Bula do Tartarato de Metoprolol para o Profissional

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Bula do Tartarato de Metoprolol
Multilab Indústria e Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO TARTARATO DE METOPROLOL PARA O PROFISSIONAL

tartarato de metoprolol

MULTILAB Ind. e Com. de Prod. Farm. Ltda

Comprimidos revestidos

100 mg

“Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999”

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Comprimidos revestidos 100 mg – Embalagem contendo 30 ou 500 comprimidos

revestidos

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

tartarato de metoprolol............................................................... 100 mg

excipientes...........q.s.p....................................................1 comprimido

(celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, hipromelose, estearato de magnésio,

dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, polissorbato 80, álcool etílico, água

purificada)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

 Distúrbios do ritmo cardíaco, inclusive arritmias ventriculares e supraventriculares;

 Infarto agudo do miocárdio suspeito ou confirmado; para prevenção secundária após

infarto do miocárdio;

 Hipertensão: como monoterapia ou em associação com outros anti-hipertensivos,

como por exemplo, diuréticos, vasodilatadores periféricos ou inibidores da enzima

conversora de angiotensina (iECAs);

 Angina do peito: para profilaxia em longo prazo. A nitroglicerina deve ser usada, se

necessário, para alívio das crises agudas;

 Hipertireoidismo (como medicação coadjuvante);

 Distúrbios cardíacos funcionais com palpitação;

 Prevenção da enxaqueca.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos

episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico

pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em

resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.

Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles

ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a

frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da

automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução

atrioventricular.

Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a

mortalidade. Esse efeito atribuise, possivelmente, ao decréscimo na incidência de

arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O

metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio

não fatais.

Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios

cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento

coadjuvante do hipertireoidismo.

O tratamento a longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No

entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo

dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.

Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos

lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos

ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína

de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o

observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com

duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol.

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: betabloqueadores cardiosseletivos, código ATC: C07A B02.

Mecanismo de ação

O metoprolol é um betabloqueador cardiosseletivo, o qual bloqueia os receptores

adrenérgicos beta1 (que estão localizados principalmente no coração) em doses menores

do que as necessárias para o bloqueio de receptores beta2, localizados principalmente

nos brônquios e vasos periféricos. O metoprolol não apresenta efeito estabilizador de

membrana nem atividade agonista parcial (simpatomimética intrínseca).

Farmacodinâmica

O efeito estimulante das catecolaminas no coração é reduzido ou inibido pelo

metoprolol. Isto leva ao decréscimo da frequência cardíaca, da contratilidade cardíaca e

do débito cardíaco.

O metoprolol reduz a pressão arterial elevada, tanto em posição supina como na

ortostática. Também reduz o aumento de pressão arterial que ocorre em resposta a

exercícios físicos. O tratamento resulta, inicialmente, em aumentos na resistência

vascular periférica, que durante a administração em longo prazo é normalizada ou, em

alguns casos, reduzida. Como para todos os betabloqueadores, o mecanismo preciso do

efeito anti-hipertensivo de metoprolol não está completamente elucidado. No entanto, a

redução da pressão arterial em longo prazo, observada com metoprolol, parece ser

paralela ao decréscimo gradual na resistência periférica total.

Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos

episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico

pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em

resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.

Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles

ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a

frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da

automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução

atrioventricular.

Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a

mortalidade. Esse efeito atribuise, possivelmente, ao decréscimo na incidência de

arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O

metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio

não fatais.

Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios

cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento

coadjuvante do hipertireoidismo.

O tratamento em longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina.

No entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no

metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.

Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos

lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos

ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína

de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o

observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com

duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol. Estudos

farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que 30% da atividade máxima dos

antagonistas dos receptores adrenérgicos beta1 é essencial para o efeito

farmacodinâmico mínimo, que é observado com cerca de 45 nmol/L de metoprolol no

plasma.

