Bula do Tartarato de Metoprolol produzido pelo laboratorio Biosintética Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
tartarato de metoprolol
Biosintética Farmacêutica Ltda
Comprimido revestido
100 mg
tartarato de metoprolol _BU 01_VPS 1
BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009
I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 100 mg: embalagens com 30 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de tartarato de metoprolol contém:
tartarato de metoprolol (equivalente a 100 mg de metoprolol) .......................................... 100 mg
Excipientes: estearato de magnésio, amidoglicolato de sódio, povidona, celulose microcristalina,
lactose monoidratada, dióxido de silício, hipromelose, macrogol, corante azul FDC n° 1 laca de
alumínio, corante azul FDC n° 2 laca de alumínio e dióxido de titânio.
II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
• Distúrbios do ritmo cardíaco, inclusive arritmias ventriculares e supraventriculares;
• Infarto agudo do miocárdio suspeito ou confirmado; para prevenção secundária após
infarto do miocárdio;
• Hipertensão: como monoterapia ou em associação com outros anti-hipertensivos, como
por exemplo, diuréticos, vasodilatadores periféricos ou inibidores da enzima conversora
de angiotensina (iECAs);
• Angina do peito: para profilaxia em longo prazo. A nitroglicerina deve ser usada, se
necessário, para alívio das crises agudas;
• Hipertireoidismo (como medicação coadjuvante);
• Distúrbios cardíacos funcionais com palpitação;
• Prevenção da enxaqueca.
Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos episódios
isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado
pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em resposta à redução da
frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.
Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles
ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a frequência
cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da automaticidade das
células marcapasso e ao prolongamento da condução atrioventricular.
Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a
mortalidade. Esse efeito atribui se, possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias
ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O metoprolol tem
demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais.
tartarato de metoprolol _BU 01_VPS 2
Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios
cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante do
hipertireoidismo.
O tratamento a longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No entanto,
metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo dos carboidratos,
quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.
Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios
sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres,
em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta densidade (HDL)
tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não
seletivos. Em um estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução
nos níveis de colesterol.
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Grupo farmacoterapêutico: betabloqueadores cardiosseletivos, código ATC: C07A B02.
Mecanismo de ação
O metoprolol é um betabloqueador cardiosseletivo, o qual bloqueia os receptores adrenérgicos
beta1 (que estão localizados principalmente no coração) em doses menores do que as necessárias
para o bloqueio de receptores beta2, localizados principalmente nos brônquios e vasos
periféricos. O metoprolol não apresenta efeito estabilizador de membrana nem atividade
agonista parcial (simpatomimética intrínseca).
Farmacodinâmica
O efeito estimulante das catecolaminas no coração é reduzido ou inibido pelo metoprolol. Isto
leva ao decréscimo da frequência cardíaca, da contratilidade cardíaca e do débito cardíaco.
O metoprolol reduz a pressão arterial elevada, tanto em posição supina como na ortostática.
Também reduz o aumento de pressão arterial que ocorre em resposta a exercícios físicos. O
tratamento resulta, inicialmente, em aumentos na resistência vascular periférica, que durante a
administração em longo prazo é normalizada ou, em alguns casos, reduzida. Como para todos os
betabloqueadores, o mecanismo preciso do efeito anti-hipertensivo de metoprolol não está
completamente elucidado. No entanto, a redução da pressão arterial em longo prazo, observada
com metoprolol, parece ser paralela ao decréscimo gradual na resistência periférica total.
Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos episódios
isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico pode ser causado
pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em resposta à redução da
frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.
Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles
ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a frequência
cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da automaticidade das
células marcapasso e ao prolongamento da condução atrioventricular.
Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a
mortalidade. Esse efeito atribui-se, possivelmente, ao decréscimo na incidência de arritmias
ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O metoprolol tem
demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio não fatais.
Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios
cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento coadjuvante do
hipertireoidismo.
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O tratamento em longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No
entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo dos
carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.
Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos lipídios
sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos ácidos graxos livres,
em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína de alta densidade (HDL)
tem sido observado, embora, em extensão menor do que o observado com betabloqueadores não
seletivos. Em um estudo de longo prazo com duração de muitos anos, encontrou-se redução
nos níveis de colesterol. Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que 30% da
atividade máxima dos antagonistas dos receptores adrenérgicos beta1 é essencial para o efeito
farmacodinâmico mínimo, que é observado com cerca de 45 nmol/L de metoprolol no plasma.
