Bula do Stele para o Profissional

STELE®

(estriol)

União Química Farmacêutica Nacional S.A

Creme vaginal

1 mg/g

estriol

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Creme vaginal 1 mg/g: embalagem contendo bisnaga de 50 g + aplicador.

VIA INTRAVAGINAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada grama contém:

estriol ........................................................................................................................................................................................................... 1,0 mg

Excipientes: octildodecanol, palmitato de cetila, glicerol, ácido esteárico, álcool cetílico, polissorbato, monoestearato de sorbitano, ácido

lático, cloridrato de clorexidina, hidróxido de sódio e água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1) Terapia de Reposição Hormonal (TRH) para o tratamento da atrofia do trato geniturinário relacionada à deficiência estrogênica.

2) Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal.

3) Auxiliar diagnóstico em caso de esfregaço cervical atrófico duvidoso.

Atrofia do trato geniturinário inferior relacionado à deficiência estrogênica

Em 13 estudos clínicos, 445 mulheres foram tratadas com estriol creme, 1,2,3,4,6,7,8,9,10,11,12,14,15

durante 2 semanas a 8,5 meses. Todas essas

mulheres eram pós-menopáusicas, natural ou cirurgicamente induzidas e apresentaram queixas vaginais, 1,2,3,4,6,7,8,9,10,11,12,14,15

e/ou

urinárias5,7,10

, associadas a uma vagina atrófica. Em um estudo9

, as pacientes também foram indicadas para tratamento cirúrgico de um

prolapso uterovaginal. A dosagem variou de 1 ou 0,5 mg de estriol por dia durante 1 a 4 semanas,1,2,3,4,6,7,8,9,10,11,12,14

geralmente seguida por

uma dosagem de manutenção de 1 ou 0,5 mg de estriol duas vezes por semana1,2,4,6,10,11,12

ou 1 mg a cada 2 dias9

durante 4 semanas até 8

meses.

Em todas as pacientes, as porcentagens de células basais/parabasais, células intermediárias e células superficiais revelaram uma troca

acentuada em direção das células superficiais durante o tratamento com estriol intravaginal. Após 1 semana, a citologia vaginal já mostrava

um efeito vaginotrófico nítido,7,8

enquanto após 2 a 3 semanas, pode ser demonstrada uma normalização completa do epitélio

vaginal.2,3,4,6,7,8,9,11

Todos os 8 casos de infecções vaginais que foram observadas no esfregaço vaginal no pré-tratamento, desapareceram sem

nenhum outro tratamento.3

Exames colposcópicos geralmente mostraram o retorno de uma aparência normal da mucosa vaginal no curso do tratamento.2,4,6,9,11,12

. Palidez

e petéquias desapareceram,4

a flora de Döderlein foi restabelecida e, dessa forma, o pH vaginal normal retornou 7

e as úlceras vaginais foram

curadas.7

Dentro de algumas semanas, uma recuperação completa de ectrópio uretral foi observada.7

Geralmente, as queixas vaginais

mostraram uma nítida melhora no curso das primeiras 2 a 3 semanas de tratamento. As queixas como secura vaginal, irritação e dispareunia

desapareceram ou melhoraram consideravelmente.1,2,3,4,6,7,9,11,12

Essa melhora das condições locais levou a um aumento da libido e atividade

sexual em diversas pacientes.11

Comparado com placebo, o tratamento com estriol creme resultou em uma incidência reduzida de infecções do trato urinário (ITUs),

reaparecimento de lactobacilos na vagina e uma redução da colonização vaginal com Enterobacteriaceae.10

Estrogênios administrados por via intravaginal em dose baixa podem também aumentar os benefícios locais da terapia sistêmica no

tratamento da atrofia urogenital.16

Mulheres tratadas com 17-beta-estradiol transdérmico (50 mcg/dia) mais acetato de medroxiprogesterona

(5 mg/dia) e adicionalmente 0,5 mg/dia de estriol vaginal mostraram uma melhora mais rápida das queixas urinárias já a partir do primeiro

mês de tratamento. Após quatro meses de tratamento, as mulheres tratadas com ou sem estriol vaginal mostraram resultados comparáveis do

tratamento.