Farmacocinética

- Absorção

Após administração oral de comprimidos convencionais, o metoprolol é rapidamente e

quase completamente absorvido no trato gastrintestinal. O fármaco é absorvido

uniformemente através do trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são

atingidos após cerca de 1,5 a 2 horas com comprimidos convencionais. As

concentrações plasmáticas de metoprolol aumentam aproximadamente em proporção à

dose na faixa de 50 mg a 200 mg. Por seu extenso metabolismo hepático de primeira

passagem, aproximadamente 50% de uma dose oral única de metoprolol atinge a

circulação sistêmica. A extensão da eliminação pré-sistêmica difere entre os indivíduos

por causa das diferenças genéticas no metabolismo oxidativo. Embora os perfis

plasmáticos exibam grande variabilidade interindividuais, eles demonstram boa

reprodutibilidade no próprio indivíduo. Após administrações repetidas a porcentagem

de dose sistemicamente disponível é aproximadamente 40% maior do que após dose

única (que é cerca de 70%). Este fato pode ser causado pela saturação parcial do

metabolismo de primeira passagem ou por seu clearance (depuração) reduzido

resultante do fluxo hepático reduzido. A ingestão com alimentos pode aumentar a

disponibilidade sistêmica da dose oral única em aproximadamente 20% a 40%.

Após injeção intravenosa, o metoprolol é distribuído muito rapidamente com meia-vida

de 5 a 15 minutos. No intervalo de dose de 10 a 20 mg, as concentrações plasmáticas

aumentam linearmente em relação à dose. O metoprolol exibe farmacocinética estéreo-

específica.

- Distribuição

O metoprolol é extensivamente e rapidamente distribuído com um volume de

distribuição declarado de 3,2 a 5,6 L/kg.

O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em metabolizadores extensos

(4,84 L/kg) é relativamente maior do que em metabolizadores lentos (2,83 L/kg). A

meia-vida não é dose-dependente e não se altera em administrações repetidas.

Aproximadamente 10% de metoprolol no plasma encontra-se ligado às proteínas. O

metoprolol atravessa a barreira placentária e é encontrado no leite materno. Em

pacientes com hipertensão, as concentrações de metoprolol no líquor são similares

àquelas no plasma. O metoprolol não é um substrato da P-glicoproteína significativo,

indicando que a variabilidade interindividual na farmacocinética do metoprolol pode ser

maior devido ao metabolismo do CYP2D6.

- Biotransformação / metabolismo

O metoprolol é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas do sistema

citocromo P450. As principais vias metabólicas de metoprolol são alfa-hidroxilação, O-

demetilação e desaminação oxidativa. Alfa-hidroxilação de metoprolol é estéreo-

seletiva. O metabolismo oxidativo de metoprolol está sob controle genético com uma

maior contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6).

No entanto, o metabolismo de metoprolol dependente do citocromo P450 2D6 parece

ter pouco ou nenhum efeito na segurança ou tolerabilidade do fármaco. Nenhum dos

metabólitos de metoprolol contribui significativamente para seu efeito betabloqueador.

- Eliminação

A meia-vida média de eliminação de metoprolol é de 3 a 4 horas. Nos metabolizadores

lentos, a meia-vida pode ser de 7 a 9 horas. Após administração oral única de 100 mg de

metoprolol o clearance (depuração) médio foi 31, 168 e 367 L/h em metabolizadores

lentos, metabolizadores extensos e metabolizadores ultrarrápidos, respectivamente. O

clearance (depuração) renal dos estéreos-isômeros não exibe estéreo-seletividade na

excreção renal. Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na

maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos), menos de 5% da dose oral são

excretados na urina sob forma inalterada. Em metabolizadores lentos, até 30% da dose

oral pode ser excretada de forma inalterada.

Proporcionalidade de dose

O metoprolol apresenta metabolismo pré-sistêmico saturável, levando ao aumento não

proporcional da exposição com o aumento da dose. No entanto, a farmacocinética da

dose de propionato é esperada com formulações de liberação prolongada.

Efeito dos alimentos

Alimentos aparentam aumentar a taxa de absorção do metoprolol, levando a uma

concentração plasmática máxima um pouco maior mais rapidamente. No entanto, não

tem impacto significativo no clearance (depuração) ou no momento em que o pico de

concentração máxima é observado (Tmax).

A fim de minimizar as variações do efeito em cada indivíduo, recomenda-se que o

horário da ingestão de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das

refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar o metoprolol antes do café da

manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar o metoprolol

no mesmo horário durante o curso da terapia.

População especial

- Pacientes geriátricos

A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente maiores

de metoprolol, como resultado combinado de uma redução do metabolismo do fármaco

na população idosa e uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. No entanto, este

aumento não é clinicamente significativo ou com relevância terapêutica. O metoprolol

não se acumula em administração repetida e não há necessidade de ajuste de dose em

idosos.

- Paciente com insuficiência renal

A farmacocinética do metoprolol não é impactada em pacientes com insuficiência renal.