Farmacocinética
- Absorção
Após administração oral de comprimidos convencionais, o metoprolol é rapidamente e quase
completamente absorvido no trato gastrintestinal. O fármaco é absorvido uniformemente através
do trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são atingidos após cerca de 1,5 a 2
horas com comprimidos convencionais. As concentrações plasmáticas de metoprolol aumentam
aproximadamente em proporção à dose na faixa de 50 mg a 200 mg. Por seu extenso
metabolismo hepático de primeira passagem, aproximadamente 50% de uma dose oral única de
metoprolol atinge a circulação sistêmica. A extensão da eliminação pré-sistêmica difere entre os
indivíduos por causa das diferenças genéticas no metabolismo oxidativo. Embora os perfis
plasmáticos exibam grande variabilidade interindividuais, eles demonstram boa
reprodutibilidade no próprio indivíduo. Após administrações repetidas a porcentagem de dose
sistemicamente disponível é aproximadamente 40% maior do que após dose única (que é cerca
de 70%). Este fato pode ser causado pela saturação parcial do metabolismo de primeira
passagem ou por seu clearance (depuração) reduzido resultante do fluxo hepático reduzido. A
ingestão com alimentos pode aumentar a disponibilidade sistêmica da dose oral única em
aproximadamente 20% a 40%.
Após injeção intravenosa, o metoprolol é distribuído muito rapidamente com meia-vida de 5 a
15 minutos. No intervalo de dose de 10 a 20 mg, as concentrações plasmáticas aumentam
linearmente em relação à dose. Metoprolol exibe farmacocinética estéreo-específica.
- Distribuição
O metoprolol é extensivamente e rapidamente distribuído com um volume de distribuição
declarado de 3,2 a 5,6 L/kg.
O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em metabolizadores extensos (4,84
L/kg) é relativamente maior do que em metabolizadores lentos (2,83 L/kg). A meia-vida não é
dose-dependente e não se altera em administrações repetidas. Aproximadamente 10% de
metoprolol no plasma encontra-se ligado às proteínas. O metoprolol atravessa a barreira
placentária e é encontrado no leite materno. Em pacientes com hipertensão, as concentrações de
metoprolol no líquor são similares àquelas no plasma. O metoprolol não é um substrato da P-
glicoproteína significativo, indicando que a variabilidade interindividual na farmacocinética do
metoprolol pode ser maior devido ao metabolismo do CYP2D6.
- Biotransformação / metabolismo
O metoprolol é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas do sistema citocromo P450.
As principais vias metabólicas de metoprolol são alfa-hidroxilação, O-demetilação e
desaminação oxidativa. Alfa-hidroxilação de metoprolol é estéreo-seletiva. O metabolismo
oxidativo de metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição do citocromo
P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6).
No entanto, o metabolismo de metoprolol dependente do citocromo P450 2D6 parece ter pouco
ou nenhum efeito na segurança ou tolerabilidade do fármaco. Nenhum dos metabólitos de
metoprolol contribui significativamente para seu efeito betabloqueador.
- Eliminação
A meia-vida média de eliminação de metoprolol é de 3 a 4 horas. Nos metabolizadores lentos, a
meia-vida pode ser de 7 a 9 horas. Após administração oral única de 100 mg de metoprolol o
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clearance (depuração) médio foi 31, 168 e 367 L/h em metabolizadores lentos, metabolizadores
extensos e metabolizadores ultrarrápidos, respectivamente. O clearance (depuração) renal dos
estéreos-isômeros não exibe estéreo-seletividade na excreção renal. Aproximadamente 95% da
dose pode ser recuperada na urina. Na maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos), menos
de 5% da dose oral são excretados na urina sob forma inalterada. Em metabolizadores lentos,
até 30% da dose oral pode ser excretada de forma inalterada.
Proporcionalidade de dose
O metoprolol apresenta metabolismo pré-sistêmico saturável, levando ao aumento não
proporcional da exposição com o aumento da dose. No entanto, a farmacocinética da dose de
propionato é esperada com formulações de liberação prolongada.
Efeito dos alimentos
Alimentos aparentam aumentar a taxa de absorção do metoprolol, levando a uma concentração
plasmática máxima um pouco maior mais rapidamente. No entanto, não tem impacto
significativo no clearance (depuração) ou no momento em que o pico de concentração máxima é
observado (Tmax).