Os efeitos benéficos na mucosa vaginal e nas queixas vaginais geralmente foram comparáveis nos grupos de dosagem baixa e alta (0,5 mg de

estriol/dia e 1 mg de estriol/dia, respectivamente),3,6,12

e nos grupos de creme e supositório.3,7

Portanto, a dosagem eficaz mais baixa de 0,5

mg de estriol/dia é recomendada. A dosagem de manutenção de 0,5 mg de estriol, duas vezes por semana (creme) pareceu ser suficiente para

manter o efeito terapêutico inicial.1,2,4,6,11,12

Tratamento pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal

O efeito benéfico do estriol na vascularização vaginal, espessura da parede vaginal e processos inflamatórios tem um efeito positivo nas

complicações pós-operatórias, no período de hospitalização e infecções pós-operatórias em mulheres pós-menopáusicas submetidas à

cirurgia vaginal.

Em 2 estudos clínicos, um total de 43 mulheres pós-menopáusicas foi tratado com estriol creme intravaginal, tanto antes quanto após a

submissão à cirurgia para prolapso uterovaginal.9,13

A dosagem foi de 0,5 mg de estriol por dia durante 4 semanas antes da cirurgia e após

uma pausa de 1 semana, durante outras 4 semanas após a cirurgia. Todas as pacientes tinham uma mucosa vaginal atrófica antes do

Após as primeiras 4 semanas de tratamento, um retorno da aparência e citologia normais da mucosa vaginal foi observado em todas as

pacientes. Além disso, um efeito estimulador nítido no muco cervical foi observado. O curso da cirurgia e a recuperação foi normal em todas

as pacientes,9,13

o que não é sempre o caso em mulheres com uma mucosa vaginal atrófica.

Uma vez que um efeito vaginotrófico nítido já é observado após 1 semana de tratamento com estriol intravaginal (em uma dosagem de 0,5

mg de estriol/dia) e uma completa normalização do epitélio vaginal após 2 a 3 semanas de tratamento diário, um período de tratamento de 2

semanas tanto antes quanto após a cirurgia pode realmente ser suficiente.

Um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso

A administração de estrogênios induz a maturação do epitélio escamoso normal, sem afetar a citomorfologia de células tumorais malignas

possivelmente presentes.

Embora diversos autores mencionem os efeitos benéficos das preparações contendo estriol ou succinato de estriol, quase nenhum dado está

disponível sobre creme de estriol ou pessários. O estriol foi administrado oral, intravaginal ou oralmente como seu succinato. A partir desses

estudos, pode-se concluir que após uma semana de tratamento oral com 2 a 4 mg diários (isto é, metade da dosagem inicial recomendada

para queixas de atrofia vaginal), um nítido efeito estrogênico no epitélio cervical pode ser observado em muitas pacientes. O estriol creme é

considerado como sendo eficaz como um auxílio diagnóstico no caso de um esfregaço cervical atrófico duvidoso por causa de muitos anos de

experiência clínica com estrogênios. A eficácia é apoiada por um estudo clínico,17

relatando tratamento de 492 mulheres na pós-menopausa

com diferentes substâncias estrogênicas, principalmente DES, mas também incluindo o estriol. Os resultados confirmam que a terapia com

estrogênio em dosagem baixa é um método simples e econômico para o esclarecimento de um esfregaço de Papanicolau suspeito.

Tendo em vista que o efeito estrogênico do estriol intravaginal no trato urogenital inferior já é observado após 1 semana de terapia,7,8

e já que

estriol oral é eficaz como um auxílio diagnóstico em uma dosagem que é metade da dosagem inicial recomendada para queixas de atrofia

vaginal, uma aplicação do creme (isto é, 0,5 mg de estriol/dia) em dias alternados na semana antes da coleta do próximo esfregaço, é

considerada como um tratamento com estrogênio adequado para essa indicação.

Referências bibliográficas

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Fioretti P, Martini L, Melis GB, Yen SSC, eds. The menopause; clinical, endocrinological and pathophysiological aspects. Proceedings of the

Seronia Symposia, Vol. 39. Viareggio, May 26-28, 1980. London: Academic Press, 1982:539-50. B9

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Propriedades farmacodinâmicas

Este medicamento pertence ao grupo farmacoterapêutico de estrogênios semissintéticos e naturais e apresenta como princípio ativo o estriol,

hormônio natural feminino (código ATC: G03CA04). Diferentemente de outros estrogênios, o estriol apresenta ação de curta duração, uma

vez que apresenta apenas um curto tempo de retenção nos núcleos das células endometriais.

