Bula do Synagis para o Profissional

LO

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SYNAGIS®

(palivizumabe)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA

PÓ LIÓFILO INJETÁVEL

- 50 MG/ML

- 100 MG/ML

1

SYNAGIS

palivizumabe

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Pó liófilo injetável de:

- 50 mg em embalagem com 01 frasco-ampola para dose única contendo

palivizumabe na forma de pó liofilizado estéril para reconstituição e 1 ampola

diluente com 1,0 mL de água para injetáveis.

- 100 mg em embalagem com 01 frasco-ampola para dose única contendo

palivizumabe na forma de pó liofilizado estéril e 1 ampola diluente com 1,0 mL de

água para injetáveis.

VIA INTRAMUSCULAR

USO PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

(palivizumabe) 50 mg:

Cada 0,5 mL da solução reconstituída com 0,6 mL de água para injetáveis contém:

palivizumabe...........................................50 mg

Excipientes: histidina, glicina e 5,6% de manitol.

(palivizumabe) 100 mg:

Cada 01 mL da solução reconstituída com 1,0mL de água para injetáveis contém:

palivizumabe...........................................100 mg

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

SYNAGIS

(palivizumabe) é destinado à prevenção de doença grave do trato

respiratório inferior causada pelo vírus sincicial respiratório (VSR) em pacientes

pediátricos com alto risco para doença por VSR. A segurança e eficácia foram

estabelecidas em crianças prematuras (com menos de 35 semanas de idade

gestacional), em crianças portadoras de displasia broncopulmonar sintomática e em

portadores de cardiopatia congênita hemodinamicamente significativa menores de 2

anos de idade.

2

• Eficácia: Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, realizado em

139 centros nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido avaliou 1.502 crianças

prematuras e portadores de displasia broncopulmonar, com risco para doença

respiratória por VSR (1.002 no grupo palivizumabe; 500 no grupo placebo). A dose

do palivizumabe no grupo que recebeu a profilaxia foi de 15 mg/kg, uma vez ao mês,

durante a sazonalidade do VSR. A redução geral das taxas de hospitalização

relacionada ao VSR foi de 55% (p < 0,001). Nos displásicos, esta redução foi de 38%

e nos prematuros, 78%. Houve ainda uma redução de 42% nos dias de internação

hospitalar, de 40% nos dias com suplementação de oxigênio e de 38% das crianças

com score de gravidade >3.1

Um outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, realizado em 76

centros nos Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, França, Alemanha, Suécia e

Polônia avaliou 1.287 crianças portadoras de cardiopatia congênita com menos de 24

meses de idade. Nestes pacientes, a profilaxia reduziu o risco de hospitalização em

decorrência de infecção por VSR em 45%, o número de dias de internação em 56% e

o número de dias com uso de oxigênio suplementar em 73%.2

• Segurança: Um estudo de Coorte retrospectivo pós-marketing, observacional,

não-intervencional foi conduzido em pacientes com doença cardíaca congênita com

repercussão hemodinâmica significativa (DCCRH) em 32 centros de 10 países

europeus (Áustria, Bélgica, França, Alemanha, Itália, Noruega, Polônia, Eslovênia,

Espanha e Reino Unido).

Crianças com DCCRH menores de 24 meses de idade no momento da primeira dose

de SYNAGIS®

(palivizumabe) (n=1009) foram comparadas com um grupo de Coorte

de crianças selecionadas também com diagnóstico de DCCRH, mas que não

receberam SYNAGIS®

(palivizumabe) durante os primeiros 24 meses de vida

(n=1009) para analisar a ocorrência de eventos adversos primários (EAP) em um

período observacional de 8 (oito) meses. As crianças foram agrupadas por idade, tipo

de doença cardíaca e cirurgia cardíaca corretiva prévia. EAP foram definidos como

eventos adversos sérios de infecção, arritmias e morte.

