Bula do Targifor c para o Profissional

TARGIFOR C

(aspartato de arginina + ácido ascórbico)

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Comprimido revestido

500 mg + 500 mg

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Esta bula sofreu aumento de tamanho para adequação a legislação vigente da ANVISA.

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

TARGIFOR

C

aspartato de arginina

ácido ascórbico

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 500 mg + 500 mg: embalagem com 30 ou 60.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 500 mg de aspartato de arginina equivalente a 283,4 mg de arginina base +

500 mg de ácido ascórbico (vitamina C).

Excipientes: carbonato de cálcio, povidona, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, álcool

polivinílico, macrogol, dióxido de titânio e corante vermelho FDC 40 laca de alumínio.

Astenia.

Em estudo clínico randomizado, controlado, de grupos paralelos, os efeitos da administração oral da arginina (3

g/dia) associada ao ácido ascórbico (vitamina C) (1g/dia) foram avaliados em 20 pacientes do sexo masculino,

com idade entre 17 e 19 anos, durante um programa de exercícios com carga, submetidos a oito semanas de

treinamentos com pesos (três vezes por semana), divididos aleatoriamente em dois grupos: Um grupo recebeu 3

gramas de L-arginina mais vitamina C 1 g e o outro grupo recebeu vitamina C 1 g. Ao final das oito semanas, o

grupo arginina mais vitamina C apresentou valores de peso corporal e massa magra significativamente maior e

percentual de gordura corporal significativamente menor, além de força nos membros inferiores

significativamente maior. O grupo vitamina C não apresentou diferença significativa no mesmo período (Angeli

et al, 2007).

Em estudo clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, a eficácia do aspartato de arginina 3 g/d,

via oral, por 10 semanas para o tratamento de fadiga e astenia foi avaliada em voluntários saudáveis submetidos

à condição de estresse. Foram utilizados testes psicométricos e foram dosados os níveis salivares de cortisol e

testosterona. Cento e vinte estudantes de medicina (idade de 20 a 27 anos) foram incluídos. As avaliações foram

feitas durante seis sessões da manhã, cada uma a cada duas semanas, durante 10 semanas. Os resultados indicam

que aspartato de arginina foi eficaz quando comparado ao placebo em melhorar os sentimentos subjetivos de

fadiga, no final do estudo, como revelado em auto-avaliações com “Roma Burnout Inventory” (escala de

exaustão física), “Wessely Modificado Fatigue Questionnaire” e “Beck Depression Inventory”. Não foram

observados efeitos sobre os níveis de ansiedade. Uma redução significativa de cortisol salivar matinal foi

observada nas voluntárias femininas ao final do estudo. Este efeito foi também presente nos homens sem atingir

o nível estatisticamente significante. Além disso, um aumento significativo do índice T/C, considerado como

um marcador de saldo positivo anabólico/catabólico e que podem melhorar a função muscular foi encontrado

(Dell'Erba et al, 2000).

Em estudo clínico de grupos paralelos, 14 pacientes do sexo masculino, em sua maioria portadores de doenças

infectocontagiosas (hepatite, varicela e tétano) em período de convalescença, foram tratados com aspartato de

arginina (3 g/dia, divididas em duas tomadas) ou um complexo multivitamínico para melhora dos sintomas de

fadiga. Como parâmetro de avaliação clínica da fadiga considerou-se os seguintes índices: sensação de cansaço,

apresentação na entrevista, capacidade para o trabalho, apetite, potencia sexual, sono e memória de fixação.

Nenhum evento adverso relacionado ao uso do aspartato de arginina foi observado. Resultados indicam eficácia

do aspartato de arginina no tratamento da astenia, em suas várias manifestações (Lima et al, 1977).

A administração de arginina na dose de 1,6 g por dia durante 90 dias em 16 idosos com demência senil levou à

diminuição de peroxidação lipídica, resultando em melhora da função cognitiva. Embora o mecanismo

fisiológico para esse resultado não seja esclarecido, os autores sugerem aumento da concentração de óxido

nítrico como neurotransmissor, ou aumento do fluxo sanguíneo cerebral, ou ainda, redução do estresse oxidativo

no sistema nervoso central. Nenhum evento adverso foi registrado (Ohtsuka et al, 2000).