É usado para repor a perda da produção de estrogênio em mulheres menopausadas e alivia os sintomas da menopausa. O estriol é

particularmente eficaz no tratamento dos sintomas geniturinários. No caso de atrofia do trato urogenital inferior, o estriol induz a

normalização do epitélio urogenital e ajuda a restauração da microflora normal e do pH fisiológico da vagina. Como resultado, o estriol

aumenta a resistência das células epiteliais vaginais à infecção e inflamação, diminuindo as queixas vaginais como dispareunia, secura,

prurido, infecções vaginais e urinárias, queixas relacionadas à micção e incontinência urinária moderada.

Informações do estudo clínico

- O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

- Sangramento vaginal após o tratamento com estriol foi apenas raramente relatado.

Propriedades farmacocinéticas

A administração intravaginal do estriol proporciona concentração ótima no local de ação. O estriol é também absorvido pela circulação

sistêmica, conforme demonstrado pelo aumento nítido nos níveis plasmáticos de estriol não conjugado. Os níveis plasmáticos máximos são

atingidos de 1 a 2 horas após a aplicação. Após aplicação vaginal de 0,5 mg de estriol, os valores da Cmax , Cmin e Cmédia são aproximadamente

de 100 pg/mL, 25 pg/mL e 70 pg/mL, respectivamente. Três semanas após a administração diária de 0,5 mg de estriol vaginal, a Cmédia

diminuiu para 40 pg/mL. Quase a totalidade de estriol (90%) se liga à albumina plasmática e, ao contrário dos outros estrogênios, não

apresenta ligação à globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG). O metabolismo do estriol consiste principalmente na conjugação

e na desconjugação na circulação entero-hepática. O estriol, sendo um produto metabólico final, é excretado, principalmente, na urina sob a

forma conjugada e apenas pequena fração (± 2%) é excretada pelas fezes sob a forma não conjugada.

Este medicamento é contraindicado para uso por pessoas com:

- diagnóstico atual, história anterior ou caso suspeito de câncer de mama;

- suspeita ou casos confirmados de tumores malignos estrogênio-dependentes (ex. câncer endometrial);

- sangramento vaginal sem diagnóstico;

- hiperplasia endometrial não tratada;

- tromboembolia venosa atual ou prévia (trombose venosa profunda, embolia pulmonar);

- distúrbios trombofílicos conhecidos (por exemplo: deficiência de proteína C, proteína S, ou de antitrombina, ver item "5. Advertências e

precauções");

- doença tromboembólica arterial recente ou ativa (ex. angina, infarto do miocárdio);

- doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais;

- hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula;

- porfiria.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Este medicamento é contraindicado para uso por grávidas.

Caso ocorra gravidez durante o tratamento com STELE, o uso deve ser interrompido imediatamente. Os resultados dos estudos

epidemiológicos relevantes mais atuais em relação à exposição fetal inadvertida aos estrogênios não indicaram efeitos teratogênicos ou

fetotóxicos.

Este medicamento é contraindicado para uso durante a lactação.

O estriol é excretado no leite materno e pode diminuir a sua produção.

- Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a TRH deve ser iniciada somente para os sintomas que afetam adversamente a qualidade

de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente e a TRH deve ser

continuada enquanto os benefícios suplantarem os riscos.

- Evidências sobre os riscos associados à TRH no tratamento da menopausa prematura são limitadas. Devido ao baixo índice de risco

absoluto de mulheres jovens, no entanto, o equilíbrio entre os riscos e os benefícios para estas mulheres podem ser mais favoráveis do que

em mulheres com idade avançada.

Exame médico/acompanhamento

- Antes de iniciar ou reiniciar a TRH, deve ser realizada uma anamnese completa incluindo antecedentes pessoais e familiares da paciente. O

exame médico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser guiado por esta anamnese e pelas contraindicações e advertências quanto ao

uso. Durante o tratamento são recomendadas avaliações periódicas em frequência e natureza adaptadas individualmente. As mulheres devem

ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que devem ser relatadas ao seu médico ou enfermeiro (ver item “Câncer de mama”).