EAP por infecção durante esses 8 meses de revisão foram relatados em menor número

em crianças que receberam profilaxia (27,8% [281/ 1009]) se comparado com as

crianças sem profilaxia (32,6% [329/ 1009]) com resultado estatisticamente

significante (p=0.023). A incidência de arritmias por EAPs foi de 4,1% (41/ 1009) no

grupo que recebeu profilaxia vs 3,9% (39/ 1009) no grupo que não recebeu profilaxia

(p> 0.100). A incidência de morte por EAP foi numericamente menor nos pacientes

que receberam profilaxia (0,9% [9/ 1009) comparado com as crianças que não

receberam profilaxia (1% [10/ 1009]).

Os resultados desse estudo não indicaram aumento no risco de infecções graves,

arritmias graves ou mortes em crianças com DCCRH associado com o uso de

SYNAGIS®

(palivizumabe) comparado com o grupo que não recebeu a medicação.3

Referências Bibliográficas:

3

1. The IMpact Study Group. Pediatrics 1998; 102: 531-537

2. Feltes et al. J Pediatrics, 2003; 143: 532-540

3. “Retrospective Palivizumab Study in Children with Hemodynamically Significant

Congenital Heart Disease”. (M03-681)

Descrição:

O palivizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, direcionado para um

epítopo no sítio antigênico A da proteína de fusão do vírus sincicial respiratório

(VSR). Este anticorpo monoclonal humanizado é composto de 95% de sequências de

aminoácidos humanos e 5% de murinos. O palivizumabe é composto por duas cadeias

pesadas e duas leves e apresenta um peso molecular de aproximadamente 148.000

Daltons.

Farmacologia clínica:

Mecanismo de ação: O palivizumabe apresenta atividade neutralizante e inibitória de

fusão contra o VSR. Em experimentos laboratoriais, essas atividades inibem a

replicação do VSR. Embora possam ser isoladas cepas resistentes de VSR em estudos

laboratoriais, todos os isolados de VSR de um estudo clínico analisado foram

neutralizados pelo palivizumabe. Concentrações séricas de aproximadamente 30

mcg/mL de palivizumabe reduziram, em média, 99% da replicação pulmonar do VSR

em modelo de rato. Avaliou-se a atividade neutralizante in vivo do palivizumabe em

um estudo randomizado e placebo-controlado realizado em 35 pacientes pediátricos

com entubação traqueal devido à infecção por VSR. Nestes pacientes, o palivizumabe

reduziu significativamente a quantidade de VSR no trato respiratório inferior, quando

comparado com pacientes do grupo controle.

Farmacocinética: Nos estudos em voluntários adultos, o palivizumabe apresentou

perfil farmacocinético semelhante ao de um anticorpo IgG1 humano em relação ao

volume de distribuição (média de 57 mL/kg) e à meia-vida (média de 18 dias). Nos

estudos em crianças, a meia-vida média do palivizumabe foi de 20 dias e doses

intramusculares mensais de 15 mg/kg alcançaram concentrações séricas de vale

médias de 30 dias de aproximadamente 40 mcg/mL após a primeira administração,

aproximadamente 60 mcg/mL após a segunda e cerca de 70 mcg/mL após a terceira e

quarta administrações.

Em pacientes pediátricos que receberam palivizumabe num período de sazonalidade,

a concentração sérica média após a primeira e quarta injeção foram aproximadamente

60 e 90 mcg/mL, respectivamente.

Pacientes pediátricos com idade menor ou igual a 24 meses com cardiopatia congênita

hemodinamicamente significativa receberam palivizumabe e foram submetidos a

cirurgia aberta de bypass cardiopulmonar. A concentração sérica média de

4

palivizumabe foi de aproximadamente 100 mcg/mL antes do bypass e diminuiu para

aproximadamente 40 mcg/mL após o bypass.