A fim de minimizar as variações do efeito em cada indivíduo, recomenda-se que o horário da
ingestão de tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das refeições. Se o
médico pedir ao paciente para tomar tartarato de metoprolol antes do café da manhã ou com o
café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar tartarato de metoprolol no mesmo
horário durante o curso da terapia.
População especial
- Pacientes geriátricos
A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente maiores de
metoprolol, como resultado combinado de uma redução do metabolismo do fármaco na
população idosa e uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. No entanto, este aumento não é
clinicamente significativo ou com relevância terapêutica. O metoprolol não se acumula em
administração repetida e não há necessidade de ajuste de dose em idosos.
- Paciente com insuficiência renal
A farmacocinética do metoprolol não é impactada em pacientes com insuficiência renal.
Entretanto, há a possibilidade de acúmulo de um dos seus metabólitos menos ativos em
pacientes com clearance (depuração) de creatinina abaixo de 5 mL/min e, este acúmulo, não
influencia nas propriedades betabloqueadoras de metoprolol. Pacientes com insuficiência
renal podem geralmente ser tratados com doses normais.
- Pacientes com insuficiência hepática
Uma vez que o fármaco é primariamente eliminado pelo metabolismo hepático, a insuficiência
hepática pode impactar na farmacocinética do metoprolol. A meia-vida de eliminação do
metoprolol é consideravelmente prolongada, dependendo da gravidade (até 7,2 h), em pacientes
com insuficiência hepática.
- Pacientes com anastomose portocava
Pacientes com anastomose portocava têm um clearance (depuração) sistêmico da dose
endovenosa de aproximadamente 0,3 L/min e valores de área sob a curva de concentração
plasmática até 6 vezes maiores do que os indivíduos sadios.
- Paciente com doenças inflamatórias
Doenças inflamatórias não têm efeito sobre a farmacocinética de metoprolol.
- Pacientes com hipertireoidismo
Hipertireoidismo pode aumentar o clearance (depuração) pré-sistêmico de metoprolol.
- Sensibilidade étnica
O metabolismo oxidativo do metoprolol está sob controle genético com uma maior contribuição
do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6). Existem diferenças étnicas marcadas
na prevalência dos fenótipos de metabolizadores lentos (ML). Aproximadamente 7% de
caucasianos e menos do que 1% de orientais são MLs.
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Metabolizadores lentos CYP2D6 exibem concentrações plasmáticas muito mais altas de
metoprolol do que metabolizadores rápidos com atividade de CYP2D6 normal.
- Efeito do gênero
Não há nenhuma evidência significativa para sugerir uma possível diferença na eliminação entre
a população masculina e feminina, recomendações gênero-específicas para a dose de metoprolol
não são necessárias.
Estudos clínicos
Nenhum estudo clínico adicional foi realizado.
Dados de segurança pré-clínicos
- Toxicidade reprodutiva
Estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos, ratos e coelhos não indicam potencial
teratogênico para o tartarato de metoprolol. Embriotoxicidade e/ou fetotoxicidade em ratos e
coelhos foram observados a partir de doses de 50 mg/kg e em ratos e 25 mg/kg em coelhos,
demonstrado por aumentos na perda de pré-implantação, diminuição do número de fetos viáveis
por fêmea e/ou diminuição na sobrevivência neonatal. Altas doses foram associadas com certa
toxicidade materna e retardo de crescimento da prole no útero, o que foi refletido em pesos
minimamente inferiores ao nascer. O tartarato de metoprolol tem sido associado a efeitos
adversos reversíveis sobre a espermatogênese a partir de níveis de dose oral de 3,5 mg/kg em
ratos, embora outros estudos não mostraram efeito do tartarato de metoprolol sobre o
desempenho reprodutivo em ratos machos.
- Mutagenicidade
O tartarato de metoprolol não apresentou potencial mutagênico/genotóxico em sistemas de
células bacterianas (teste de Ames) e em ensaios in vivo envolvendo células somáticas de
mamíferos ou células germinais de camundongos machos.