Entretanto, há a possibilidade de acúmulo de um dos seus metabólitos menos ativos em

pacientes com clearance (depuração) de creatinina abaixo de 5 mL/min e, este acúmulo,

não influencia nas propriedades betabloqueadoras de metoprolol. Pacientes com

insuficiência renal podem geralmente ser tratados com doses normais.

- Pacientes com insuficiência hepática

Uma vez que o fármaco é primariamente eliminado pelo metabolismo hepático, a

insuficiência hepática pode impactar na farmacocinética do metoprolol. A meia-vida de

eliminação do metoprolol é consideravelmente prolongada, dependendo da gravidade

(até 7,2 h), em pacientes com insuficiência hepática.

- Pacientes com anastomose portocava

Pacientes com anastomose portocava têm um clearance (depuração) sistêmico da dose

endovenosa de aproximadamente 0,3 L/min e valores de área sob a curva de

concentração plasmática até 6 vezes maiores do que os indivíduos sadios.

- Paciente com doenças inflamatórias

Doenças inflamatórias não têm efeito sobre a farmacocinética de metoprolol.

- Pacientes com hipertireoidismo

Hipertireoidismo pode aumentar o clearance (depuração) pré-sistêmico de metoprolol.

- Sensibilidade étnica

O metabolismo oxidativo do metoprolol está sob controle genético com uma maior

contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6). Existem

diferenças étnicas marcadas na prevalência dos fenótipos de metabolizadores lentos

(ML). Aproximadamente 7% de caucasianos e menos do que 1% de orientais são MLs.

Metabolizadores lentos CYP2D6 exibem concentrações plasmáticas muito mais altas de

metoprolol do que metabolizadores rápidos com atividade de CYP2D6 normal.

- Efeito do gênero

Não há nenhuma evidência significativa para sugerir uma possível diferença na

eliminação entre a população masculina e feminina, recomendações gênero-específicas

para a dose de metoprolol não são necessárias.

Estudos clínicos

Nenhum estudo clínico adicional foi realizado.

Dados de segurança pré-clínicos

- Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos, ratos e coelhos não indicam

potencial teratogênico para o tartarato de metoprolol. Embriotoxicidade e/ou

fetotoxicidade em ratos e coelhos foram observados a partir de doses de 50 mg/kg e em

ratos e 25 mg/kg em coelhos, demonstrado por aumentos na perda de pré-implantação,

diminuição do número de fetos viáveis por fêmea e/ou diminuição na sobrevivência

neonatal. Altas doses foram associadas com certa toxicidade materna e retardo de

crescimento da prole no útero, o que foi refletido em pesos minimamente inferiores ao

nascer. O tartarato de metoprolol tem sido associado a efeitos adversos reversíveis sobre

a espermatogênese a partir de níveis de dose oral de 3,5 mg/kg em ratos, embora outros

estudos não mostraram efeito do tartarato de metoprolol sobre o desempenho

reprodutivo em ratos machos.

- Mutagenicidade

O tartarato de metoprolol não apresentou potencial mutagênico/genotóxico em sistemas

de células bacterianas (teste de Ames) e em ensaios in vivo envolvendo células

somáticas de mamíferos ou células germinais de camundongos machos.

- Carcinogenicidade

O tartarato de metoprolol não apresentou carcinogenicidade em camundongos e ratos

após administração oral de doses de até 800 mg/kg durante 21 a 24 meses.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

 Conhecida hipersensibilidade ao metoprolol e derivados relacionados, a

qualquer um dos componentes da formulação ou a outros betabloqueadores

(pode ocorrer sensibilidade cruzada entre betabloqueadores);

 Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus;

 Insuficiência cardíaca descompensada;

 Bradicardia sinusal clinicamente relevante (frequência cardíaca menor que 45 a 50

batimentos por minuto);

 Doença do nó sinusal;

 Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;

 Choque cardiogênico;

 Feocromocitoma não tratado (vide “Advertências e precauções”);

 Hipotensão;

 Asma brônquica grave ou história de broncoespasmo grave;

 Infarto do miocárdio com frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos/min,

intervalo P-R maior que 0,24 segundos, pressão sistólica menor que 100 mmHg e/ou

insuficiência cardíaca grave.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doenças broncoespásticas

Como regra geral, não se deve administrar betabloqueadores, incluindo o tartarato de

metoprolol, a pacientes com doença broncoespástica. No entanto, em função de sua

relativa cardiosseletividade, o metoprolol oral pode ser administrado com cautela a

pacientes com doença broncoespástica de intensidade leve a moderada, que não

respondam ou não tolerem outros tratamentos adequados. Uma vez que a seletividade

por receptores beta1 não é absoluta, um agonista beta2 deve ser administrado

concomitantemente e deve-se usar a menor dose possível de tartarato de metoprolol.