Um estudo clínico aberto de fase II prospectivo, avaliou a farmacocinética, segurança

e imunogenicidade após a administração de 7 doses de palivizumabe indicando que os

níveis médios adequados de palivizumabe foram alcançados em todas as 18 crianças

do estudo.

• Dados microbiológicos:

Atividade antiviral: A atividade antiviral do palivizumabe foi avaliada em ensaio de

microneutralização no qual concentrações de anticorpo VSR foram incubadas, de

forma crescente, anteriormente à adição de células humanas epiteliais HEp-2. Após 4

a 5 dias de incubação, o antígeno VSR foi quantificado em ensaio de imunoadsorção

ligado à enzima (ELISA). A concentração de neutralização (50% da concentração

efetiva [EC50]) é expressa como a concentração de anticorpo necessária para reduzir a

detecção de antígeno VSR em 50% quando comparada com células infectadas por

vírus não tratadas. O palivizumabe apresentou, respectivamente, valores médios de

EC50 de 0,65 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,75 [0,53] mcg/mL; n=69, intervalo

de 0,07 – 2,89 mcg/mL) e 0,28 mcg/mL (média [desvio padrão] = 0,35 [0,23]

mcg/mL; n=35, intervalo de 0,03 – 0,88 mcg/mL) contra isolados clínicos VSR A e

VSR B. A maioria de isolados clínicos de VSR testados (n=96) foi coletada de

indivíduos nos Estados Unidos e o restante no Japão (n=1), Austrália (n=5) e Israel

(n=2). Estes isolados apresentam o polimorfismo sequencial VSR F mais comumente

encontrado em isolados clínicos em todo o mundo.

Resistência: O palivizumabe liga-se a uma região altamente conservada no domínio

extracelular da proteína VSR F, referida como sítio antigênico II ou sítio antigênico

A, a qual compreende os aminoácidos 262 a 275. Todos os mutantes de VSR que

apresentam resistência ao palivizumabe demonstraram conter mudanças nos

aminoácidos desta região da proteína F. Nenhuma variação sequencial polimórfica ou

não polimórfica fora do sítio antigênico A na proteína VSR F tem demonstrado

conferir resistência do VSR à neutralização por palivizumabe. Ao menos uma das

substituições ligadas a resistência, N262D, K272E/Q ou S275F/L, foi identificada em

8 dos 126 de isolados clínicos de VSR de pacientes nos quais houve falha na

imunoprofilaxia, resultado em frequência de 6,3% de mutação associada à resistência.

Uma revisão de achados clínicos não revelou uma associação entre mudanças na

sequência do sítio antigênico A e gravidade da doença em crianças tratadas com

palivizumabe que desenvolveram doença do trato respiratório inferior causada por

VSR. A análise de 254 isolados clínicos de VSR coletados de indivíduos que nunca

haviam recebido imunoprofilaxia revelou 2 substituições associadas a resistência ao

palivizumabe (1 com N262D e 1 em S275F), resultando na frequência de 0,79% de

mutação associada à resistência.

5

SYNAGIS

(palivizumabe) não deve ser utilizado em crianças com histórico de

reação anterior grave ao palivizumabe ou a qualquer de seus excipientes ou a outros

anticorpos monoclonais humanizados.

Este medicamento é contraindicado para uso por adultos.

Gerais: reações alérgicas, incluindo muito raramente a anafilaxia e o choque

anafilático, foram relatadas após a administração de palivizumabe. Fatalidades foram

relatadas em alguns casos.

Medicamentos para o tratamento de reações de hipersensibilidade grave, incluindo

anafilaxia e choque anafilático, devem estar disponíveis para uso imediato,

acompanhando a administração de palivizumabe.

Se uma reação grave de hipersensibilidade ocorrer, a terapia com palivizumabe deve

ser descontinuada. Assim como outros agentes administrados nesta população, se uma

reação de hipersensibilidade moderada ocorrer, deve-se ter cautela na readministração

de palivizumabe.

