Bula do Succinato Sódico de Metilpredinisolona para o Profissional

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succinato sódico de

metilprednisolona

Novafarma Indústria Farmacêutica

Ltda.

Pó liófilo para solução injetável +

solução diluente

125mg

500mg

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succinato sódico de metilprednisolona

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome genérico: succinato sódico de metilprednisolona

APRESENTAÇÕES

Pó liófilo para solução injetável + diluente

succinato sódico de metilprednisolona 125mg: Caixa com 25 frascos-ampola de vidro transparente + 25 ampolas

diluente com 2mL.

succinato sódico de metilprednisolona 500mg: Caixa com 25 frascos-ampola de vidro transparente + 25 ampolas

diluente com 8mL.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INTRAMUSCULAR / INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

succinato sódico de metilprednisolona 125mg

Cada frasco-ampola contém 165,73mg de succinato sódico de metilprednisolona equivalente a 125mg de

metilprednisolona base.

succinato sódico de metilprednisolona 500mg

Cada frasco-ampola contém 662,95mg de succinato sódico de metilprednisolona equivalente a 500mg de

Cada mL da solução diluente contém 9,45mg de álcool benzílico e água para injetáveis (q.s.p. 1mL).

Obs: Durante a fabricação do diluente, pode ser utilizado hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH.

Reconstituir succinato sódico de metilprednisolona apenas com o diluente que acompanha a embalagem.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Succinato sódico de metilprednisolona é indicado nas seguintes condições:

Distúrbios endócrinos: Insuficiência adrenocortical primária ou secundária (o medicamento de eleição é a hidrocortisona

ou a cortisona; pode ser necessário o uso de análogos sintéticos associados à mineralocorticoides; a suplementação com

mineralocorticoides é de especial importância nos primeiros anos de vida); insuficiência adrenocortical aguda (o

medicamento de eleição é a hidrocortisona ou a cortisona; pode ser necessária a suplementação com mineralocorticoides,

particularmente quando se usa análogos sintéticos); no pré-operatório ou em caso de trauma ou doença grave, em pacientes

com insuficiência adrenal comprovada ou quando é duvidosa a reserva adrenocortical; hiperplasia adrenal congênita;

tireoidite não supurativa, hipercalcemia associada a câncer.

Distúrbios reumáticos: Como terapia adjuvante para administração a curto prazo em episódios agudos ou de exacerbação

de bursite aguda e subaguda, epicondilite, tenossinovite aguda não específica, artrite gotosa aguda, artrite psoriática,

espondilite anquilosante, osteoartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite, artrite reumatoide, incluindo artrite

reumatoide juvenil (casos selecionados podem exigir terapia de manutenção com doses baixas).

Doenças do colágeno e do complexo imunológico: Durante períodos de exacerbação ou como terapia de manutenção em

casos selecionados de lúpus eritematoso sistêmico (e nefrite lúpica), dermatomiosite sistêmica (polimiosite), cardite

reumática aguda, poliarterite nodosa, síndrome de Goodpasture.

Doenças dermatológicas: Pênfigo, dermatite esfoliativa, dermatite herpetiforme bolhosa, micose fungoide, eritema

multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson), psoríase grave, dermatite seborreica grave.

Estados alérgicos: Controle de condições alérgicas graves ou incapacitantes, não responsivas ao tratamento convencional,

em casos de asma brônquica, dermatite atópica, rinite alérgica sazonal ou perene, dermatite de contato, doença do soro,

reações de hipersensibilidade a medicamentos, reações tipo urticária pós-transfusões, edema agudo não infeccioso de

laringe (a epinefrina é o fármaco de primeira escolha).

Doenças oftálmicas: Processos inflamatórios e alérgicos crônicos e agudos graves, envolvendo os olhos, tais como herpes

zoster oftálmico, coriorretinite, neurite óptica, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, irite, iridociclite, uveíte difusa

posterior e coroidite, inflamação da câmara anterior, úlceras marginais da córnea de origem alérgica e queratite.

Doenças gastrintestinais: Para auxiliar o paciente durante um período crítico da doença em casos de colite ulcerativa e

enterite regional.

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Doenças respiratórias: Sarcoidose sintomática, tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada quando usado

concomitantemente com quimioterapia antituberculose apropriada, pneumonite por aspiração, beriliose, síndrome de

Loeffler que não pode ser controlada por outros meios.

Distúrbios hematológicos: Anemia hemolítica adquirida (autoimune), trombocitopenia secundária em adultos, anemia

hipoplástica congênita (eritroide), púrpura trombocitopênica idiopática em adultos (somente por via intravenosa; a

administração intramuscular é contraindicada) e eritroblastopenia.

Doenças neoplásicas: No tratamento paliativo de leucemia e linfomas em adultos, leucemia aguda da infância.

Estados edematosos: Para induzir a diurese ou remissão de proteinúria na síndrome nefrótica, sem uremia, do tipo

idiopático ou aquela devido ao lúpus eritematoso.

Sistema nervoso: Edema cerebral de origem tumoral - primária ou metastática e/ou associada à terapia cirúrgica ou

radioterapia. Exacerbações agudas de esclerose múltipla.

Outras indicações: Meningite tuberculosa com bloqueio subaracnoide ou bloqueio iminente quando usado conjuntamente

com quimioterapia antituberculose apropriada, triquinose com envolvimento neurológico ou miocárdico, prevenção de

náuseas e vômitos associados à quimioterapia de câncer e transplante de órgãos.

O succinato sódico de metilprednisolona mostrou-se eficaz no tratamento da artrite reumatoide, inclusive da forma juvenil

e da artrite idiopática1,2

.