- Carcinogenicidade
O tartarato de metoprolol não apresentou carcinogenicidade em camundongos e ratos após
administração oral de doses de até 800 mg/kg durante 21 a 24 meses.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:
• Conhecida hipersensibilidade ao metoprolol e derivados relacionados, a qualquer
um dos componentes da formulação ou a outros betabloqueadores (pode ocorrer
sensibilidade cruzada entre betabloqueadores);
• Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus;
• Insuficiência cardíaca descompensada;
• Bradicardia sinusal clinicamente relevante (frequência cardíaca menor que 45 a 50
batimentos por minuto);
• Doença do nó sinusal;
• Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;
• Choque cardiogênico;
• Feocromocitoma não tratado (vide “Advertências e precauções”);
• Hipotensão;
• Asma brônquica grave ou história de broncoespasmo grave;
• Infarto do miocárdio com frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos/min,
intervalo P-R maior que 0,24 segundos, pressão sistólica menor que 100 mmHg e/ou
insuficiência cardíaca grave.
Doenças broncoespásticas
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Como regra geral, não se deve administrar betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol,
a pacientes com doença broncoespástica. No entanto, em função de sua relativa
cardiosseletividade, tartarato de metoprolol oral pode ser administrado com cautela a pacientes
com doença broncoespástica de intensidade leve a moderada, que não respondam ou não
tolerem outros tratamentos adequados. Uma vez que a seletividade por receptores beta1 não é
absoluta, um agonista beta2 deve ser administrado concomitantemente e deve-se usar a menor
dose possível de tartarato de metoprolol.
Pacientes diabéticos
Tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes mellitus,
especialmente nos que recebem insulina ou agentes hipoglicemiantes orais (vide “Interações
medicamentosas”). Os pacientes diabéticos devem ser alertados de que os betabloqueadores,
incluindo tartarato de metoprolol, podem mascarar a taquicardia que ocorre com a hipoglicemia,
porém, outras manifestações de hipoglicemia como tonturas e sudorese podem não ser
significativamente suprimidas e a sudorese pode ser aumentada.
Sistema cardiovascular
Os betabloqueadores, incluindo tartarato de metoprolol, não devem ser usados em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva não tratada (vide “Contraindicações”). Esta condição
deve primeiro ser estabilizada.
Em função de seu efeito negativo na condução atrioventricular, os betabloqueadores, incluindo
tartarato de metoprolol, devem ser administrados somente com cautela em pacientes com
bloqueio atrioventricular de primeiro grau (vide “Contraindicações”).
Se o paciente desenvolver aumento da bradicardia (frequência cardíaca menor que 50 a 55
batimentos por minuto), a dose deve ser gradualmente reduzida ou o tratamento gradualmente
descontinuado (vide “Contraindicações”).
Infarto do miocárdio
Em pacientes com infarto do miocárdio, se ocorrer hipotensão significativa, tartarato de
metoprolol deve ser descontinuado e o estado hemodinâmico do paciente e a extensão da
isquemia miocárdica devem ser cuidadosamente avaliados.
Monitoração intensiva da hemodinâmica pode ser necessária e as modalidades adequadas de
tratamento devem ser instituídas. Se a hipotensão estiver associada com bradicardia ou bloqueio
atrioventricular significativo, o tratamento deve ser direcionado para a reversão destes.
Distúrbios circulatórios periféricos
Tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios circulatórios
arteriais periféricos (por exemplo, doença ou fenômeno de Raynaud, claudicação intermitente),
pois o tratamento com betabloqueadores pode agravar tais condições (vide “Contraindicações”).
Feocromocitoma
Em pacientes com presença ou suspeita de feocromocitoma, tartarato de metoprolol deve
sempre ser administrado em associação com um alfabloqueador e apenas após que o
alfabloqueador tenha sido iniciado (vide “Contraindicações”).
Anestesia e cirurgia
A terapia crônica com betabloqueador não deve ser rotineiramente interrompida antes de
cirurgia de grande porte. A capacidade prejudicada do coração em responder a estímulos
adrenérgicos pode aumentar o risco de uma anestesia geral ou procedimento cirúrgico. Se o
paciente em tratamento com tartarato de metoprolol necessitar de anestesia geral, o anestesista
deve ser informado de que o paciente está recebendo um betabloqueador. Um agente anestésico
com o menor efeito cardiodepressor possível deve ser utilizado (vide “Interações
medicamentosas”). Se for extremamente necessária a interrupção da terapia com
betabloqueador, incluindo tartarato de metoprolol, isso deve ser feito gradualmente e se
completar cerca de 48 horas antes da anestesia geral.