Como com qualquer injeção intramuscular, o palivizumabe deve ser administrado

com cuidado a pacientes com trombocitopenia ou qualquer distúrbio de coagulação.

A tampa de borracha do frasco-ampola não possui borracha natural (látex) em sua

composição.

O frasco-ampola de dose única de SYNAGIS

(palivizumabe) não contém

conservantes. As doses devem ser administradas até seis horas após a reconstituição.

Infecção aguda ou doença febril moderadas a graves podem ser motivos para atraso

no uso do palivizumabe, a menos que, na opinião do médico, a suspensão do uso do

palivizumabe implique risco maior. Uma doença febril leve, como infecção

respiratória leve do trato superior, normalmente não é motivo para adiar a

administração do palivizumabe.

Cuidados e advertências para populações especiais

Idosos: palivizumabe não é indicado para uso em idosos.

Gravidez: o palivizumabe não é indicado para uso adulto e não foram conduzidos

estudos de reprodução animal. Também não se sabe se o palivizumabe pode causar

dano ao feto quando administrado a mulheres grávidas ou se pode comprometer a

capacidade reprodutiva.

Categoria de risco C:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

6

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: não foram realizados estudos de

Não foram conduzidos estudos formais de interação medicamentosa por potencial de

significância clínica, entretanto, não foram descritas interações até o momento. Em

estudo fase III, as proporções de pacientes dos grupos placebo e palivizumabe que

receberam vacinas infantis de rotina, vacina contra gripe (influenza),

broncodilatadores ou corticosteroides foram semelhantes e não se observou aumento

adicional de reações adversas entre os pacientes que receberam esses agentes em

qualquer um dos dois grupos. Como o anticorpo monoclonal é específico para VSR,

não se espera que o palivizumabe interfira com a resposta imunológica às vacinas,

incluindo vacinas de vírus vivos.

Interações medicamento-exames laboratoriais: O palivizumabe pode interferir com

testes imunológicos de diagnóstico de VSR, como alguns exames baseados na

detecção de antígenos. Além disso, palivizumabe inibe a replicação viral em cultura

celular e, portanto, também pode interferir nos testes de cultura viral. O palivizumabe

não interfere em ensaios de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa

(RT-PCR). A interferência nestes ensaios poderia levar a um resultado falso-negativo

em testes de diagnósticos de VSR. Portanto, os resultados de testes de diagnósticos,

quando obtidos, devem ser utilizados em conjunto com achados clínicos para guiar

decisões médicas.

Armazenar sob refrigeração, entre 2 a 8ºC. Não congelar. Manter na embalagem

original.

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se

manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 36 meses, a partir da data de

fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Após preparo, este medicamento pode ser utilizado por até 6 horas.

Características físicas e organolépticas

7

SYNAGIS

(palivizumabe) apresenta-se como um pó liofilizado branco a

esbranquiçado. A solução reconstituída de SYNAGIS

(palivizumabe) é límpida a

levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

SYNAGIS

(palivizumabe) deve ser administrado na posologia de 15 mg/kg, uma

vez por mês durante períodos de risco de VSR previstos na comunidade,

exclusivamente por via intramuscular (I.M.), de preferência na face ântero-lateral da

coxa. O músculo glúteo não deve ser utilizado rotineiramente como local de

administração devido ao risco de dano ao nervo ciático.

A administração deve seguir técnica asséptica. A dose mensal deve ser igual a: peso

do paciente (kg) x 15 mg/kg ÷ 100 mg/mL de palivizumabe. Os volumes superiores a

1 mL devem ser administrados em doses divididas.

A eficácia de doses inferiores a 15 mg/kg de SYNAGIS

(palivizumabe) ou de doses

administradas em intervalo inferior a um mês não foi estabelecida.

(palivizumabe) reconstituído deve ser administrado exclusivamente por

via intramuscular (I.M.).

