máximas ocorrem em 4 a 6 semanas. A
resposta mantém-se com a continuidade do tratamento. Quando o tratamento com sinvastatina é
interrompido, os níveis de colesterol e lípides voltam aos níveis anteriores ao tratamento.
A forma ativa da sinvastatina é um inibidor específico da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa a
conversão da HMG-CoA a mevalonato. Em virtude de essa conversão ser um passo inicial da biossíntese
do colesterol, não se espera que o tratamento com sinvastatina provoque acúmulo de esteróis
potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é também rapidamente metabolizada de volta a acetil-
CoA, a qual participa de muitos processos de biossíntese no organismo.
Farmacocinética
Absorção: demonstrou-se que a biodisponibilidade do beta-hidroxiácido para a circulação sistêmica após
uma dose oral de sinvastatina foi menor do que 5% da dose, o que é compatível com a ampla extração
hepática de primeira passagem. Os principais metabólitos da sinvastatina presentes no plasma humano
são o β-hidroxiácido e quatro metabólitos ativos adicionais.
Em jejum, o perfil plasmático dos inibidores total e ativo não foi afetado quando a sinvastatina foi
administrada imediatamente antes de uma refeição teste.
Distribuição: a sinvastatina e o beta-hidroxiácido ligam-se às proteínas plasmáticas humanas (95%).
A farmacocinética de doses única e múltipla de sinvastatina não mostrou acúmulo do medicamento após a
administração múltipla. Em todos os estudos de farmacocinética acima, a concentração plasmática
máxima dos inibidores ocorreu 1,3 a 2,4 horas após a dose.
Metabolismo: a sinvastatina é uma lactona inativa que é rapidamente hidrolisada in vivo para o β-
hidroxiácido correspondente, um potente inibidor da HMG-CoA redutase. A hidrólise ocorre
principalmente no fígado; a velocidade de hidrólise no plasma humano é muito lenta.
A sinvastatina é bem absorvida em humanos e passa por ampla extração hepática de primeira passagem.
A extração no fígado depende do fluxo sanguíneo hepático. O fígado é o principal local de ação, com
excreção posterior dos equivalentes do fármaco na bile. Consequentemente, a disponibilidade do fármaco
ativo na circulação sistêmica é baixa. Após uma injeção intravenosa do metabólito beta-hidroxiácido, sua
meia-vida média é de 1,9 hora.
Eliminação: após uma dose oral de sinvastatina radioativa em humanos, 13% da radioatividade foi
excretada na urina e 60% nas fezes em 96 horas. A quantidade recuperada nas fezes representa os
equivalentes do fármaco absorvido excretados na bile, assim como o fármaco não absorvido. Após uma
injeção intravenosa do metabólito β-hidroxiácido, apenas 0,3% da dose IV, em média, foi excretada na
urina como inibidores.
sinvastatina_BU 03_VPS 5
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade. Desde que respeitados os
cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua
fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência:
Comprimido revestido de sinvastatina 20 mg: circular, de cor salmão e liso em ambas as faces.
Comprimido revestido de sinvastatina 40 mg: circular, de cor rosa, com vinco em uma face e com o logo
“ACHÉ” na outra.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
VPS Comprimidos
A sinvastatina é geralmente bem tolerada; a maioria das experiências adversas foi de natureza leve e
transitória. Menos de 2% dos pacientes foram descontinuados dos estudos clínicos controlados por causa
de reações adversas atribuíveis a sinvastina.
As frequências dos seguintes eventos adversos, que foram relatados durante os estudos clínicos e/ou uso
pós-comercialização, são categorizadas com base em uma avaliação de suas taxas de incidência nos
amplos estudos clínicos, prolongados, controlados com placebo incluindo os estudos HPS e 4S com
registrados apenas os eventos adversos graves bem como mialgia, aumento de transaminases séricas e
CK. Para o 4S, foram registrados todos os eventos adversos listados abaixo. Se as taxas de incidência para
sinvastatina fossem menores ou similares às do placebo nestes estudos, e houvesse eventos de relato
espontâneo razoavelmente com relação causal similar, esses eventos adversos seriam categorizados como
“raros”.