Investigações, incluindo ferramentas apropriadas de imagem por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas de

verificação atualmente aceitas, modificadas para as necessidades clínicas individuais.

Condições que necessitam de monitoramento

- Caso qualquer das condições mencionadas abaixo tenha ocorrido anteriormente, esteja presente e/ou tenha sido agravada durante a gravidez

ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que estas condições

podem recorrer ou serem agravadas durante o tratamento com STELE, em particular:

- leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;

- fatores de risco para distúrbios tromboembólicos (ver item “Tromboembolia venosa”);

- fatores de risco para tumores estrogênio-dependentes, ex. 1° grau de hereditariedade para câncer de mama;

- hipertensão;

- distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);

- diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular;

- colelitíase;

- enxaqueca ou cefaleia (grave);

- lúpus eritematoso sistêmico;

- história de hiperplasia endometrial (ver item “Hiperplasia endometrial”);

- epilepsia;

- asma;

- otosclerose.

Razões para interrupção imediata da terapia:

A Terapia deve ser descontinuada no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas seguintes condições:

- icterícia ou deterioração da função hepática;

- aumento significativo da pressão arterial;

- primeiro episódio de cefaleia do tipo enxaqueca;

- gravidez.

Hiperplasia endometrial e carcinoma

Para impedir a estimulação endometrial, a dose diária não deverá exceder uma aplicação (0,5 mg de estriol) e nem deverá ser empregada por

mais de algumas semanas. Um estudo epidemiológico mostrou que o tratamento prolongado com baixas doses de estriol por via oral, mas

não o estriol por via vaginal, pode aumentar o risco para câncer do endométrio. O risco aumentou com a duração do tratamento e

desapareceu após um ano de sua interrupção. O risco aumentado está relacionado principalmente a tumores menos invasivos e altamente

diferenciados. Sangramento vaginal durante o tratamento deve ser sempre investigado. As pacientes devem ser orientadas a contatar o seu

médico se ocorrerem sangramentos vaginais.

Câncer de mama

- A TRH pode aumentar a densidade mamográfica. Isto pode complicar a detecção radiológica do câncer de mama. Estudos clínicos

relataram que a probabilidade de desenvolvimento de densidade mamográfica aumentada foi mais baixa em pacientes tratadas com estriol do

que em pacientes tratadas com outros estrogênios.

- As evidências sugerem um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que utilizam TRH com estrogênio combinado com

progestagênio e possivelmente também TRH com estrogênio, que é dependente da duração da TRH.

Terapia com estrogênio combinado com progestagênio:

- O estudo randomizado controlado com placebo Women’s Health Initiative (WHI) e estudos epidemiológicos, são consistentes na busca

de um aumento do risco de câncer de mama em mulheres que utilizam TRH com estrogênio combinado com progestagênio em que se

torna aparente após cerca de três anos (ver item "9. Reações adversas").

Terapia com estrogênio:

- O estudo WHI não encontrou nenhum aumento do risco de câncer de mama em mulheres histerectomizadas submetidas à TRH com

estrogênios. Estudos observacionais relataram, principalmente, um pequeno aumento do risco de ter câncer de mama diagnosticado, que

é substancialmente menor do que o encontrado em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio (ver item "9.

Reações adversas").

O risco excedente torna-se aparente dentro de poucos anos de uso, mas retorna aos níveis basais dentro de poucos (no máximo cinco) anos

após a interrupção da terapia.

- É desconhecido se STELE apresenta o mesmo risco. Em um estudo recente de controle de casos, baseado na população em 3345 mulheres

com câncer de mama invasivo e 3454 controles, o estriol, diferentemente dos outros estrogênios, não foi associado com aumento do risco de

câncer de mama. Contudo, as implicações clínicas desses achados são desconhecidas até agora.

Portanto, é importante que o risco de diagnosticar o câncer de mama seja discutido com a paciente e pesado contra os benefícios conhecidos

da TRH.