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O efeito da ingestão de 3 gramas de arginina ao dia no processo fisiológico da fadiga muscular foi avaliado em

12 voluntários saudáveis, através do controle de exercícios musculares (extensão do joelho) por meio de

aparelho apropriado. Os resultados demonstraram melhora estatisticamente significativa no movimento de

extensão do joelho, em seus valores médios de uma escala de índices de fadiga. Ou seja, houve melhora da

capacidade de resistência muscular a fadiga (Santos et al, 2002).

Foi avaliado o efeito da vitamina C oral em idosos de longa permanência internados conhecido por ter baixos

níveis de vitamina C no plasma e leucócitos. A dose de 1 g de vitamina C, administrada diariamente durante 28

dias, mostrou-se associada à pequena, mas significativa, melhora clínica e ganho de peso quando comparado

com a terapia placebo (Schorah et al, 1979).

Dados de literatura relatam o uso clínico e experimental da arginina como agente terapêutico. Isto se deve ao

fato de o aminoácido L-arginina ser utilizado como substrato pela enzima óxido nítrico sintase, a qual catalisa a

produção de óxido nítrico nas células (Palmer et al, 1988; Moncada & Higgs, 1993).

A suplementação oral prolongada com arginina induz um aumento na atividade de óxido nítrico o qual é

produzido pela conversão de L-arginina em L-citrulina, além de ser um importante mediador do tônus muscular

(Giugliano et al, 1997; Clarkson et al, 1996; Hambrecht et al, 2000; Luiking et al, 1998).

Evidências atuais sugerem que o óxido nítrico atua, conjuntamente com alguns outros fatores locais, na

regulação do fluxo sanguíneo muscular tanto no repouso como durante os exercícios físicos. É contestável se a

contração muscular resulta em um aumento da produção de óxido nítrico, induzindo a dilatação vascular das

arteríolas que suprem os músculos (Roberts et al, 1999; Hicner et al, 1997; Gavin et al, 2000).

Um estudo para avaliar os efeitos da administração oral de arginina no processo fisiológico da fadiga muscular

foi realizado e concluiu-se que houve aumento da resistência à fadiga em indivíduos sob tratamento com

arginina administrada por via oral (Santos et al, 2002).

A existência da via arginina-óxido nítrico no sistema nervoso central é conhecida. A elevação nas concentrações

de GMP cíclico causado por estimulação de um tipo específico de receptor de glutamato é aumentada na

presença de L-arginina e bloqueada por inibidores da óxido nítrico sintase, confirmando que o óxido nítrico é

realmente o mecanismo de transdução da ativação neuronal induzida por glutamato por este receptor (Moncada

& Higgs, 1993; Garthwaite, 1991; Bohme et al, 1991). A óxido nítrico sintase foi detectada em quantidades

variadas em todas as áreas do cérebro humano e animal (Moncada & Higgs, 1993; Forstermann et al, 1990;

Bredt et al, 1990; Springall et al, 1992).

Existem evidências que o óxido nítrico atua na formação da memória (Moncada & Higgs, 1993; Bohme et al,

1991; Schuman & Madison, 1991). In vitro, após a estimulação de receptor específico, o óxido nítrico é liberado

de uma fonte pós-sináptica para agir pré-sinapticamente em um ou mais neurônios em qualquer direção. Isto

resulta em elevação adicional na liberação de glutamato e, como consequência, para o aumento estável na

trasmissão sináptica, em fenômeno conhecido como potencialização de longa duração, que se acredita estar

associado à formação da memória (Moncada & Higgs, 1993; Collingridge et al, 1983). Experimentos em

animais também sugerem que o óxido nítrico está envolvido na memória, pois quando existe inibição da síntese

de óxido nítrico in vivo ocorre prejuízo da aprendizagem (Moncada & Higgs, 1993).