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Retirada abrupta
O tratamento com tartarato de metoprolol não deve ser interrompido repentinamente, sobretudo
em pacientes com doença cardíaca isquêmica. Para prevenir a exacerbação de angina pectoris, a
dosagem deve ser reduzida gradualmente em 1 a 3 semanas e, se necessário, terapia de
substituição deve ser iniciada ao mesmo tempo.
Reações anafiláticas
Reações anafiláticas precipitadas por outros agentes podem ser particularmente graves em
pacientes que recebem betabloqueadores e podem ser resistentes a doses normais de adrenalina.
Sempre que possível, deve-se evitar o uso de betabloqueadores, incluindo tartarato de
metoprolol, em pacientes que apresentam risco aumentado de anafilaxia.
Angina de Prinzmetal
Em pacientes com angina de Prinzmetal (angina do peito variante), os betabloqueadores podem
aumentar o número e a duração das crises de angina. Bloqueadores de receptor beta1
relativamente seletivos, como tartarato de metoprolol, podem ser utilizados nesses pacientes,
mas somente com a máxima cautela.
Tireotoxicose
Os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas clínicos de tireotoxicose. Portanto, quando
tartarato de metoprolol for administrado a pacientes que têm tireotoxicose ou são suspeitos de
desenvolvê-la, ambas as funções, tireoidiana e cardíaca, devem ser monitoradas
cuidadosamente.
Síndrome oculomucocutânea
A síndrome oculomucocutânea total, não foi relatada com tartarato de metoprolol. No entanto,
parte dessa síndrome [olhos secos isoladamente ou, ocasionalmente, com rash (erupção)
cutânea] tem ocorrido. Na maioria dos casos, os sintomas são revertidos quando o tratamento
com tartarato de metoprolol é suspenso. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados em
relação a efeitos oculares potenciais. Se esses efeitos ocorrerem, deve-se considerar a
descontinuação do tratamento com tartarato de metoprolol.
Interações
Bloqueador dos canais de cálcio do tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado
por via intravenosa em pacientes recebendo tartarato de metoprolol, pois há risco de parada
cardíaca nesta situação (vide “Interações medicamentosas”).
Populações especiais
- Insuficiência hepática
O metoprolol passa por um extenso metabolismo de primeira passagem e é eliminado
principalmente via metabolismo hepático (vide “Farmacocinética”). Portanto, a insuficiência
hepática pode aumentar a biodisponibilidade sistêmica de metoprolol e reduzir seu clearance
(depuração) total, levando ao aumento da concentração plasmática.
- Pacientes geriátricos
Pacientes idosos devem ser tratados com cautela. Um decréscimo excessivo na pressão arterial
ou na frequência de pulso pode reduzir o suprimento de sangue aos órgãos vitais a níveis
inadequados.
Mulheres em idade fértil
Após a confirmação do diagnóstico de gravidez, as mulheres devem informar o médico
imediatamente.
Gravidez
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Há uma quantia limitada de dados do uso de metoprolol em mulheres grávidas. A experiência
com metoprolol nos primeiros 3 meses de gestação é limitada, mas nenhuma má formação fetal
atribuível a metoprolol foi relatada. Porém, os betabloqueadores podem reduzir a perfusão
placentária.
Estudos limitados em animais não indicaram direta ou indiretamente efeitos prejudiciais no que
diz respeito à toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). O risco para o
feto/mãe é desconhecido.
Tartarato de metoprolol deve ser dado a mulheres grávidas apenas se claramente necessário.
No caso do tratamento com tartarato de metoprolol durante a gravidez, a menor dose possível
deve ser usada e a descontinuação do tratamento deve ser considerada 2 a 3 dias antes do parto
para evitar o aumento da contratilidade uterina e efeitos betabloqueadores no feto (por exemplo,
bradicardia, hipoglicemia).
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.
Lactação
Pequenas quantidades de metoprolol são secretadas no leite materno: com doses terapêuticas,
um lactente que consuma 1 L de leite por dia, receberia uma dose menor que 1 mg de
metoprolol. Todavia, lactentes devem ser cuidadosamente observados em relação aos efeitos
betabloqueadores.
Fertilidade
Os efeitos de tartarato de metoprolol na fertilidade humana não foram estudados.