Câncer de ovário

O câncer de ovário é muito mais raro que o câncer de mama. O uso a longo prazo (pelo menos 5 a 10 anos) de produtos para TRH com

estrogênio está associado a um risco ligeiramente maior de câncer de ovário (ver item "9. Reações adversas"). Alguns estudos, incluindo o

Women's Health Initiative (WHI), sugerem que o uso a longo prazo da TRH combinada pode conferir um risco semelhante, ou ligeiramente

menor (ver item "9. Reações adversas"). É incerto se o uso a longo prazo de estrogênio de baixa dosagem (como STELE) confere um risco

diferente do que outros produtos contendo estrogênio.

Tromboembolia venosa

- A TRH está associada com risco de 1,3 a 3 vezes para o desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV), como trombose venosa

profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde (ver item "9. Reações

adversas"). Estes estudos não incluíram o estriol e, na ausência de dados, é desconhecido se STELE apresenta o mesmo risco.

- Pacientes em situação trombofílica conhecida têm um aumento do risco de TEV e a TRH pode aumentar este risco. A TRH é

contraindicada nestas pacientes (ver item "4. Contraindicações").

- Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem uso de estrogênios, idade avançada, cirurgia de grande porte, imobilização

prolongada, obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m2), gestação e puerpério, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e câncer. Não existe

consenso sobre o papel das veias varicosas no TEV.

Como em todos os pacientes no pós-operatório, medidas profiláticas devem ser consideradas para prevenção de TEV. Se a cirurgia eletiva é

seguida de imobilização prolongada, a interrupção temporária da TRH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia é recomendável.

O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher esteja completamente mobilizada.

- Se STELE for utilizado para "Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal", medidas

profiláticas contra trombose devem ser consideradas.

- Em mulheres sem antecedentes pessoais de tromboembolia venosa, mas que possuem um parente de primeiro grau com história de

trombose em idade jovem, uma triagem pode ser oferecida após o aconselhamento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma proporção

de defeitos trombofílicos é identificada pela triagem). Se um defeito trombofílico é identificado, o qual segrega membros da família com

trombose, ou se o defeito é "grave" (por exemplo, deficiência de antitrombina, proteína S, proteína C ou uma combinação de defeitos) a TRH

é contraindicada.

- Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem consideração cuidadosa da relação risco-benefício do uso da TRH.

- Caso ocorra o desenvolvimento de TEV após o início do tratamento com OVESTRION®, o medicamento deve ser descontinuado.

As pacientes devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex.

edema doloroso de uma perna, dor torácica repentina, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

- Não existem evidências em estudos controlados randomizados de proteção contra infarto do miocárdio em mulheres com ou sem DAC

existentes que receberam TRH com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio.

TRH com estrogênio combinado com progestagênio

O risco relativo de DAC durante o uso da TRH com estrogênio combinado com progestagênio é ligeiramente maior. Como o risco de base

absoluto de DAC é fortemente dependente da idade, o número de casos adicionais de DAC, devido à utilização de TRH com estrogênio

combinado com progestagênio é muito baixo em mulheres saudáveis perto da menopausa, mas aumentará a com idade.

TRH com estrogênio

Dados randomizados controlados não encontraram aumento do risco de DAC em mulheres histerectomizadas que utilizam TRH com

estrogênio.

Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC)

A TRH com estrogênio combinado com progestagênio e TRH com estrogênio estão associadas com um aumento de até 1,5 vezes maior do

risco de AVC isquêmico. O risco relativo não muda com a idade ou o tempo decorrido desde a menopausa. No entanto, como o risco de base

de AVC é fortemente dependente da idade, o risco total de AVC em mulheres que usam TRH irá aumentar com a idade (ver item "9.

Outras condições

- Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.

- O estriol é um inibidor fraco de gonadotrofinas e não apresenta outros efeitos significativos sobre o sistema endócrino.

- O uso de TRH não melhora a função cognitiva. Existem algumas evidências de aumento do risco de provável demência em mulheres que

iniciam o uso contínuo de TRH com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio após os 65 anos de idade.

- STELE contém álcool cetílico. Este pode causar reações cutâneas locais (por ex., dermatite de contato).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

Na prática clínica, não foi relatado nenhum exemplo de interação entre STELE e outros medicamentos, mas embora os dados sejam

limitados, elas podem ocorrer. Foram descritas as seguintes interações com o uso de anticoncepcionais orais que também podem ser

relevantes para o STELE.