Pacientes diabéticos

O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes

mellitus, especialmente nos que recebem insulina ou agentes hipoglicemiantes orais

(vide “Interações medicamentosas”). Os pacientes diabéticos devem ser alertados de

que os betabloqueadores, incluindo o metoprolol, podem mascarar a taquicardia que

ocorre com a hipoglicemia, porém, outras manifestações de hipoglicemia como tonturas

e sudorese podem não ser significativamente suprimidas e a sudorese pode ser

aumentada.

Sistema cardiovascular

Os betabloqueadores, incluindo o metoprolol, não devem ser usados em pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva não tratada (vide “Contraindicações”). Esta condição

deve primeiro ser estabilizada.

Em função de seu efeito negativo na condução atrioventricular, os betabloqueadores,

incluindo o metoprolol, devem ser administrados somente com cautela em pacientes

com bloqueio atrioventricular de primeiro grau (vide “Contraindicações”).

Se o paciente desenvolver aumento da bradicardia (frequência cardíaca menor que 50 a

55 batimentos por minuto), a dose deve ser gradualmente reduzida ou o tratamento

gradualmente descontinuado (vide “Contraindicações”).

Infarto do miocárdio

Em pacientes com infarto do miocárdio, se ocorrer hipotensão significativa, o tartarato

de metoprolol deve ser descontinuado e o estado hemodinâmico do paciente e a

extensão da isquemia miocárdica devem ser cuidadosamente avaliados.

Monitoração intensiva da hemodinâmica pode ser necessária e as modalidades

adequadas de tratamento devem ser instituídas. Se a hipotensão estiver associada com

bradicardia ou bloqueio atrioventricular significativo, o tratamento deve ser direcionado

para a reversão destes.

Distúrbios circulatórios periféricos

O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios

circulatórios arteriais periféricos (por exemplo, doença ou fenômeno de Raynaud,

claudicação intermitente), pois o tratamento com betabloqueadores pode agravar tais

condições (vide “Contraindicações”).

Feocromocitoma

Em pacientes com presença ou suspeita de feocromocitoma, o tartarato de metoprolol

deve sempre ser administrado em associação com um alfabloqueador e apenas após que

o alfabloqueador tenha sido iniciado (vide “Contraindicações”).

Anestesia e cirurgia

A terapia crônica com betabloqueador não deve ser rotineiramente interrompida antes

de cirurgia de grande porte. A capacidade prejudicada do coração em responder a

estímulos adrenérgicos pode aumentar o risco de uma anestesia geral ou procedimento

cirúrgico. Se o paciente em tratamento com metoprolol necessitar de anestesia geral, o

anestesista deve ser informado de que o paciente está recebendo um betabloqueador.

Um agente anestésico com o menor efeito cardiodepressor possível deve ser utilizado

(vide “Interações medicamentosas”). Se for extremamente necessária a interrupção da

terapia com betabloqueador, incluindo metoprolol, isso deve ser feito gradualmente e se

completar cerca de 48 horas antes da anestesia geral.

Retirada abrupta

O tratamento com o tartarato de metoprolol não deve ser interrompido repentinamente,

sobretudo em pacientes com doença cardíaca isquêmica. Para prevenir a exacerbação de

angina pectoris, a dosagem deve ser reduzida gradualmente em 1 a 3 semanas e, se

necessário, terapia de substituição deve ser iniciada ao mesmo tempo.

Reações anafiláticas

Reações anafiláticas precipitadas por outros agentes podem ser particularmente graves

em pacientes que recebem betabloqueadores e podem ser resistentes a doses normais de

adrenalina. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de betabloqueadores, incluindo

metoprolol, em pacientes que apresentam risco aumentado de anafilaxia.

Angina de Prinzmetal

Em pacientes com angina de Prinzmetal (angina do peito variante), os betabloqueadores

podem aumentar o número e a duração das crises de angina. Bloqueadores de receptor

beta1 relativamente seletivos, como o tartarato de metoprolol, podem ser utilizados

nesses pacientes, mas somente com a máxima cautela.

Tireotoxicose

Os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas clínicos de tireotoxicose. Portanto,

quando o tartarato de metoprolol for administrado a pacientes que têm tireotoxicose ou

são suspeitos de desenvolvê-la, ambas as funções, tireoidiana e cardíaca, devem ser

monitoradas cuidadosamente.