O tartarato de metoprolol mostrou efeitos na espermatogênese em ratos machos em doses
terapêuticas, mas não teve efeito sobre as taxas de concepção em doses muito mais elevadas em
estudos de fertilidade com animais (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Tonturas, cansaço e deficiência visual podem ocorrer durante o tratamento com tartarato de
metoprolol (vide “Reações adversas”) e podem afetar adversamente a capacidade do paciente
para dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
- Bloqueadores do canal de cálcio (uso IV)
Bloqueadores de canal de cálcio, como verapamil e diltiazem podem potencializar o efeito
depressivo dos betabloqueadores sobre a pressão arterial, frequência cardíaca, contratilidade
cardíaca e condução atrioventricular. Um bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil
(fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa a paciente recebendo tartarato
de metoprolol, porque existe risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Advertências e
precauções”).
Interações a serem consideradas
Interações resultando em efeitos no metoprolol
- Outros fármacos anti-hipertensivos
Os efeitos de tartarato de metoprolol e outros anti-hipertensivos sobre a pressão arterial são
normalmente aditivos. Pacientes recebendo tratamento concomitante com fármacos depletores
de catecolaminas, outros betabloqueadores (incluindo gotas oftálmicas, como o timolol), ou
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inibidores da monoamino oxidase (MAO), devem ser cuidadosamente monitorados. Além disso,
a hipertensão possivelmente significativa, pode, teoricamente, ocorrer em até 14 dias após a
descontinuação da administração concomitante com um inibidor irreversível da MAO.
- Bloqueadores do canal de cálcio (uso oral)
A administração concomitante de um antagonista beta-adrenérgico com um bloqueador dos
canais de cálcio pode produzir uma redução aditiva na contratilidade do miocárdio, devido aos
efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos.
Pacientes tomando bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil oral associado ao tartarato de
metoprolol devem ser cuidadosamente monitorados.
- Medicamentos antiarrítmicos
Betabloqueadores podem potencializar o efeito inotrópico negativo dos agentes antiarrítmicos e
seus efeitos no tempo de condução atrial. Particularmente, em pacientes com disfunção do nodo
sinusal pré-existente, a administração concomitante de amiodarona pode resultar em efeito
eletrofisiológico aditivo, incluindo bradicardia, bloqueio atrioventricular e sinusal. Agentes
antiarrítmicos, como quinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida e
disopiramida podem potencializar os efeitos de tartarato de metoprolol sobre a frequência
cardíaca e a condução atrioventricular.
- Nitroglicerina
Pode aumentar o efeito hipotensivo de tartarato de metoprolol.
- Anestésicos gerais
Alguns anestésicos de inalação podem aumentar o efeito cardiodepressivo dos betabloqueadores
(vide “Advertências e precauções”).
- Inibidores de CYP2D6
Potentes inibidores desta enzima podem aumentar a concentração plasmática de metoprolol.
Fortes inibições de CYP2D6 podem resultar na mudança de fenótipo para metabolizador lento
(fenocópia, vide “Farmacocinética”).
Portanto, deve-se ter cuidado quando coadministrar inibidores potentes de CYP2D6 com
metoprolol. Potentes inibidores conhecidos de CYP2D6 clinicamente significantes são
antidepressivos tais como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, bupropiona,
clomipramina, desipramina, antipsicóticos tais como clorpromazina, flufenazina, haloperidol,
tioridazina, antiarrítmicos tais como quinidina ou propafenona, antirretrovirais tais como
ritonavir, antihistamínicos tais como difenidramina, antimaláricos tais como hidroxicloroquina
ou quinidina, antifúngicos, tais como terbinafina.
- Hidralazina
A administração concomitante de hidralazina pode inibir o metabolismo pré-sistêmico do
metoprolol, levando a um aumento nas concentrações de metoprolol.
- Glicosídeos digitálicos
O uso concomitante de glicosídeos digitálicos pode resultar em bradicardia excessiva e/ou
aumento do tempo de condução atrioventricular. Monitoração da taxa cardíaca e intervalo PR é
recomendado.
- Simpatomiméticos
Administração concomitante de medicamentos simpatomiméticos, como adrenalina,
noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e derivados da xantina
(incluindo gotas oftálmicas e nasais ou antitussígenos) com um betabloqueador podem aumentar
a resposta pressora resultando em hipertensão devido à inibição mútua dos efeitos terapêuticos.