O metabolismo dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que induzem as enzimas que metabolizam

fármacos, especificamente enzimas do citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (ex. hidantoínas, barbituratos, carbamazepina) e anti-

infecciosos (ex. griseofulvina, rifamicina e os agentes antivirais nevirapina e efavirenz) e preparações fitoterápicas contendo erva de São

João (Hypericum perforatum).

O ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores, ao contrário, apresentam propriedades indutoras quando utilizados

concomitantemente com hormônios esteroides.

Clinicamente, o metabolismo aumentado dos estrogênios pode levar à diminuição da eficácia do estriol e a alterações no padrão de

sangramento uterino.

O estriol pode, possivelmente, aumentar os efeitos farmacológicos dos corticosteroides, succinilcolina, teofilinas e troleandromicina.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC); proteger da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: creme branco, homogêneo, consistente, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

- Uma aplicação de STELE corresponde ao uso do aplicador cheio até a marca em anel, que contém 0,5 grama de creme contendo 0,5 mg de

estriol.

1) Tratamento da atrofia do trato geniturinário: 1 aplicação por dia durante as primeiras semanas, seguida de redução gradual de acordo com

o alívio dos sintomas, até atingir a dose de manutenção (por exemplo, 1 aplicação 2 vezes por semana).

2) Tratamentos pré e pós-operatórios em mulheres na pós-menopausa submetidas à cirurgia vaginal: 1 aplicação por dia nas 2 semanas antes

da cirurgia e 1 aplicação 2 vezes por semana durante as 2 semanas após a cirurgia.

3) Auxiliar diagnóstico em caso de esfregaço cervical atrófico duvidoso: 1 aplicação em dias alternados, 1 semana antes da coleta do

próximo esfregaço.

A dose máxima de uma aplicação por dia não deve ser usada por várias semanas.

Procedimento caso a paciente esqueça de usar STELE

Uma dose esquecida deve ser administrada assim que lembrada, desde que não seja no mesmo dia da próxima dose. Neste caso, a dose

esquecida não deve ser aplicada e o esquema habitual de administração deve ser continuado.

Nunca administrar duas doses no mesmo dia.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas da pós-menopausa, usar a menor dose eficaz pelo menor período de tempo (ver item

“5. Advertências e precauções”).

Mulheres que não estão em TRH ou que estão substituindo um produto contínuo combinado podem iniciar a terapia com STELE em

qualquer dia. Mulheres que estão substituindo um regime de TRH cíclico devem iniciar a terapia com STELE uma semana após completarem

o ciclo.

Administração

STELE deve ser administrado, por via intravaginal, à noite na hora de deitar, com auxílio do aplicador calibrado que acompanha a bisnaga

(um aplicador contém aproximadamente 0,5 g de creme). O aplicador tem uma marca na parte superior (anel).

O êmbolo não deve ser “puxado” além desta marca (anel).

Instruções de uso para a paciente

1. Remover a tampa da bisnaga, virar a tampa ao contrário e encaixar no bocal da bisnaga para romper o lacre.

2. Rosquear o bocal do aplicador na bisnaga. Não puxar o êmbolo.

3. Depois de rosquear, pressionar a bisnaga pela extremidade inferior para que o creme empurre o êmbolo até a marca vermelha (anel).

4. Retirar o aplicador da bisnaga e tampá-la.

5. Para aplicar o creme, deitar-se e introduzir profundamente o aplicador na vagina.

6. Empurrar o êmbolo vagarosamente até o fim, esvaziando todo o aplicador.

Depois do uso, retirar o êmbolo totalmente do corpo do aplicador, lavando-o com água morna e sabão e enxaguando-o bem. Não usar

detergente.

NÃO COLOCAR O APLICADOR EM ÁGUA MUITO QUENTE OU FERVENTE.

Os dados da literatura e da farmacovigilância relatam as seguintes reações adversas:

Classe de órgão e sistema Reações adversas (*)

Distúrbios gerais e condições no local da administração Irritação e prurido no local de aplicação

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas Dor e desconforto mamário

(*) MedDRA versão 9.1.

Essas reações adversas são normalmente transitórias, mas também podem indicar doses elevadas.