O succinato sódico de metilprednisolona apresentou eficácia no tratamento das manifestações clínicas do lúpus

eritematoso sistêmico3

O succinato sódico de metilprednisolona mostrou eficácia no tratamento de distúrbios hematológicos, tais como: aplasia de

células vermelhas, hemangioma e síndrome de Kasabch-Merritt4,5

Referências bibliográficas:

1 - Walters HT, Cawley MID. Combined suppressive drug treatment in severe refractory rheumatoid disease: an analysis

of the relative effects of parenteral methylprednisolone, cyclophosphamide and sodium aurothiomalate. Ann Rheum Dis

1988; 47: 924-9.

2 - Mith MD, et al. The clinical and immunological effects of pulse methylprednisolone therapy in rheumatoid arthritis I:

clinical effects. J Rheumatol 1988; 15: 229-32.

3 - Badsha H, Edwards CJ. Intravenous pulses of methylprednisolone for systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis

Rheum 2003; 32: 370-7.

4 - Özsoylu S, et al. Megadose methylprednisolone therapy for Kasabach-Merritt syndrome. J Pediatr 1996; 129: 947.

5 - Kadikoylu G, et al. High-dose methylprednisolone therapy in pure red cell aplasia. Ann Pharmacother 2002; 36: 55-8.

Características químicas

Succinato sódico de metilprednisolona apresenta-se em frasco-ampola de vidro transparente, na forma de pó liófilo estéril

de coloração que pode variar do branco a quase branco, inodoro e higroscópico. Após a reconstituição, a solução deve

apresentar-se límpida. Possui fórmula molecular C26H33NaO8 e peso molecular igual a 496,53.

Succinato sódico de metilprednisolona é o princípio ativo derivado de 6-metil da prednisolona. É extremamente solúvel em

água, permitindo sua administração em um pequeno volume de diluente, o que é especialmente adequado em situações que

exijam altos níveis sanguíneos de metilprednisolona alcançados rapidamente.

Propriedades farmacodinâmicas

A metilprednisolona é um potente esteroide anti-inflamatório. Ela tem maior potência que a prednisolona e menor

tendência que a prednisolona de induzir a retenção de sódio e água.

O succinato sódico de metilprednisolona possui ação metabólica e anti-inflamatória semelhante à metilprednisolona.

Quando administrados por via parenteral e em quantidades equimolares, os dois compostos apresentam bioequivalência. A

potência relativa do succinato sódico de metilprednisolona e do succinato sódico de hidrocortisona, como demonstrado

pela depressão da contagem de eosinófilos, após a administração intravenosa (IV), é de pelo menos quatro para um. Isto

está em comum acordo com a potência oral relativa da metilprednisolona e hidrocortisona.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da metilprednisolona é linear, independente da rota de administração.

• Absorção: Após uma dose intramuscular (IM) de 40mg de succinato sódico de metilprednisolona a 14 voluntários

masculinos, adultos e saudáveis, o pico da concentração média de 454ng/mL foi atingido em 1 hora. Na 12ª hora, a

concentração plasmática de metilprednisolona reduziu para 31,9ng/mL. Nenhuma metilprednisolona foi detectada após 18

horas da administração da dose. Baseado na curva área-sob-tempo-concentração, uma indicação do total do fármaco

absorvido, o succinato sódico de metilprednisolona IM foi equivalente à mesma dose administrada IV.

Resultados de um estudo demonstraram que o éster succinato sódico de metilprednisolona é rápida e extensivamente

convertido na parte ativa da metilprednisolona após todas as vias de administração. A extensão da absorção de

metilprednisolona livre após administração IV e IM foi equivalente e significativamente maior do que aquelas observadas

após administração de solução e comprimidos orais. Uma vez que a extensão da metilprednisolona absorvida após

tratamento IV e IM foi equivalente, apesar da maior quantidade de éster hemissuccinato alcançando a circulação geral após

administração IV, parece que o éster é convertido no tecido após injeção IM com subsequente absorção como

metilprednisolona livre.

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• Distribuição: A metilprednisolona é amplamente distribuída nos tecidos, atravessa a barreira hematoencefálica e é

secretada no leite materno. Seu volume aparente de distribuição é de aproximadamente 1,4L/kg. A ligação da

metilprednisolona a proteínas plasmáticas em humanos é de aproximadamente 77%.

• Metabolismo: Em humanos, a metilprednisolona é metabolizada no fígado a metabólitos inativos; os principais são 20α-

hidroximetilprednisolona e 20β-hidroximetilprednisolona. O metabolismo hepático ocorre primariamente via CYP3A4

(para uma lista das interações medicamentosas baseadas no metabolismo mediado pela CYP3A4, vide item

“INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).

A metilprednisolona, como qualquer substrato CYP3A4, pode também ser um substrato para o transporte da proteína p-

glicoproteína pelos transportadores de múltiplos fármacos (ABC), influenciando na distribuição do tecido e interações com

outros medicamentos.

• Eliminação: A meia-vida de eliminação média para a metilprednisolona total está em uma faixa de 1,8 a 5,2 horas. Seu

clearance total é de aproximadamente 5 a 6mL/min/kg.

Dados pré-clínicos de segurança

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica e toxicidade de dose repetida, não foram identificados

riscos inesperados. As toxicidades observadas nos estudos de dose repetida são as que se espera com a exposição contínua

a esteroides adrenocorticais exógenos.

- Carcinogênese

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico.

- Mutagênese

Não houve evidência de um potencial de mutações genéticas e cromossômicas quando testado em estudos limitados

executados em células de mamíferos e bactérias.

- Toxicidade reprodutiva

Os corticosteroides demonstraram reduzir a fertilidade quando administrados em ratos.

Os corticosteroides foram evidenciados como teratogênicos em várias espécies quando fornecidos em doses equivalentes a

uma dose humana. Nos estudos de reprodução animal, os glicocorticoides, como metilprednisolona, demonstraram indução

a malformações (malformações esqueléticas e nas fendas palatinas) e retardo no crescimento intrauterino.