A maioria das experiências clínicas foi adquirida com a administração de 5 injeções

durante o período de sazonalidade de VSR pois os benefícios em termos de proteção

com doses acima de 5 doses não foi estabelecido.

(palivizumabe) não deve ser misturado a outros medicamentos ou

diluentes. Utilizar somente a ampola de diluente que acompanha o produto ou água

para injetáveis.

Para prevenir transmissão de doenças infecciosas, devem ser utilizadas seringas e

agulhas descartáveis. Não reutilizar seringas e agulhas.

Preparação para administração

(palivizumabe), quando reconstituído seguindo as instruções descritas

abaixo, possui um excesso para permitir a retirada adequada de palivizumabe.

(palivizumabe) 50 mg:

1. Para reconstituir: remover o lacre do frasco-ampola e limpar a tampa de borracha

com álcool a 70% ou equivalente.

2. Adicionar lentamente, 0,6 mL de água para injetáveis ao frasco-ampola. Atenção:

A ampola de água para injetáveis que acompanha o produto contém 1,0 mL.

Adicionar somente a quantidade indicada. Homogeneizar a solução lentamente,

para evitar formação de espuma, com movimentos rotatórios por 30 segundos.

Não agitar o frasco-ampola.

8

3. Deixar o palivizumabe reconstituído em repouso, em temperatura ambiente, por

no mínimo 20 minutos, até que a solução fique límpida. A solução reconstituída

deve ser límpida a levemente opalescente.

4. O palivizumabe reconstituído não contém conservantes e deve ser administrado

até 6 horas após a reconstituição.

5. Frasco-ampola de uso único. Desprezar as porções não utilizadas.

(palivizumabe) 100 mg:

2. Adicionar lentamente 1,0 mL de água para injetáveis ao frasco-ampola.

Homogeneizar a solução lentamente para evitar formação de espuma, com

movimentos rotatórios por 30 segundos. Não agitar o frasco-ampola.

Quando reconstituída conforme recomendado, a solução contém 100 mg/mL de

palivizumabe.

Posologia

A posologia recomendada de SYNAGIS

(palivizumabe) é 15 mg/kg de peso

corporal, administrados uma vez por mês durante períodos de risco de VSR previstos

na comunidade.

A primeira dose deve ser administrada antes do início do período de sazonalidade de

VSR e as doses subsequentes devem ser administradas mensalmente durante este

período.

No hemisfério sul, o período de sazonalidade de VSR normalmente começa em maio

e dura até setembro, mas a atividade do VSR pode começar antes ou persistir mais

tempo em uma comunidade. Para evitar o risco de reinfecção, recomenda-se que

crianças em tratamento com SYNAGIS

(palivizumabe) que apresentaram infecção

por VSR continuem a receber doses mensais do palivizumabe durante toda a estação

de VSR.

As reações adversas relatadas nos estudos pediátricos de profilaxia foram similares

nos grupos placebo e palivizumabe. A maioria das reações adversas foi passageira e

com gravidade branda a moderada.

9

Os eventos adversos no mínimo possivelmente relacionados ao palivizumabe estão

dispostos por sistema de frequência (muito comum: ≥ 1/10; comum ≥ 1/100 a < 1/10;

incomum: ≥1/1000 a < 1/100; raro: ≥ 1/10000 a < 1/1000) em estudos conduzidos

com pacientes prematuros com ou sem displasia broncopulmonar e em pacientes

pediátricos com doença cardíaca congênita.

Em estudo realizado com prematuros e crianças com displasia broncopulmonar

(Estudo Impact-RSV), não foram observadas diferenças importantes nas reações

adversas por sistemas fisiológicos ou nos subgrupos de crianças categorizadas

conforme gênero, idade, idade gestacional, país, raça/etnia ou na concentração sérica

quartil de palivizumabe. Não foi observada diferença significante no perfil de

segurança entre crianças que não apresentam infecção ativa por VSR e aquelas

hospitalizadas pela infecção. A descontinuação permanente de palivizumabe devido

às reações adversas foi rara (0,2%). Os óbitos foram equilibrados entre os grupos

placebo e tratados com palivizumabe e não foram relacionados ao tratamento.