Outras reações adversas associadas à terapia com estrogênio ou com estrogênio combinado com progestagênio foram relatadas.

• Neoplasias estrogênio-dependentes malignas e benignas, como câncer de endométrio (para maiores informações ver itens “4.

Contraindicações” e “5. Advertências e precauções”)

• Doença na vesícula biliar

• Distúrbios na pele e no tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular

• Provável demência acima de 65 anos de idade (ver item “5. Advertências e precauções”)

Risco de câncer de mama

- É relatado um aumento do risco de até 2 vezes de ter câncer de mama diagnosticado em mulheres em TRH com estrogênio combinado com

progestagênio por mais de 5 anos.

- Qualquer aumento do risco em usuárias de terapia com estrogênio é substancialmente menor do que o observado em usuárias de TRH com

estrogênio combinado com progestagênio.

- O nível de risco é dependente da duração do uso (ver item "5. Advertências e precauções").

- Resultados do maior estudo randomizado controlado com placebo (estudo WHI) e do maior estudo epidemiológico (MWS) são

apresentados.

Estudo Million Women - Risco adicional estimado de câncer de mama após 5 anos de uso

Intervalo de idade

(anos)

Casos adicionais por 1.000 de não usuárias

de TRH após um período de 5 anos*

Razão de risco** Casos adicionais por 1.000

usuárias de TRH por mais de 5

anos (IC 95%)

TRH com estrogênio

50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)

TRH com estrogênio combinado com progestagênio

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)

** Taxa de risco total. A razão de risco não é constante, mas aumenta com o aumento da duração do uso

* Extraído de taxas de incidência de base em países desenvolvidos.

Estudo WHI realizado nos EUA - Risco adicional de câncer de mama após 5 anos de uso

Incidência por 1.000 mulheres no braço

placebo após 5 anos

Razão de risco e IC 95% Casos adicionais por 1.000

CEE de estrogênio

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 – 0)*

CEE + MPA de estrogênio combinado com progestagênio **

50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) + 4 (0 – 9)

** Quando a análise foi restrita a mulheres que não utilizaram TRH antes do estudo, não houve aumento do risco aparente durante os

primeiros cinco anos de tratamento: após 5 anos, o risco foi maior do que em não usuárias.

* Estudo WHI em mulheres sem útero, o qual não mostrou aumento do risco de câncer de mama

Câncer de ovário

O uso a longo prazo de TRH com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio foi associado com um risco levemente maior

de câncer de ovário. O resultado foi de um caso adicional por 2500 usuárias durante os 5 anos do estudo Million Women de TRH.

Risco de tromboembolia venosa

A TRH está associada a um risco relativo de 1,3 a 3 vezes maior de desenvolver tromboembolia venosa (TEV), ou seja, trombose venosa

profunda ou embolia pulmonar. A ocorrência de um evento como esse é mais provável no primeiro ano de uso da TRH (ver item “5.

Advertências e precauções”). Os resultados do estudo WHI são apresentados:

Estudo WHI - Risco adicional de TEV após 5 anos de uso

c Incidência por 1.000 mulheres no braço

Oral – estrogênio *

50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10)

Oral – estrogênio combinado com progestagênio

50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)

* Estudo em mulheres sem útero

Risco de doença arterial coronariana

O risco de doença arterial coronariana é ligeiramente maior em usuárias de TRH com estrogênio combinado com progestagênio acima de 60

anos de idade (ver item “5. Advertências e precauções”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico

O uso da terapia com estrogênio e com estrogênio combinado com progestagênio está associado a um risco relativo de até 1,5 vezes maior de

AVC isquêmico. O risco de AVC hemorrágico não aumenta durante o uso da TRH. O risco relativo não depende de idade ou por tempo de

uso, mas como o risco de base é fortemente dependente da idade, o risco total de AVC em mulheres que utilizam TRH aumentará com a

idade (ver item “5. Advertências e precauções”).

Estudos WHI combinado - Risco adicional de acidente vascular cerebral isquêmico* após 5 anos de uso

50-59 8 1,3 (1,1 – 1,6) 3 (1-5)

* nenhuma diferenciação foi feita entre AVC isquêmico e hemorrágico.

Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.