Síndrome oculomucocutânea

A síndrome óculo-mucocutânea total, não foi relatada com o tartarato de metoprolol. No

entanto, parte dessa síndrome [olhos secos isoladamente ou, ocasionalmente, com rash

(erupção) cutânea] tem ocorrido. Na maioria dos casos, os sintomas são revertidos

quando o tratamento com o tartarato de metoprolol é suspenso. Os pacientes devem ser

cuidadosamente observados em relação a efeitos oculares potenciais. Se esses efeitos

ocorrerem, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com o tartarato de

metoprolol.

Interações

Bloqueador dos canais de cálcio do tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser

administrado por via intravenosa em pacientes recebendo o tartarato de metoprolol, pois

há risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Interações medicamentosas”).

Populações especiais

- Insuficiência hepática

O metoprolol passa por um extenso metabolismo de primeira passagem e é eliminado

principalmente via metabolismo hepático (vide “Farmacocinética”). Portanto, a

insuficiência hepática pode aumentar a biodisponibilidade sistêmica de metoprolol e

reduzir seu clearance (depuração) total, levando ao aumento da concentração

plasmática.

- Pacientes geriátricos

Pacientes idosos devem ser tratados com cautela. Um decréscimo excessivo na pressão

arterial ou na frequência de pulso pode reduzir o suprimento de sangue aos órgãos vitais

a níveis inadequados.

Mulheres em idade fértil

Após a confirmação do diagnóstico de gravidez, as mulheres devem informar o médico

imediatamente.

Gravidez

Há uma quantia limitada de dados do uso de metoprolol em mulheres grávidas. A

experiência com metoprolol nos primeiros 3 meses de gestação é limitada, mas

nenhuma má formação fetal atribuível a metoprolol foi relatada. Porém, os

betabloqueadores podem reduzir a perfusão placentária.

Estudos limitados em animais não indicaram direta ou indiretamente efeitos prejudiciais

no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

O risco para o feto/mãe é desconhecido.

O tartarato de metoprolol deve ser dado a mulheres grávidas apenas se claramente

necessário.

No caso do tratamento com o tartarato de metoprolol durante a gravidez, a menor dose

possível deve ser usada e a descontinuação do tratamento deve ser considerada 2 a 3

dias antes do parto para evitar o aumento da contratilidade uterina e efeitos

betabloqueadores no feto (por exemplo, bradicardia, hipoglicemia).

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C. Este medicamento não

deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Lactação

Pequenas quantidades de metoprolol são secretadas no leite materno: com doses

terapêuticas, um lactente que consuma 1 L de leite por dia, receberia uma dose menor

que 1 mg de metoprolol. Todavia, lactentes devem ser cuidadosamente observados em

relação aos efeitos betabloqueadores.

Fertilidade

Os efeitos de metoprolol na fertilidade humana não foram estudados.

O tartarato de metoprolol mostrou efeitos na espermatogênese em ratos machos em

doses terapêuticas, mas não teve efeito sobre as taxas de concepção em doses muito

mais elevadas em estudos de fertilidade com animais (vide “Dados de segurança pré-

clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Tonturas, cansaço e deficiência visual podem ocorrer durante o tratamento com o

tartarato de metoprolol (vide “Reações adversas”) e podem afetar adversamente a

capacidade do paciente para dirigir veículos e/ou operar máquinas.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

- Bloqueadores do canal de cálcio (uso IV)

Bloqueadores de canal de cálcio, como verapamil e diltiazem podem potencializar o

efeito depressivo dos betabloqueadores sobre a pressão arterial, frequência cardíaca,

contratilidade cardíaca e condução atrioventricular. Um bloqueador de canal de cálcio

tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa a

paciente recebendo o tartarato de metoprolol, porque existe risco de parada cardíaca

nesta situação (vide “Advertências e precauções”).

Interações a serem consideradas

Interações resultando em efeitos no metoprolol

- Outros fármacos anti-hipertensivos

Os efeitos de tartarato de metoprolol e outros anti-hipertensivos sobre a pressão arterial

são normalmente aditivos. Pacientes recebendo tratamento concomitante com fármacos

depletores de catecolaminas, outros betabloqueadores (incluindo gotas oftálmicas, como

o timolol), ou inibidores da monoamino oxidase (MAO), devem ser cuidadosamente

monitorados. Além disso, a hipertensão possivelmente significativa, pode, teoricamente,

ocorrer em até 14 dias após a descontinuação da administração concomitante com um

inibidor irreversível da MAO.