No estudo conduzido com crianças portadores de cardiopatia congênita (Estudo CHD)

não foram observadas diferenças importantes nas reações adversas por sistemas

fisiológicos ou quando foram avaliadas nos subgrupos de crianças por categoria

congênita (cianótica vs. acianótica). A incidência de eventos adversos graves foi

significativamente inferior no grupo palivizumabe quando comparada ao grupo

controle. Nenhum evento adverso grave foi relatado no grupo palivizumabe. As

incidências de cirurgias cardíacas, classificadas como planejadas, ocorridas antes do

planejado ou urgentes, foram equilibradas entre os grupos. Os óbitos associados a

infecções por VSR ocorreram em 2 pacientes no grupo palivizumabe e 4 pacientes no

grupo placebo e não foram relacionados ao tratamento.

Seguem abaixo as reações adversas relatadas nos estudos:

Reação muito comum (≥ 1/10): rash, pirexia.

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10): reação no local da injeção.

Estudo de dose prolongada

Nenhum evento adverso reportado foi considerado relacionado ao palivizumabe e

nenhum óbito foi relatado neste estudo.

Imunogenicidade

No estudo Impact-RSV, a incidência de anticorpos antipalivizumabe seguida da

quarta administração foi 1.1% no grupo placebo e 0.7% no grupo palivizumabe. Nos

pacientes pediátricos que receberam palivizumabe em segundo período de

sazonalidade, um dos 56 pacientes relatou reatividade transitória, de baixo nível. Esta

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reatividade não foi associada com eventos adversos ou alterações nas concentrações

séricas de palivizumabe. A imunogenicidade não foi avaliada no estudo CHD.

Os anticorpos contra palivizumabe também foram avaliados em quatro estudos

adicionais em 4337 pacientes tratados com palivizumabe (crianças nascidas com 35

semanas de gestação ou menor, ou pacientes com idade igual ou inferior a 24 meses

com displasia broncopulmonar ou portadoras de cardiopatia congênita

hemodinamicamente significativa foram incluídas nestes estudos) e em 0% a 1.5%

dos pacientes em diferentes tempos dos estudos. Não foram observadas associações

entre a presença de anticorpos e eventos adversos. Portanto, a resposta anticorpo

antidroga não parece ser de relevância clínica.

No estudo de dose prolongada, níveis baixos e transitórios de anticorpos

antipalivizumabe foram observados em uma criança após a segunda dose de

palivizumabe que caíram a níveis indetectáveis na quinta e sétima dose.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram relatadas na terapia com palivizumabe. Uma vez

que estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho

indefinido, estimar sua frequência ou estabelecer uma relação com a exposição ao

palivizumabe nem sempre é possível.

Sangue e distúrbios no sistema linfático: trombocitopenia

Distúrbios no sistema imunológico: anafilaxia, choque anafilático (em alguns casos,

foram relatadas fatalidades).

Distúrbios no sistema nervoso: convulsão

Distúrbios na pele e tecidos subcutâneos: urticária

Em um grupo de quase 20.000 crianças, o horário do tratamento com palivizumabe e

os seus eventos adversos foram controlados por um registro de complacência por

paciente, o programa REACH. Deste grupo, 1250 crianças registradas receberam 06

injeções, 183 crianças receberam 07 injeções e 27 crianças receberam 08 ou 09

injeções. Os eventos adversos observados em pacientes após a sexta ou maior dose

deste registro, bem como os eventos observados pela farmacovigilância pós-

comercialização, foram semelhantes em caráter e frequência àqueles após 5 doses

iniciais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/

hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.