Succinato sódico de metilprednisolona é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à metilprednisolona

ou a qualquer componente da fórmula, a pacientes com infecções sistêmicas causadas por fungos e para o uso pelas vias de

administração intratecal e epidural.

A administração de vacinas de micro-organismos vivos ou atenuados é contraindicada em pacientes recebendo doses

imunossupressoras de corticosteroides.

Efeitos imunossupressores/aumento da susceptibilidade à infecções: Os corticosteroides podem aumentar a

susceptibilidade a infecções, podem mascarar alguns sinais de infecção, e novas infecções podem surgir durante o seu uso.

Pode haver diminuição da resistência e dificuldade de localizar a infecção com o uso de corticosteroides. Infecções com

qualquer patógeno, incluindo vírus, bactérias, fungos, protozoários ou helmintos, em qualquer local do corpo, podem estar

associadas ao uso isolado de corticosteroides ou em combinação com outros agentes imunossupressores que afetem a

imunidade celular ou humoral, ou a função dos neutrófilos. Essas infecções podem ser leves, mas podem também ser

graves e, algumas, fatais. Com o aumento nas doses de corticosteroides, a taxa de ocorrência de complicações infecciosas

aumenta.

Indivíduos que estão sob o uso de medicamentos que suprimem o sistema imunológico são mais susceptíveis a infecções

do que indivíduos sadios. Catapora (varicela) ou sarampo, por exemplo, podem apresentar um curso mais sério ou mesmo

fatal em crianças não imunizadas ou adultos em terapia com corticosteroides.

A administração de vacinas de micro-organismos vivos ou atenuados é contraindicada a pacientes recebendo doses

imunossupressoras de corticosteroides. Vacinas de micro-organismos mortos ou inativados podem ser administradas a

pacientes recebendo doses imunossupressoras de corticosteroides; no entanto, a resposta a essas vacinas pode estar

diminuída. Os procedimentos de imunização preconizados podem ser realizados em pacientes recebendo doses não

imunossupressoras de corticosteroides.

O uso de corticosteroides em tuberculose ativa deve ser restrito aos casos de tuberculose fulminante ou disseminada, nos

quais se utiliza o corticosteroide associado a um adequado esquema antituberculose para controlar a doença.

Se corticosteroides forem indicados em pacientes com tuberculose latente ou reatividade à tuberculina, deve-se exercer

uma cuidadosa vigilância, pois pode ocorrer reativação da doença. Durante terapia prolongada com corticosteroide, esses

pacientes devem receber quimioprofilaxia.

Foi relatada a ocorrência de sarcoma de Kaposi em pacientes recebendo terapia com corticosteroide. A descontinuação do

corticosteroide pode resultar em remissão clínica.

A função dos corticosteroides em choque séptico é controversa e estudos recentes relatam efeitos benéficos e negativos.

Mais recentemente, os corticosteroides suplementares foram sugeridos como benéficos para pacientes com choque séptico

estabelecido que apresentam insuficiência adrenal. No entanto, seu uso rotineiro em choques sépticos não é recomendado.

Uma revisão sistemática de curso curto mostrou que os corticosteroides de alta dosagem não suportam seu uso. No

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entanto, meta-análises e uma revisão sugerem que cursos maiores (5-11 dias) de corticosteroides de baixa dosagem podem

reduzir a mortalidade, especialmente em pacientes com choque séptico dependentes de vasopressores.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham

pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando,

assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Efeitos no sistema imunológico: Reações alérgicas podem ocorrer. Devido à ocorrência de raros casos de reações de pele

e reações anafiláticas/anafilactoides em pacientes em terapia com corticosteroide, devem ser tomadas as precauções

adequadas antes da administração, especialmente quando o paciente apresentar antecedentes de alergia a qualquer fármaco.

Efeitos endócrinos: Em pacientes sob terapia com corticosteroides sujeitos a estresse não usual é indicado o aumento de

dosagem de corticosteroides de ação rápida antes, durante e depois do período de estresse. Doses farmacológicas de

corticosteroides administrados por períodos prolongados podem resultar em supressão hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)

(insuficiência adrenocortical secundária). O grau e a duração da insuficiência adrenocortical produzida é variável entre os

pacientes e depende da dose, frequência, tempo de administração e duração da terapia com glicocorticoide. Este efeito

pode ser minimizado pelo uso de terapia de dias alternados.

Adicionalmente, a insuficiência adrenal aguda levando a um desfecho fatal pode ocorrer se os glicocorticoides forem

retirados abruptamente.

A insuficiência adrenocortical secundária induzida por medicamento pode, então, ser minimizada pela redução gradativa

da dose. Esse tipo de insuficiência relativa pode persistir por meses após a descontinuação da terapia; portanto, em

qualquer situação de estresse que ocorrer durante esse período, a terapia hormonal deve ser reintroduzida.

A “síndrome de abstinência” do esteroide, aparentemente não relacionada à insuficiência adrenocortical, também pode

ocorrer após a descontinuação abrupta de glicocorticoides. Esta síndrome inclui sintomas tais como: anorexia, náusea,

vômito, letargia, cefaleia, febre, artralgia, descamação, mialgia, perda de peso e/ou hipotensão.

Acredita-se que estes efeitos se devem mais à mudança brusca na concentração de glicocorticoide do que aos baixos níveis

de corticosteroide.

Como glicocorticoides podem produzir ou agravar a síndrome de Cushing, estes devem ser evitados em pacientes com

doença de Cushing.

Há um efeito aumentado dos corticosteroides em pacientes com hipotireoidismo.

Metabolismo e nutrição: Corticosteroides, incluindo metilprednisolona, podem aumentar a glicose sanguínea, piorar

diabetes pré-existente, e predispor os pacientes em terapia de longa duração com corticosteroide aos diabetes mellitus.

Efeitos psiquiátricos: Podem aparecer transtornos psíquicos durante o uso de corticosteroides, variando desde euforia,

insônia, oscilações de humor, alterações de personalidade e depressão grave, até manifestações claramente psicóticas.