- Bloqueadores do canal de cálcio (uso oral)

A administração concomitante de um antagonista beta-adrenérgico com um bloqueador

dos canais de cálcio pode produzir uma redução aditiva na contratilidade do miocárdio,

devido aos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos.

Pacientes tomando bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil oral associado ao

tartarato de metoprolol devem ser cuidadosamente monitorados.

- Medicamentos antiarrítmicos

Betabloqueadores podem potencializar o efeito inotrópico negativo dos agentes

antiarrítmicos e seus efeitos no tempo de condução atrial. Particularmente, em pacientes

com disfunção do nodo sinusal pré-existente, a administração concomitante de

amiodarona pode resultar em efeito eletrofisiológico aditivo, incluindo bradicardia,

bloqueio atrioventricular e sinusal. Agentes antiarrítmicos, como quinidina, tocainida,

procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida e disopiramida podem potencializar os

efeitos do tartarato de metoprolol sobre a frequência cardíaca e a condução

atrioventricular.

- Nitroglicerina

Pode aumentar o efeito hipotensivo do tartarato de metoprolol.

- Anestésicos gerais

Alguns anestésicos de inalação podem aumentar o efeito cardiodepressivo dos

betabloqueadores (vide “Advertências e precauções”).

- Inibidores de CYP2D6

Potentes inibidores desta enzima podem aumentar a concentração plasmática de

metoprolol. Fortes inibições de CYP2D6 podem resultar na mudança de fenótipo para

metabolizador lento (fenocópia, vide “Farmacocinética”).

Portanto, deve-se ter cuidado quando coadministrar inibidores potentes de CYP2D6

com metoprolol. Potentes inibidores conhecidos de CYP2D6 clinicamente significantes

são antidepressivos tais como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina,

bupropiona, clomipramina, desipramina, antipsicóticos tais como clorpromazina,

flufenazina, haloperidol, tioridazina, antiarrítmicos tais como quinidina ou propafenona,

antirretrovirais tais como ritonavir, anti-histamínicos tais como difenidramina,

antimaláricos tais como hidroxicloroquina ou quinidina, antifúngicos, tais como

terbinafina.

- Hidralazina

A administração concomitante de hidralazina pode inibir o metabolismo pré-sistêmico

do metoprolol, levando a um aumento nas concentrações de metoprolol.

- Glicosídeos digitálicos

O uso concomitante de glicosídeos digitálicos pode resultar em bradicardia excessiva

e/ou aumento do tempo de condução atrioventricular. Monitoração da taxa cardíaca e

intervalo PR é recomendado.

- Simpatomiméticos

Administração concomitante de medicamentos simpatomiméticos, como adrenalina,

noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e derivados da

xantina (incluindo gotas oftálmicas e nasais ou antitussígenos) com um betabloqueador

podem aumentar a resposta pressora resultando em hipertensão devido à inibição mútua

dos efeitos terapêuticos. Entretanto, isto é menos provável com doses terapêuticas de

fármacos beta1 seletivos que com betabloqueadores não-seletivos.

- Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

A administração concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais,

incluindo inibidores da COX-2 com um betabloqueador, pode diminuir o efeito anti-

hipertensivo do metoprolol, possivelmente como resultado da inibição da síntese da

prostaglandina renal e retenção de sódio e fluido causados por medicamentos anti-

inflamatórios não-esteroidais.

- Indutores de enzima hepática

Podem afetar as concentrações plasmáticas de metoprolol. Por exemplo, a circulação

plasmática de metoprolol é reduzida pela rifampicina.

Interações resultando em efeitos em outros medicamentos

- Agentes antiadrenérgicos

O efeito anti-hipertensivo dos bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanetidina,

betanidina, reserpina, alfa-metildopa ou clonidina pode ser potencializado por

betabloqueadores. Bloqueadores beta-adrenégicos também podem potencializar o efeito

hipotensor postural da primeira dose de prozosina, provavelmente, impedindo

taquicardia reflexa.

Pelo contrário, bloqueadores beta-adrenérgicos também podem potencializar a resposta

hipertensiva à retirada da clonidina, como pacientes recebendo concomitantemente

clonidina e bloqueadores beta-adrenérgicos. Se o paciente é tratado com clonidina e

tartarato de metoprolol concomitantemente, e o tratamento com clonidina vai ser

descontinuado, o uso do tartarato de metoprolol deve ser suspenso por vários dias antes

que a clonidina seja retirada.