Entretanto, isto é menos provável com doses terapêuticas de fármacos beta1 seletivos que com
betabloqueadores não-seletivos.
- Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)
A administração concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, incluindo
inibidores da COX-2 com um betabloqueador, pode diminuir o efeito anti-hipertensivo do
metoprolol, possivelmente como resultado da inibição da síntese da prostaglandina renal e
retenção de sódio e fluido causados por medicamentos anti-inflamatórios nãoesteroidais.
- Indutores de enzima hepática
Podem afetar as concentrações plasmáticas de metoprolol. Por exemplo, a circulação plasmática
de metoprolol é reduzida pela rifampicina.
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Interações resultando em efeitos em outros medicamentos
- Agentes antiadrenérgicos
O efeito anti-hipertensivo dos bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanetidina, betanidina,
reserpina, alfa-metildopa ou clonidina pode ser potencializado por betabloqueadores,
Bloqueadores beta-adrenégicos também podem potencializar o efeito hipotensor postural da
primeira dose de prazosina, provavelmente, impedindo taquicardia reflexa.
Pelo contrário, bloqueadores beta-adrenérgicos também podem potencializar a resposta
hipertensiva à retirada da clonidina, como pacientes recebendo concomitantemente clonidina e
bloqueadores beta-adrenérgicos. Se o paciente é tratado com clonidina e tartarato de metoprolol
concomitantemente, e o tratamento com clonidina vai ser descontinuado, o uso de tartarato de
metoprolol deve ser suspenso por vários dias antes que a clonidina seja retirada.
- Medicamentos antidiabéticos e insulina
Betabloqueadores podem interferir com a resposta hemodinâmica usual à hipoglicemia e
produzir um aumento da pressão arterial associada com bradicardia grave. Em pacientes
diabéticos que usam insulina, o tratamento com betabloqueadores pode estar associado com o
aumento ou com a hipoglicemia prolongada. Betabloqueadores podem também antagonizar o
efeito hipoglicemiante das sulfonilureias. O risco desses efeitos é menor com bloqueadores
seletivos do tipo beta1, tais como o tartarato de metoprolol, que com betabloqueadores não-
seletivos. Entretanto, pacientes diabéticos recebendo tartarato de metoprolol devem ser
monitorados para assegurar que o controle da diabetes está mantido (vide “Advertências e
- Lidocaína (xilocaína)
O metoprolol pode reduzir o clearance (depuração) da lidocaína, levando a um aumento dos
efeitos da lidocaína.
- Prazosina
A hipotensão postural aguda que pode ocorrer após a primeira dose de prazosina pode aumentar
em pacientes que já tomam um betabloqueador, incluindo tartarato de metoprolol.
- Alcaloides de Ergot
A administração concomitante com betabloqueadores pode aumentar a ação vasoconstritora dos
alcaloides de Ergot.
- Dipiridamol
Em geral, a administração de um betabloqueador deve ser retida antes do teste com dipiridamol,
com monitoração
cuidadosa da frequência cardíaca após a injeção de dipiridamol.
- Álcool
O metoprolol pode alterar os parâmetros farmacocinéticos do álcool.
Características físicas e organolépticas
Comprimido revestido, de cor azul, formato circular biconvexo e com vinco em um dos lados.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade
de 24 meses a contar da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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Método de administração
Os comprimidos devem ser ingeridos com o auxílio de água sem mastigar.
O horário da ingestão de tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das
refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar tartarato de metoprolol antes do café da
manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar tartarato de metoprolol
no mesmo horário durante o curso da terapia.
Posologia
População alvo geral
A dose deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente. As recomendações
posológicas a seguir podem ser tomadas como um guia:
- Distúrbios do ritmo cardíaco
A dose diária é de 100 a 150 mg administradas em 2 ou 3 doses divididas; se necessário, a dose
diária pode ser aumentada para 300 mg.
- Infarto do miocárdio
A dose recomendada pode ser reduzida dependendo do estado hemodinâmico do paciente.
Tratamento de manutenção - a dose oral de manutenção é de 200 mg/dia, administradas em 2
doses divididas. O tratamento deve continuar por no mínimo 3 meses.
- Hipertensão
A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas tanto como dose única pela manhã ou em 2
doses divididas (manhã e noite). Se necessário, pode-se prescrever adicionalmente outro anti-
hipertensivo (vide “Indicações”).