Além disso, a instabilidade emocional ou tendências psicóticas já existentes podem ser agravadas pelos corticosteroides.

Reações adversas psiquiátricas potencialmente graves podem ocorrer com esteroides sistêmicos. Os sintomas surgem

tipicamente dentro de poucos dias ou semanas após o início do tratamento. A maioria das reações melhora após redução da

dose ou retirada, embora tratamento específico possa ser necessário.

Efeitos psicológicos foram relatados após a retirada dos corticosteroides; a frequência é desconhecida.

Pacientes/cuidadores devem ser incentivados a procurar atenção médica se o paciente desenvolver sintomas psicológicos,

especialmente se há suspeita de humor deprimido ou ideação suicida. Pacientes/cuidadores devem estar atentos para

possíveis distúrbios psiquiátricos que podem ocorrer durante ou imediatamente após a diminuição gradual da dose/retirada

dos esteroides sistêmicos.

Efeitos no sistema nervoso: Os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes com epilepsia. Os

corticosteroides devem ser usados com cautela em doentes com miastenia gravis (veja também informações sobre miopatia

no subitem “Efeitos Músculoesqueléticos”).

Embora os ensaios clínicos controlados tenham mostrado que os corticosteroides são eficazes em acelerar a resolução de

exacerbações graves de esclerose múltipla, eles não mostram que os corticosteroides afetam o histórico natural ou o

desfecho da doença. Os estudos mostram que doses relativamente altas de corticosteroides são necessárias para demonstrar

um efeito significativo.

Vários eventos médicos foram relatados em associação com as vias de administração intratecal/epidural (vide item

“REAÇÕES ADVERSAS”).

Há relatos de lipomatose epidural em pacientes que usam corticosteroides, normalmente com o uso de doses altas a longo

prazo.

Efeitos oculares: Os corticosteroides devem ser utilizados cuidadosamente em pacientes com herpes simples ocular,

devido à possível perfuração da córnea.

O uso prolongado de corticosteroides pode produzir cataratas subcapsulares posteriores e cataratas nucleares

(particularmente em crianças), exoftalmia, ou aumento da pressão intraocular, que pode resultar em glaucoma com

possível dano do nervo óptico. O estabelecimento de infecções oculares secundárias devido a viroses ou fungos pode ser

intensificado em pacientes recebendo glicocorticoides.

O tratamento com corticosteroides foi associado à retinopatia serosa central, que pode levar ao deslocamento da retina.

Efeitos cardíacos: Efeitos adversos dos glicocorticoides no sistema cardiovascular como dislipidemia e hipertensão,

podem predispor os pacientes tratados, com fatores de risco cardiovascular existentes, a outros efeitos cardiovasculares se

forem utilizados doses elevadas e períodos prolongados. Assim, os corticosteroides devem ser empregados criteriosamente

em tais pacientes e deve-se dar atenção às modificações de risco e monitorização cardíaca adicional se necessário. Dose

baixa e terapia em dias alternados podem reduzir a incidência de complicações no tratamento com corticosteroide.

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Há relatos de arritmias cardíacas e/ou colapso circulatório e/ou parada cardíaca após administração IV rápida de doses

maciças de succinato sódico de metilprednisolona (superiores a 0,5g, administradas em um período inferior a 10 minutos).

Verificou-se bradicardia durante ou após a administração de doses maciças de succinato sódico de metilprednisolona, que

pode não estar relacionada com a velocidade ou duração da infusão.

Os corticosteroides sistêmicos devem ser usados com cautela, e somente se estritamente necessário em casos de

insuficiência cardíaca congestiva.

Efeitos vasculares: Foi relatada a ocorrência de trombose, incluindo tromboembolismo venoso, com o uso de

corticoisteroides. Consequentemente, os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes que apresentam ou

estão predispostos a distúrbios tromboembólicos.

Os esteroides devem ser usados com cautela em pacientes com hipertensão.

Efeitos gastrintestinais: Não há nenhum acordo universal sobre se corticosteroides por si só são responsáveis por úlceras

pépticas encontradas durante a terapia; no entanto, a terapia com glicocorticoides pode mascarar os sintomas da úlcera

péptica para que a perfuração ou hemorragia possa ocorrer sem dor significativa. O uso conjunto com AINE’s (Anti-

inflamatórios Não Esteroidais), pode aumentar o risco de desenvolvimento de úlceras gastrintestinais.

Os corticosteroides devem ser utilizados com cautela em pacientes com colite ulcerativa não específica se houver

probabilidade de perfuração iminente, abscesso ou outra infecção piogênica, diverticulite, anastomose intestinal recente, ou

úlcera péptica ativa ou latente.

Efeitos hepatobiliares: Altas doses de corticosteroides podem produzir pancreatite aguda.

Lesão hepática induzida por fármacos, tais como a hepatite aguda pode resultar de uso da metilprednisolona pulsada

cíclica (geralmente em doses de 1mg/dia). O tempo de início da hepatite aguda pode ser várias semanas ou mais. A

resolução do evento adverso foi observado depois que o tratamento foi descontinuado.

Efeitos músculoesqueléticos: Uma miopatia aguda foi relatada com o uso de altas doses de corticosteroides, na maioria

das vezes ocorrendo em pacientes com distúrbios de transmissão neuromuscular (por exemplo, miastenia gravis) ou em

pacientes recebendo terapia concomitante com anticolinérgicos, tais como fármacos bloqueadores neuromusculares (por

exemplo, pancurônio). Essa miopatia aguda é generalizada, pode envolver músculos oculares e respiratórios, e pode

resultar em quadriparesia. Elevações da creatina quinase podem ocorrer. Podem ser necessárias semanas ou anos até que

ocorra melhora ou recuperação clínica após a interrupção do uso de corticosteroides.