- Medicamentos antidiabéticos e insulina

Betabloqueadores podem interferir com a resposta hemodinâmica usual à hipoglicemia

e produzir um aumento da pressão arterial associada com bradicardia grave. Em

pacientes diabéticos que usam insulina, o tratamento com betabloqueadores pode estar

associado com o aumento ou com a hipoglicemia prolongada. Betabloqueadores podem

também antagonizar o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias. O risco desses efeitos é

menor com bloqueadores seletivos do tipo beta1, tais como o tartarato de metoprolol,

que com betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, pacientes diabéticos recebendo o

tartarato de metoprolol devem ser monitorados para assegurar que o controle da diabetes

está mantido (vide “Advertências e precauções”).

- Lidocaína (xilocaína)

O metoprolol pode reduzir o clearance (depuração) da lidocaína, levando a um aumento

dos efeitos da lidocaína.

- Prazosina

A hipotensão postural aguda que pode ocorrer após a primeira dose de prazosina pode

aumentar em pacientes que já tomam um betabloqueador, incluindo o tartarato de

metoprolol.

- Alcaloides de Ergot

A administração concomitante com betabloqueadores pode aumentar a ação

vasoconstritora dos alcaloides de Ergot.

- Dipiridamol

Em geral, a administração de um betabloqueador deve ser retida antes do teste com

dipiridamol, com monitoração cuidadosa da frequência cardíaca após a injeção de

dipiridamol.

- Álcool

O metoprolol pode alterar os parâmetros farmacocinéticos do álcool.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido

da luz e da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Aspecto físico

O tartarato de metoprolol 100 mg: Comprimido circular, biconvexo, com sulco e de cor

branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS

CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Método de administração

Os comprimidos devem ser ingeridos com o auxílio de água sem mastigar.

O horário da ingestão do tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos

horários das refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar o tartarato de

metoprolol antes do café da manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve

continuar a tomar o tartarato de metoprolol no mesmo horário durante o curso da

terapia.

Posologia

População alvo geral

A dose deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente. As recomendações

posológicas a seguir podem ser tomadas como um guia:

- Distúrbios do ritmo cardíaco

A dose diária é de 100 a 150 mg administradas em 2 ou 3 doses divididas; se necessário,

a dose diária pode ser aumentada para 300 mg.

- Infarto do miocárdio

A dose recomendada pode ser reduzida dependendo do estado hemodinâmico do

paciente.

Tratamento de manutenção - a dose oral de manutenção é de 200 mg/dia, administradas

em 2 doses divididas. O tratamento deve continuar por no mínimo 3 meses.

- Hipertensão

A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas tanto como dose única pela manhã

ou em 2 doses divididas (manhã e noite). Se necessário, pode-se prescrever

adicionalmente outro anti-hipertensivo (vide “Indicações”).

- Angina do peito

A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas em 2 doses divididas; se

necessário, a dose diária pode ser aumentada para até 400 mg.

- Hipertireoidismo

A dose oral diária é de 150 a 200 mg (pode ser aumentada até 400 mg), administradas

em 3 a 4 doses divididas.

- Distúrbios da função cardíaca com palpitação; prevenção da enxaqueca

A dose diária é de 100 mg, administradas em dose única pela manhã; se necessário, a

dose diária pode ser aumentada para 200 mg, administradas em 2 doses divididas

(manhã e noite).

Populações especiais

- Pacientes pediátricos

Estudos pediátricos não foram realizados. A segurança e a eficácia do tartarato de

metoprolol não estão estabelecidas em pacientes pediátricos.

- Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose do tartarato de metoprolol é necessário em pacientes com

insuficiência renal.

- Insuficiência hepática

Os níveis sanguíneos do tartarato de metoprolol são suscetíveis de aumentar

substancialmente em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, o tartarato de

metoprolol deve ser iniciado em doses baixas com cautelosa titulação gradual de dose

de acordo com a resposta clínica.

- Pacientes geriátricos (> 65 anos)

Nenhum ajuste de dose do tartarato de metoprolol é necessário em pacientes geriátricos,

mas deve ser administrado com cautela devido ao aumento da probabilidade de eventos

adversos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Resumo tabulado com reações adversas a medicamento de estudos clínicos

As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de

órgão MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as reações adversas a

medicamento foram classificadas por frequência, com a mais frequente primeiro. Dentro

de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem

decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada

reação adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito

comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro

(≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).