- Angina do peito
A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas em 2 doses divididas; se necessário, a dose
diária pode ser aumentada para até 400 mg.
- Hipertireoidismo
A dose oral diária é de 150 a 200 mg (pode ser aumentada até 400 mg), administradas em 3 a 4
doses divididas.
- Distúrbios da função cardíaca com palpitação; prevenção da enxaqueca
A dose diária é de 100 mg, administradas em dose única pela manhã; se necessário, a dose
diária pode ser aumentada para 200 mg, administradas em 2 doses divididas (manhã e noite).
Populações especiais
- Pacientes pediátricos
Estudos pediátricos não foram realizados. A segurança e a eficácia de tartarato de metoprolol
não estão estabelecidas em pacientes pediátricos.
- Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose de tartarato de metoprolol é necessário em pacientes com insuficiência
renal.
- Insuficiência hepática
Os níveis sanguíneos de tartarato de metoprolol são suscetíveis de aumentar substancialmente
em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, tartarato de metoprolol deve ser iniciado em
doses baixas com cautelosa titulação gradual de dose de acordo com a resposta clínica.
- Pacientes geriátricos (> 65 anos)
Nenhum ajuste de dose de tartarato de metoprolol é necessário em pacientes geriátricos, mas
deve ser administrado com cautela devido ao aumento da probabilidade de eventos adversos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Resumo tabulado com reações adversas a medicamento de estudos clínicos
As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão
MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as reações adversas a medicamento foram
classificadas por frequência, com a mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de
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frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além
disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa a medicamento é baseada
na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10);
incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).
Tabela 1: Reações adversas a medicamento de estudos clínicos
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Muito rara: trombocitopenia
Distúrbios psiquiátricos
Raras: depressão, pesadelos
Muito raras: distúrbios de personalidade, alucinações
Distúrbios do sistema nervoso
Comuns: tonturas, dor de cabeça
Raras: nível reduzido de consciência, sonolência, insônia, parestesia
Distúrbios oculares
Muito raras: deficiência visual (por ex.: visão borrada), olhos secos, olhos irritados
Distúrbios auditivos e do labirinto
Muito raras: zumbido, distúrbios auditivos1
(por ex.: hipoacusia ou surdez)
Distúrbios cardíacos
Comum: bradicardia
Raras: insuficiência cardíaca, arritmias, palpitações
Muito raras: distúrbios da condução, dor no peito
Distúrbios vasculares
Comum: hipotensão ortostática (ocasionalmente com síncope)
Raras: edema, fenômeno de Raynaud
Muito rara: gangrena2
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum: dispneia de exercício
Rara: broncoespasmo3
Muito rara: rinite
Distúrbios gastrintestinais
Comuns: náusea e vômito, dores abdominais
Raras: diarreia ou constipação
Muito raras: boca seca, fibrose retroperitonial4
Distúrbios hepatobiliares
Muito rara: hepatite
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Rara: rash (erupção) (na forma de urticária, lesões cutâneas psoriasiformes e distróficas)
Muito raras: reação de fotossensibilidade, hiperidrose, alopecia, piora da psoríase
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Raras: espasmos musculares
Muito raras: artrite
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Muito raras: disfunção erétil, distúrbios da libido, doença de Peyronie4
Distúrbios gerais e das condições no local da administração
Comum: fadiga
Laboratorial
Muito raras: Aumento de peso, anormalidade em testes de função hepática
1
Em doses que excedam a recomendada
2
Em pacientes com distúrbios circulatórios periféricos graves pré-existentes
3
O qual pode ocorrer em pacientes sem história de doença pulmonar obstrutiva
4
A relação com tartarato de metoprolol não está definitivamente estabelecida
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Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência
desconhecida)
As reações adversas a seguir foram derivadas de experiência pós-comercialização com tartarato
de metoprolol via relatos de caso espontâneos e casos de literatura. Devido a estas reações terem
sido relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e sujeita a fatores
de confusão, por isso não é possível estimar suas frequências às quais são, portanto,
categorizadas como desconhecidas. Reações adversas a medicamento são listadas de acordo
com o sistema de classe de órgãos MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgãos, as
reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 2: Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura
(frequência desconhecida)
Estado de confusão
Aumento dos triglicérides sanguíneos e diminuição de lipoproteínas de alta densidade (HDL)
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou
para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.