A osteoporose é um comum, porém raramente reconhecido efeito adverso associado ao uso prolongado de altas doses de

glicocorticoides.

Distúrbios renais e urinários: Os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Investigações: Doses médias e altas de hidrocortisona ou cortisona podem causar elevação na pressão arterial, retenção

salina e de água, e aumento da excreção de potássio. Esses efeitos são menos prováveis de ocorrer com os derivados

sintéticos, exceto quando usados em altas doses. Uma dieta com restrição de sal e suplementação de potássio pode ser

necessária. Todos os corticosteroides aumentam a excreção de cálcio.

Lesões, envenenamento e complicações procedimentais: Os corticosteroides sistêmicos não são indicadores e, portanto

não devem ser utilizados para o tratamento de lesões cerebrais. Um estudo multicêntrico revelou um aumento da

mortalidade nas 2 semanas, ou 6 meses, após a lesão em pacientes tratados com succinato sódico de metilprednisolona em

comparação com placebo. Não foi estabelecida uma associação causal com o tratamento com succinato sódico de

metilprednisolona.

Outros eventos adversos: Uma vez que as complicações do tratamento com glicocorticoides dependem da dose e da

duração do tratamento, deve-se avaliar a relação risco-benefício para cada caso individual quanto à dose e duração do

tratamento, e quanto ao uso de terapia diária ou intermitente.

Deve-se utilizar a dose mais baixa possível de corticosteroide para o controle das condições sob tratamento e, quando for

possível a redução na dose, esta deve ser gradual.

Agentes anti-inflamatórios não esteroides e ácido acetilsalicílico devem ser usados com cautela quando em conjunto com

corticosteroides.

Crise de feocromocitoma, que pode ser fatal, foi relacionada após a administração de corticosteroides sistêmicos.

Corticosteroides só devem ser administrados em pacientes com suspeita de feocromocitoma ou feocromocitoma

identificado após uma avaliação apropriada de risco/benefício.

Este medicamento pode causar doping.

Uso em crianças: O conservante álcool benzílico tem sido associado a eventos adversos graves, incluindo a “Síndrome de

Gasping” e à morte em pacientes pediátricos. Embora doses terapêuticas normais desse medicamento forneçam

quantidades de álcool benzílico substancialmente menores que as relatadas em associação com a “Síndrome de Gasping”, a

quantidade mínima de álcool benzílico que pode causar toxicidade não é conhecida.

O risco de toxicidade do álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade hepática de desintoxicação

da substância química. Crianças prematuras e que nasceram com peso baixo estão mais propensas a desenvolver a

toxicidade.

O crescimento e o desenvolvimento de lactentes e crianças em terapia prolongada com corticosteroide devem ser

cuidadosamente observados. O crescimento pode ser suprimido em crianças recebendo a longo prazo e diariamente, a

terapia de dose dividida com glicocorticoide e, portanto, o uso de tal regime deve ser restrito às indicações mais urgentes.

A terapia com glicocorticoide em dias alternados geralmente evita ou minimiza este efeito colateral.

Lactentes e crianças em terapia prolongada com corticosteroide estão em risco especial de aumento da pressão

intracraniana.

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Doses elevadas de corticosteroides podem produzir pancreatite em crianças.

Fertilidade: Os corticosteroides demonstraram comprometer a fertilidade em estudos em animais (vide subitem “Dados

pré-clínicos de segurança” do item “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Uso durante a gravidez: Alguns estudos em animais mostraram que os corticosteroides, quando administrados à mãe em

altas doses, podem provocar malformações fetais. Contudo, os corticosteroides não parecem causar anomalias congênitas

quando administrados a mulheres grávidas. Entretanto, como os estudos em humanos não podem excluir a possibilidade de

danos, succinato sódico de metilprednisolona deve ser utilizado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Alguns corticosteroides atravessam facilmente a placenta. Um estudo retrospectivo apresentou aumento na incidência de

nascimentos com baixo peso em crianças nascidas de mães recebendo corticosteroides. Crianças nascidas de mães que

receberam doses substanciais de corticosteroides durante a gravidez devem ser observadas cuidadosamente e avaliadas

quanto aos sinais de insuficiência adrenal, embora a insuficiência adrenal neonatal pareça ser rara em crianças que foram

expostas no útero a corticosteroides.

Não se conhecem os efeitos dos corticosteroides no trabalho de parto e no nascimento.

Foi observada catarata em crianças nascidas de mães tratadas com corticosteroides a longo prazo durante a gravidez.

O álcool benzílico pode atravessar a placenta, ver item “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” subitem “Uso em

crianças”.

Categoria C de risco na gravidez.

“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

Uso durante a lactação: Os corticosteroides são excretados no leite humano.

Os corticosteroides distribuídos para o leite materno podem suprimir o crescimento e interferir na produção endógena de

glicocorticoide em lactentes. Como estudos de reprodução adequados não foram realizados em seres humanos com

glicocorticoides, estes fármacos devem ser administrados a lactantes apenas se for considerado que os benefícios da terapia

compensam os riscos potenciais para o lactente.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas: O efeito de corticosteroides na habilidade de dirigir ou operar

máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Efeitos indesejáveis, tais como tontura, vertigem, distúrbios visuais e fadiga, são possíveis após o tratamento com

A metilprednisolona é um substrato da enzima citocromo P450 (CYP) e é metabolizada principalmente pela enzima

CYP3A4. A CYP3A4 é a enzima dominante da subfamília CYP mais abundante no fígado de humanos adultos. Ela

catalisa a 6β-hidroxilação de esteroides, a etapa metabólica da Fase I essencial para ambos os corticosteroides endógenos e

sintéticos. Muitos outros compostos também são substratos da CYP3A4, alguns dos quais (assim como outros fármacos)

mostraram alterar o metabolismo de glicocorticoide por indução ou inibição da enzima CYP3A4.