O ácido ascórbico (vitamina C) tem papel coadjuvante dos efeitos do aspartato de arginina, uma vez que o

ascorbato inativa os radicais superóxido (O2

-

) e previne a peroxidação lipídica da membrana plasmática, que, de

outra forma, iria diminuir os níveis de óxido nítrico tanto por reação direta do O2

com o óxido nítrico quanto

por interrupção da síntese de óxido nítrico (Carr et al, 2000).

TARGIFOR C reúne o efeito antiastênico do aspartato de arginina, complementado pela vitamina C.

O aspartato de arginina (AA) é uma molécula formada por dois aminoácidos: o aspartato e a arginina.

A arginina (ARG) é constituinte universal das proteínas, estando em 90% na constituição das protoaminas.

Fisiologicamente a ARG aumenta a urogênese, provocando a transformação de amoníaco tóxico em ureia

atóxica e diurética (ciclo da ureia). Estimula o ciclo de Krebs fornecendo energia à célula hepática e, sendo

precursor metabólico da creatinina, é indispensável ao anabolismo aminado do músculo. A ARG também atua

na secreção de hormônios (vasopressina - hormônio antidiurético) e modulação do sistema imunológico.

Sabe-se que a deficiência de ARG por si só é capaz de produzir sintomas de astenia, semelhantes à distrofia

muscular e diminui a produção de insulina, alterando o metabolismo da glicose e lipídeos no fígado. Entretanto,

sua ação mais conhecida é como precursor direto do óxido nítrico (NO), um fator chave de relaxamento

vascular proveniente do endotélio, revestimento interno dos vasos sanguíneos do corpo humano.

A ARG tem a importante função de estimular a produção de NO e através desse é capaz de exercer efeitos

benéficos em nível de sistema muscular, cardiovascular e imunológico e, também, de sistema nervoso central

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como potente neurotransmissor (inclusive na formação da memória), dentre outros benefícios. É utilizada no

tratamento da astenia (fadiga), que atua tanto no plano físico e muscular, quanto no plano psíquico.

O ácido ascórbico é indispensável para o perfeito funcionamento das células. Desempenha importante papel no

metabolismo celular, participando dos processos de óxido-redução. Possui um papel coadjuvante dos efeitos do

aspartato de arginina, uma vez que o ascorbato inativa os radicais superóxido (O2

-

) e previne a peroxidação

lipídica da membrana plasmática; que, de outra forma, iria diminuir os níveis de NO tanto por reação direta do

O2

com o NO quanto por interrupção da síntese de NO. Além disso, o ascorbato reduz os níveis de LDL

oxidado os quais podem diminuir a síntese e a atividade biológica do NO.

Propriedades farmacocinéticas

 Ácido ascórbico

Uma vez ingerido, a absorção do ácido ascórbico ocorre na parte superior do intestino delgado sendo necessária

a existência de sódio para a sua absorção. Calcula-se que as reservas corporais totais de ácido ascórbico

cheguem a 3g sendo o ácido ascórbico eliminado totalmente pela urina quando em excesso no organismo.

 Aspartato de arginina

A arginina ingerida por via oral é bem absorvida no trato gastrintestinal, produzindo picos plasmáticos

aproximadamente 90 minutos após o consumo. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente 70%. A

arginina é um aminoácido metabolizado pelo fígado secundariamente à quebra do grupo guanidina pela

arginase, resultando na formação de ureia e ornitina. No final, a ornitina pode ser utilizada para a produção de

glicose. Nos rins, a arginina é eliminada por filtração glomerular e quase completamente reabsorvida pelos

túbulos renais. A meia-vida de eliminação é de 1,2 a 2 horas.

Tempo médio de início de ação

O pico de concentração plasmática da arginina e do ácido ascórbico por via oral ocorre após 90 e 120 minutos,

respectivamente.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à arginina, ao ácido ascórbico (vitamina

C) ou a qualquer outro componente da fórmula.

Também não deve ser utilizado em pacientes com litíase urinária acompanhada por oxalúria e insuficiência

renal severa.

Este medicamento é contraindicado para crianças.