No estudo HPS (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA) envolvendo 20.536 pacientes tratados com 40
mg/dia de sinvastatina (n = 10.269) ou placebo (n = 10.267), os perfis de segurança foram comparáveis
entre os pacientes tratados com sinvastatina e os pacientes que receberam placebo durante uma média de
5 anos de estudo. Neste mega estudo, apenas os eventos adversos graves e as descontinuações por
qualquer evento adverso foram registrados. As frequências de descontinuação por eventos adversos foram
comparáveis (4,8% em pacientes tratados com sinvastatina em comparação com 5,1% em pacientes que
receberam placebo). A incidência de miopatia foi < 0,1% em pacientes tratados com sinvastatina. Níveis
elevados de transaminases (> 3X LSN confirmados por um novo teste) ocorreram em 0,21% (n = 21) dos
pacientes tratados com sinvastatina em comparação com 0,09% (n = 9) dos pacientes que receberam
placebo.
No estudo 4S (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA) envolvendo 4.444 pacientes que receberam 20-40
mg/dia de sinvastatina (n = 2.221) ou placebo (n = 2.223), os perfis de segurança e tolerabilidade foram
comparáveis entre os grupos de tratamento durante a mediana de 5,4 anos do estudo.
As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com as seguintes categorias: Muito
comum (> 1/10), Comum (≥ 1/100, < 1/10), Incomum (≥ 1/1000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000),
Muito Raro (< 1/10.000), Desconhecido (não puderam ser estimados a partir dos dados disponíveis).
Investigações:
Raro: aumentos de transaminases séricas (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, γ-
glutamil transpeptidase) (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Efeitos hepáticos), níveis
elevados de fosfatase alcalina; aumento dos níveis séricos de CK (veja ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES).
Desconhecido: aumento dos níveis de HbA1c e glicemia de jejum têm sido relatados com estatinas,
incluindo sinvastatina.
Distúrbios do sangue e do sistema linfático:
Raro: anemia.
Distúrbios do sistema nervoso:
sinvastatina_BU 03_VPS 14
Raro: cefaleia, parestesia, tontura, neuropatia periférica;
Muito raro: perda de memória.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino:
Desconhecido: doença pulmonar intersticial.
Distúrbios gastrintestinais:
Raro: constipação, dor abdominal, flatulência, dispepsia, diarreia, náusea, vômito, pancreatite.
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo:
Raro: erupção cutânea, prurido, alopecia.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo:
Raro: miopatia*, rabdomiólise (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), mialgia, cãibras
musculares.
*Em um estudo clínico, a miopatia ocorreu comumente em pacientes tratados com a sinvastatina 80
mg/dia em comparação com pacientes tratados com 20 mg/dia (1,0 % versus 0,02 %, respectivamente).
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama:
Desconhecido: disfunção erétil.
Distúrbios gerais e condições no local de administração:
Raro: astenia.
Distúrbios hepatobiliares:
Raro: hepatite/icterícia;
Muito raro: insuficiência hepática fatal e não fatal.
Distúrbios psiquiátricos:
Muito raro: insônia;
Desconhecido: depressão.
Uma síndrome aparente de hipersensibilidade tem sido relatada raramente com o uso da sinvastatina, a
qual incluiu algumas das características a seguir: angioedema, síndrome semelhante a lúpus, polimialgia
reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, velocidade de sedimentação
eritrocitária (VHS) aumentada, artrite, artralgia, urticária, fotossensibilidade, febre, rubor, dispneia e mal-
estar.
Houve raros relatos pós-comercialização de disfunção cognitiva (por exemplo, perda de memória,
esquecimento, amnésia, deterioração da memória, confusão) associados com o uso de estatinas. Estes
problemas cognitivos têm sido relatados para todas as estatinas. Os relatos geralmente não são graves e
são reversíveis com a descontinuação da estatina, com tempos variáveis para o início dos sintomas (de 1
dia a anos) e resolução dos sintomas (mediana de 3 semanas).
Houve relatos muito raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNIM), uma miopatia autoimune,
associada com o uso de estatina. A MNIM é caracterizada por: fraqueza muscular proximal e creatina
sinvastatina_BU 03_VPS 15
quinase sérica elevada, que persistem mesmo com a descontinuação do tratamento com estatina; biópsia
muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoria com agentes
imunossupressores (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Miopatia/Rabdomiólise).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.