Inibidores da CYP3A4: Os fármacos que inibem a atividade da CYP3A4 geralmente diminuem o clearance hepático e

aumentam a concentração plasmática de medicamentos que são substratos da CYP3A4, como metilprednisolona. Na

presença de um inibidor da CYP3A4, a dose de metilprednisolona pode precisar ser ajustada para evitar a toxicidade por

esteroide.

Indutores da CYP3A4: Os fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 geralmente aumentam o clearance hepático,

resultando em diminuição da concentração plasmática de medicamentos que são substratos da CYP3A4. A

coadministração pode exigir um aumento da dose de metilprednisolona para atingir o resultado desejado.

Substratos do CYP3A4: Na presença de outro substrato da CYP3A4, o clearance hepático da metilprednisolona pode ser

afetado, exigindo ajustes de dose correspondentes. É possível que os eventos adversos associados ao uso individual de

cada fármaco possam ser mais prováveis de ocorrer com a coadministração.

Efeitos não mediados pela CYP3A4: Outras interações e efeitos que ocorrem com a metilprednisolona estão descritos na

Tabela 1 abaixo. A Tabela 1 fornece uma lista e descrições das interações medicamentosas ou efeitos mais comuns e/ou

clinicamente importantes com a metilprednisolona.

Tabela 1. Interações/efeitos importantes dos fármacos ou substâncias com a metilprednisolona

Classe do Fármaco ou Tipo

- Fármaco ou substância

Interação/Efeito

Antibacteriano

- Isoniazida

Inibidor da CYP3A4

Adicionalmente, há um efeito potencial de aumento da metilprednisolona sobre a

taxa de acetilação e clearance da isoniazida.

Antibiótico, antituberculoso

- Rifampicina

Indutor da CYP3A4

Anticoagulantes (orais)

O efeito da metilprednisolona sobre os anticoagulantes orais é variável. Há

relatos de aumento, assim como de diminuição dos efeitos dos anticoagulantes

quando administrados concomitantemente com corticosteroides. Portanto, os

índices de coagulação devem ser monitorados para manter os efeitos

anticoagulantes desejados.

Anticonvulsivantes

- Carbamazepina

Indutor da CYP3A4 (e substrato)

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- Fenobarbital

- Fenitoína

Indutores da CYP3A4

Anticolinérgicos

- Bloqueadores neuromusculares

Os corticosteroides podem influenciar o efeito de anticolinérgicos.

1) Uma miopatia aguda foi relatada com o uso concomitante de doses elevadas de

corticosteroides e anticolinérgicos, tais como fármacos bloqueadores

neuromusculares (vide subitem “Efeitos musculoesqueléticos” do item

“ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”, para informações adicionais).

2) O antagonismo dos efeitos de bloqueio neuromuscular de pancurônio e

vecurônio foi relatado em pacientes tomando corticosteroides. Esta interação

pode ser esperada com todos os bloqueadores neuromusculares competitivos.

Anticolinesterásicos

Os esteroides podem reduzir os efeitos dos anticolinesterasicos em miastenia

gravis.

Antidiabéticos

Devido ao fato dos corticosteroides poderem aumentar as concentrações

sanguíneas de glicose, podem ser necessários ajustes de dose de agentes

antidiabéticos.

Antiemético

- Aprepitanto

- Fosaprepitanto

Inibidores da CYP3A4 (e substratos)

Antifúngico

- Itraconazol

- Cetoconazol

Antivirais

- Inibidores da HIV-protease

1) Inibidores da protease, tais como indinavir e ritonavir, podem aumentar as

concentrações plasmáticas de corticosteroides.

2) Os corticosteroides podem induzir o metabolismo de inibidores de protease de

HIV, resultando em concentrações de plasma reduzidas.

Inibidores da aromatase

- Aminoglutetimida

A supressão adrenal induzida pela aminoglutetimida pode agravar as alterações

endócrinas causadas pelo tratamento prolongado com glicocorticoide.

Bloqueador do canal de cálcio

- Diltiazem

Inibidor da CYP3A4 (e substrato)

Contraceptivos (orais)

- Etinilestradiol/noretindrona

- Suco de grapefruit (toranja) Inibidor da CYP3A4

Imunossupressor

- Ciclosporina

1) Ocorre inibição mútua do metabolismo com o uso concomitante de

ciclosporina e metilprednisolona, que pode aumentar as concentrações

plasmáticas de um ou ambos os fármacos. Portanto, é possível que os eventos

adversos associados ao uso individual de cada fármaco possam ser mais

prováveis de ocorrer após a administração concomitante.

2) Foram relatadas convulsões com o uso concomitante de metilprednisolona e

ciclosporina.

- Ciclofosfamida

- Tacrolimo

Substratos da CYP3A4

Antibacteriano macrolídeo

- Claritromicina

- Eritromicina

Inibidores da CYP3A4 (e SUBSTRATOS)

- Troleandomicina

Fármacos AINEs

- Altas doses de ácido acetilsalicílico

1) Pode haver aumento da incidência de sangramento gastrintestinal e ulceração

quando os corticosteroides são administrados com AINEs.

2) A metilprednisolona pode aumentar o clearance de altas doses de ácido

acetilsalicílico, o que pode ocasionar uma diminuição dos níveis séricos de

salicilato. A interrupção do tratamento com metilprednisolona pode ocasionar

aumento dos níveis séricos de salicilato, o que poderia levar a um aumento do

risco de toxicidade por salicilato.

Agentes depletores de potássio

Quando os corticosteroides são administrados concomitantemente com agentes

depletores de potássio (por ex., diuréticos), os pacientes devem ser

cuidadosamente observados para o desenvolvimento de hipocalemia. Há também

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um aumento do risco de hipocalemia com o uso concomitante de corticosteroides

com anfotericina B, xantenos, ou agonistas beta-2.

Incompatibilidades

Para evitar problemas de compatibilidade e estabilidade, é recomendado que o succinato sódico de metilprednisolona seja

administrado separadamente de outros compostos administrados por via IV.