A ingestão de doses altas de ácido ascórbico pode causar anemia hemolítica em pacientes portadores de

deficiência de G6PD e pode também aumentar a absorção de ferro em pacientes portadores de anemia

sideroblástica, hemocromatose ou talassemia. A administração de doses elevadas de vitamina C pode precipitar

a formação de cálculos renais de oxalato em pacientes predispostos.

Gravidez e lactação

TARGIFOR C só deve ser utilizado durante a gravidez ou lactação quando os benefícios esperados superarem

os possíveis riscos.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica.

Populações especiais

TARGIFOR C deve ser utilizado com cautela em pacientes com doença renal ou anúria, doença hepática ou

diabetes.

Não existem cuidados ou recomendações especiais referentes ao uso do aspartato de arginina e do ácido

ascórbico por pacientes idosos.

Interações medicamento-medicamento

Em pacientes tratados com diuréticos poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triamterene) o uso de

arginina pode provocar hipercalemia, uma vez que a arginina induz o transporte do potássio para fora da célula,

aumentando assim a concentração de potássio no meio extracelular. Monitorar os níveis plasmáticos de potássio

desde o início do tratamento concomitante com estes fármacos.

O uso concomitante de ácido ascórbico com barbitúricos, primidona ou salicilatos pode aumentar a excreção

urinária de vitamina C. O ácido ascórbico pode aumentar os níveis plasmáticos de etinilestradiol. O uso crônico

de ácido ascórbico ou quando tomado em altas doses, pode interferir com a interação álcool-dissulfiram. A

vitamina C, administrada junto com deferoxamina, pode potencializar os efeitos tóxicos do ferro nos tecidos.

Interações medicamento-alimento

O ácido ascórbico aumenta a absorção do ferro. Não existem outras interações significativas na administração

concomitante entre alimentos e TARGIFOR C.

Interações medicamento-exames laboratoriais e não laboratoriais

O ácido ascórbico pode interferir com os resultados de alguns exames laboratoriais para a determinação de

glicemia, glicosúria e níveis séricos de transaminases, desidrogenase e bilirrubina. Também pode condicionar

resultados falsamente negativos em pesquisas de sangue oculto nas fezes. Desta maneira, deve-se interromper o

uso de TARGIFOR C alguns dias antes de realizar estes exames.

TARGIFOR C deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), proteger da umidade.

Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimidos cilíndricos, chanfrados, de cor salmão. Solúveis em água com efervescência, resultando em uma

solução laranja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Em geral, 1 comprimido ao dia, em séries de 15 a 30 dias.. Dissolver o comprimido em meio copo de água e

beber imediatamente após o término da dissolução, de preferência durante uma das refeições.

A Ingestão Diária Recomendada de vitamina C pode ser observada na tabela a seguir:

Posologia

diária recomendada: 1000

mg

IDR* %IDR*

Adultos Gestante Lactante Adultos Gestante Lactante

Vitamina C 45 mg 55 mg 70 mg 2222% 1818% 1428%

* IDR= Ingestão Diária Recomendada

Não há estudos dos efeitos de TARGIFOR C administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança

e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Interrupção do tratamento: o tratamento pode ser interrompido sem danos aos pacientes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

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A arginina pode desencadear a liberação cutânea de histamina, provocando reações alérgicas na pele. Pode

também causar hipercalemia em pacientes com disfunção no fígado ou nos rins ou com diabetes. Podem ocorrer

cólicas e distensão abdominal em pacientes com fibrose cística. Nesses pacientes também foi observada

significativa perda de peso.

Após o uso de altas doses de ácido ascórbico, foram relatadas as seguintes reações: diarreia, rubor facial,

cefaleia, disúria, náusea, vômitos, dores de estômago.

A ingestão crônica de doses muito altas de ácido ascórbico pode causar dependência; a redução abrupta para

doses moderadas, normalmente adequadas, pode provocar escorbuto reflexo. Este fenômeno pode ser evitado

reduzindo-se a dose de maneira gradual.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Até o presente momento, não foi relatado nenhum sintoma decorrente de superdose.

Entretanto, em caso de superdose, os indivíduos devem ser criteriosamente monitorados, o tratamento deve ser

de suporte e dirigido para o alívio dos possíveis sintomas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.