Tabela 1: Reações adversas a medicamento de estudos clínicos

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Muito rara: trombocitopenia

Distúrbios psiquiátricos

Raras: depressão, pesadelos

Muito raras: distúrbios de personalidade, alucinações

Distúrbios do sistema nervoso

Comuns: tonturas, dor de cabeça

Raras: nível reduzido de consciência, sonolência, insônia, parestesia

Distúrbios oculares

Muito raras: deficiência visual (por ex.: visão borrada), olhos secos, olhos irritados

Distúrbios auditivos e do labirinto

Muito raras: zumbido, distúrbios auditivos1

(por ex.: hipoacusia ou surdez)

Distúrbios cardíacos

Comum: bradicardia

Raras: insuficiência cardíaca, arritmias, palpitações

Muito raras: distúrbios da condução, dor no peito

Distúrbios vasculares

Comum: hipotensão ortostática (ocasionalmente com síncope)

Raras: edema, fenômeno de Raynaud

Muito rara: gangrena2

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Comum: dispneia de exercício

Rara: broncoespasmo3

Muito rara: rinite

Distúrbios gastrintestinais

Comuns: náusea e vômito, dores abdominais

Raras: diarreia ou constipação

Muito raras: boca seca, fibrose retroperitonial4

Distúrbios hepatobiliares

Muito rara: hepatite

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Rara: rash (erupção) (na forma de urticária, lesões cutâneas psoriasiformes e distróficas)

Muito raras: reação de fotossensibilidade, hiperidrose, alopecia, piora da psoríase

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Raras: espasmos musculares

Muito raras: artrite

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

Muito raras: disfunção erétil, distúrbios da libido, doença de Peyronie4

Distúrbios gerais e das condições no local da administração

Comum: fadiga

Laboratorial

Muito raras: Aumento de peso, anormalidade em testes de função hepática

1

Em doses que excedam a recomendada

2

Em pacientes com distúrbios circulatórios periféricos graves pré-existentes

3

O qual pode ocorrer em pacientes sem história de doença pulmonar obstrutiva

4

A relação com metropolol não está definitivamente estabelecida

Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura

(frequência desconhecida)

As reações adversas a seguir foram derivadas de experiência pós-comercialização com

metoprolol via relatos de caso espontâneos e casos de literatura. Devido a estas reações

terem sido relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e

sujeita a fatores de confusão, por isso não é possível estimar suas frequências às quais

são, portanto, categorizadas como desconhecidas. Reações adversas a medicamento são

listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos MedDRA. Dentro de cada sistema

de classe de órgãos, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de

gravidade.

Tabela 2: Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de

literatura (frequência desconhecida)

Estado de confusão

Aumento dos triglicérides sanguíneos e diminuição de lipoproteínas de alta densidade

(HDL)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Sinais e sintomas

A superdose do tartarato de metoprolol pode levar a hipotensão grave, bradicardia

sinusal, bloqueio atrioventricular, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, choque

cardiogênico, parada cardíaca, broncoespasmo, perda da consciência (ou mesmo coma),

convulsões, náuseas, vômitos e cianose e morte.

A ingestão concomitante de álcool, anti-hipertensivos, quinidina ou barbitúricos,

agravam estes sinais e sintomas.

As primeiras manifestações de superdose aparecem entre 20 minutos e 2 horas após a

ingestão de metoprolol. Os efeitos de uma superdose massiva podem persistir por

muitos dias, independentemente do declínio das concentrações plasmáticas.

Tratamento

Os pacientes devem ser hospitalizados e, geralmente, devem ser tratados em unidade de

terapia intensiva, com monitoração contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e

bioquímica sanguínea. Medidas de suporte de emergência, tais como ventilação

artificial ou marcapasso cardíaco, devem ser instituídas quando apropriadas. Mesmo os

pacientes que ingeriram uma pequena superdose e que estejam aparentemente bem,

devem ser cuidadosamente observados em relação aos sinais de intoxicação por no

mínimo 4 horas.

Em caso de superdose com risco de vida potencial, induzir o vômito ou realizar lavagem

gástrica (se dentro das primeiras 4 horas após a ingestão do tartarato de metoprolol) e/ou

administrar carvão ativado para retirar o fármaco do trato gastrintestinal. É improvável

que a hemodiálise seja útil para a eliminação do metoprolol.

Outras manifestações clínicas de superdose devem ser tratadas sintomaticamente

baseada em modernos métodos de terapia intensiva. O fenômeno de retirada do

betabloqueador pode ocorrer após a superdose (vide “Advertências e precauções”).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais

orientações.

Esta bula foi aprovada em 22/04/2014.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.