Fármacos fisicamente incompatíveis em solução com succinato sódico de metilprednisolona incluem, mas não são

limitados a alopurinol sódico, cloridrato de doxapram, tigeciclina, cloridrato de diltiazem, gluconato de cálcio, brometo de

vecurônio, brometo de rocurônio, besilato de cisatracúrio, glicopirrolato, propofol (vide subitem “Compatibilidade e

estabilidade” do item “POSOLOGIA E MODO DE USAR”, para informações adicionais).

Succinato sódico de metilprednisolona deve ser mantido em sua embalagem original, protegido da luz e umidade, devendo

ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de

fabricação (vide rótulo externo).

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

“Após preparo, a solução mantêm-se estável por 48 horas quando armazenada em temperatura ambiente (entre

15ºC e 30ºC).”

Para reconstituição, usar apenas o diluente que acompanha a embalagem.

Atenção: Medicamentos parenterais devem ser bem inspecionados visualmente antes da administração. Frequentemente os

hospitais reconstituem produtos injetáveis utilizando agulhas 40 x 1,2mm. Pequenos fragmentos de rolha podem ser

levados para dentro do frasco durante o procedimento. Deve-se, portanto, inspecionar cuidadosamente os produtos antes da

administração, descartando-os se contiver partículas. Agulhas 25 x 0,8mm, embora dificultem o processo de

reconstituição, têm menor probabilidade de carregarem partículas de rolhas para dentro dos frascos.

No preparo e administração das soluções parenterais, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Controle de

Infecção em Serviços de Saúde quanto a: desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs

(Equipamentos de Proteção Individual) e desinfecção de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões

das linhas de infusão.

Succinato sódico de metilprednisolona é um pó branco a quase branco. O diluente é um líquido incolor com leve odor de

álcool benzílico.

A rolha de borracha do frasco-ampola não contém látex.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Succinato sódico de metilprednisolona pode ser administrado por injeção ou infusão IV ou por injeção IM. O método de

primeira escolha para uso inicial em emergências é a injeção IV. Vide na Tabela 2 as doses recomendadas. A dose pode ser

reduzida para lactentes e crianças, mas deve ser selecionada com base mais na gravidade da condição e na resposta do

paciente do que na idade ou peso do paciente. A dose pediátrica não deve ser inferior a 0,5mg/kg a cada 24 horas.

Tabela 2. Doses recomendadas de succinato sódico de metilprednisolona

Indicação Dosagem

Terapia adjuvante em condições de risco à

vida

Administrar 30mg/kg IV por um período de, pelo menos, 30 minutos.

Essa dose pode ser repetida a cada 4 a 6 horas por até 48 horas.

Distúrbios reumáticos não responsivos à

terapia padrão (ou durante episódios de

exacerbação)

Administrar como pulsoterapia IV por pelo menos 30 minutos. O

esquema pode ser repetido se não houver melhora dentro de uma semana

após a terapia ou conforme as condições do paciente.

1g/dia, IV, por 1 a 4 dias ou 1g/mês, IV, por 6 meses.

Lúpus eritematoso sistêmico não

responsivo à terapia padrão (ou durante

episódios de exacerbação)

1g/dia, IV, por 3 dias.

Esclerose múltipla não responsiva à

1g/dia, IV, por 3 ou 5 dias.

Estados edematosos, tais como

glomerulonefrite ou nefrite lúpica, não

responsivos à terapia padrão (ou durante

30mg/kg, IV, em dias alternados, por 4 dias ou 1g/dia, IV, por 3, 5 ou 7

dias.

Prevenção de náusea e vômito associados Para quimioterapia leve a moderadamente emetogênica:

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à quimioterapia para câncer Administrar 250mg IV por pelo menos 5 minutos, 1 hora antes do início

da quimioterapia. Repetir a dose de metilprednisolona no início e no final

da quimioterapia.

Uma fenotiazina clorada pode ser usada também com a primeira dose de

metilprednisolona para aumento do efeito.

Para quimioterapia gravemente emetogênica:

Administrar 250mg IV por pelo menos 5 minutos com doses adequadas

de metoclopramida ou butirofenona, 1 hora antes da quimioterapia.

Repetir a dose de metilprednisolona no início e no final da quimioterapia.

Como terapia adjuvante em outras

indicações

A dose inicial irá variar de 10 a 500mg IV, dependendo da condição

clínica.

Doses maiores podem ser necessárias para o controle em curto prazo de

condições graves e agudas. Doses iniciais até 250mg devem ser

administradas IV por um período de pelo menos 5 minutos, enquanto

doses maiores devem ser administradas por pelo menos 30 minutos.

Doses subsequentes podem ser administradas IV ou IM em intervalos

determinados pela condição clínica e resposta do paciente.

Compatibilidade e estabilidade

A compatibilidade IV e a estabilidade das soluções isoladas de succinato sódico de metilprednisolona, ou associadas a

outros fármacos em misturas IVs, depende do pH da mistura, da concentração, do tempo, da temperatura e da capacidade

da metilprednisolona se solubilizar. Portanto, para evitar problemas de compatibilidade e estabilidade, é recomendado que

succinato sódico de metilprednisolona seja administrado separadamente de outros medicamentos sempre que possível,

como push através de um equipo de medicamento IV, ou como uma solução IV (vide item “INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS” e subitem “Reconstituição” abaixo para informações adicionais).

Reconstituição

Para preparar as soluções para infusão IV, primeiro reconstituir succinato sódico de metilprednisolona conforme indicado.

A terapia pode ser iniciada com a administração IV de succinato sódico de metilprednisolona por um período de pelo

menos 5 minutos (por exemplo, doses até 250mg) ou de pelo menos 30 minutos (por exemplo, doses de 250mg ou mais).

As doses subsequentes podem ser suspensas e administradas de maneira similar. Como recomendação geral, os

medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da

administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

Diluição da solução reconstituída

Se desejado, o medicamento pode ser administrado em soluções diluídas pela mistura do produto reconstituído com

solução de dextrose a 5% em água, solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de dextrose 5% em cloreto de sódio a

0,45% ou 0,9%.

Dose total

Volume de diluente a ser

reconstituído (mL)

Volume final

(mL)

Concentração final (mg/mL)

125mg 2 2,5 50

500mg 8 9,0 55,6

As seguintes reações adversas foram relatadas com as seguintes vias contraindicadas de administração, intratecal/epidural:

aracnoidite, disfunção/distúrbio miccional gastrintestinal funcional, cefaleia, meningite, paraparesia/paraplegia,

convulsões, distúrbios sensitivos. A frequência dessas reações adversas não é conhecida.

Classe de sistema de órgão (MedDRA v. 16.0)

Frequência não conhecida (não pode ser estimada a

partir de dados disponíveis)

Infecções e infestações Infecção oportunista; infecção.

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade ao medicamento (incluindo reação

anafilática e reação anafilactoide).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático Leucocitose

Distúrbios endócrinos

Cushingoide, hipopituitarismo, síndrome de abstinência de

esteroide.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Lipomatose; retenção de sódio, retenção de fluidos;

alcalose hipocalêmica; dislipidemia; prejuízo da tolerância

à glicose; aumento da necessidade de insulina (ou agentes

hipoglicemiantes orais em pacientes diabéticos); balanço de

nitrogênio negativo (devido ao catabolismo proteico);

aumento da ureia sanguínea, aumento de apetite (que pode

resultar em aumento de peso).

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Distúrbios psiquiátricos

Transtorno afetivo (incluindo humor deprimido, humor

eufórico, labilidade afetiva, dependência do medicamento e

ideação suicida); transtorno psicótico (incluindo mania,

delírio, alucinação e esquizofrenia); transtorno mental;

alteração de personalidade; confusão; ansiedade, oscilações

de humor, comportamento anormal, insônia, irritabilidade.

Distúrbios do sistema nervoso

Lipomatose epidural; aumento da pressão intracraniana

(com papiledema [hipertensão intracraniana benigna]),

convulsão, amnésia, transtorno cognitivo, tontura, cefaleia.

Distúrbios oculares Retinopatia serosa central; catarata; glaucoma; exoftalmia.

Distúrbios do ouvido e labirinto Vertigem.

Distúrbios cardíacos

Insuficiência cardíaca congestiva (em pacientes

susceptíveis), arritmia.

Distúrbios vasculares Trombose, hipertensão, hipotensão.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Embolia pulmonar, soluços.

Distúrbios gastrintestinais

Úlcera péptica (com possível perfuração e hemorragia por

ulceração péptica); perfuração intestinal; hemorragia

gástrica; pancreatite; peritonite; esofagite ulcerativa;

esofagite; distensão abdominal; dor abdominal; diarreia,

dispepsia, náusea.

Distúrbios hepatobiliares Hepatite†

.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Angioedema; edema periférico; hirsutismo; petéquias;

equimose; atrofia da pele; eritema; hiperidrose; estria na

pele; exantema; prurido; urticária; acne; hipopigmentação

da pele.

Distúrbios músculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Fraqueza muscular; mialgia; miopatia; atrofia muscular;

osteoporose; osteonecrose; fratura patológica; artropatia

neuropática; artralgia; retardo do crescimento.

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Menstruação irregular.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Dificuldade de cicatrização; fadiga; indisposição; reação no

local da injeção.

Investigações

Aumento de cálcio na urina; diminuição de potássio no

sangue; diminuição da tolerância a carboidrato; aumento da

pressão intraocular; aumento na alanina aminotransaminase

(ALT, TGP); aumento na aspartato aminotransaminase

(AST, TGO); aumento na fosfatase alcalina sanguínea;

supressão de reações em testes cutâneos*.

Lesão, envenenamento e complicações de procedimento Fratura por compressão de vértebras; ruptura de tendão.

*Termo não encontrado no MedDRA.

†

Hepatite foi relatada com administração IV (vide item “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.”

Não há síndrome clínica da superdosagem aguda com corticosteroides. Relatos de toxicidade aguda e/ou morte após

superdosagem de corticosteroides são raros. Em caso de superdosagem não há antídoto específico disponível, o tratamento

é sintomático e de apoio. A metilprednisolona é dialisável.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”

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Registro MS 1.1402.0063

Farmacêutico Responsável: Walter F. da Silva Junior

CRF-GO: 5497

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

ME – 003495

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Anexo B

Histórico de Alteração para Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas

Data do

expediente

Nº expediente Assunto

Nº

Assunto

Data de

aprovação

Itens de bula

Versões

(VP/VPS)

Apresentações

relacionadas

04/03/2015 -

10452 - Genérico –

Notificação de

Alteração de Texto de

Bula - RDC 60/12.

NA NA NA NA

APRESENTAÇÕES

COMPOSIÇÃO

ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

POSOLOGIA E MODO DE

USAR

REAÇÕES ADVERSAS

VPS

125MG PO LIOF SOL INJ CX

25 FA VD TRANS + DIL AMP

VD TRANS X 2ML

500MG PO LIOF SOL INJ CX

VD TRANS X 8ML

19/12/2014 1140361/14-6

CUIDADOS DE

ARMAZENAMENTO DO

MEDICAMENTO

1G PO LIOF SOL INJ CX 25

FA VD TRANS + DIL AMP

VD TRANS X 16ML

17/10/2014 0936329/14-7

NA NA NA NA DIZERES LEGAIS VPS

Página 14 de 15

09/07/2014 0541544/14-6

RESULTADOS DE

EFICÁCIA

CARACTERISTICAS

FARMACOLÓGICAS

INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS

12/03/2014 0179031/14-5