Bula do Tartarato de Metoprolol produzido pelo laboratorio Multilab Indústria e Comércio de Produtos Farmacêuticos Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
tartarato de metoprolol
MULTILAB Ind. e Com. de Prod. Farm. Ltda
Comprimidos revestidos
100 mg
“Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999”
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Comprimidos revestidos 100 mg – Embalagem contendo 30 ou 500 comprimidos
revestidos
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
tartarato de metoprolol............................................................... 100 mg
excipientes...........q.s.p....................................................1 comprimido
(celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, hipromelose, estearato de magnésio,
dióxido de silício, dióxido de titânio, talco, polissorbato 80, álcool etílico, água
purificada)
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Distúrbios do ritmo cardíaco, inclusive arritmias ventriculares e supraventriculares;
Infarto agudo do miocárdio suspeito ou confirmado; para prevenção secundária após
infarto do miocárdio;
Hipertensão: como monoterapia ou em associação com outros anti-hipertensivos,
como por exemplo, diuréticos, vasodilatadores periféricos ou inibidores da enzima
conversora de angiotensina (iECAs);
Angina do peito: para profilaxia em longo prazo. A nitroglicerina deve ser usada, se
necessário, para alívio das crises agudas;
Hipertireoidismo (como medicação coadjuvante);
Distúrbios cardíacos funcionais com palpitação;
Prevenção da enxaqueca.
Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos
episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico
pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em
resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.
Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles
ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a
frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da
automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução
atrioventricular.
Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a
mortalidade. Esse efeito atribuise, possivelmente, ao decréscimo na incidência de
arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O
metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio
não fatais.
Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios
cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento
coadjuvante do hipertireoidismo.
O tratamento a longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina. No
entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no metabolismo
dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.
Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos
lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos
ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína
de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o
observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com
duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol.
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Grupo farmacoterapêutico: betabloqueadores cardiosseletivos, código ATC: C07A B02.
Mecanismo de ação
O metoprolol é um betabloqueador cardiosseletivo, o qual bloqueia os receptores
adrenérgicos beta1 (que estão localizados principalmente no coração) em doses menores
do que as necessárias para o bloqueio de receptores beta2, localizados principalmente
nos brônquios e vasos periféricos. O metoprolol não apresenta efeito estabilizador de
membrana nem atividade agonista parcial (simpatomimética intrínseca).
Farmacodinâmica
O efeito estimulante das catecolaminas no coração é reduzido ou inibido pelo
metoprolol. Isto leva ao decréscimo da frequência cardíaca, da contratilidade cardíaca e
do débito cardíaco.
O metoprolol reduz a pressão arterial elevada, tanto em posição supina como na
ortostática. Também reduz o aumento de pressão arterial que ocorre em resposta a
exercícios físicos. O tratamento resulta, inicialmente, em aumentos na resistência
vascular periférica, que durante a administração em longo prazo é normalizada ou, em
alguns casos, reduzida. Como para todos os betabloqueadores, o mecanismo preciso do
efeito anti-hipertensivo de metoprolol não está completamente elucidado. No entanto, a
redução da pressão arterial em longo prazo, observada com metoprolol, parece ser
paralela ao decréscimo gradual na resistência periférica total.
Nos pacientes com angina do peito, metoprolol reduz a frequência e a gravidade dos
episódios isquêmicos e aumenta a capacidade de trabalho físico. Esse efeito benéfico
pode ser causado pelo decréscimo na demanda de oxigênio do miocárdio que ocorre em
resposta à redução da frequência cardíaca e à contratilidade do miocárdio.
Em pacientes com taquicardia supraventricular, com fibrilação atrial, com extrassístoles
ventriculares ou outra arritmia ventricular, metoprolol tem efeito regulador sobre a
frequência cardíaca. Sua atividade antiarrítmica deve-se, principalmente, à inibição da
automaticidade das células marcapasso e ao prolongamento da condução
atrioventricular.
Em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou confirmado, metoprolol diminui a
mortalidade. Esse efeito atribuise, possivelmente, ao decréscimo na incidência de
arritmias ventriculares graves, bem como à limitação do tamanho do infarto. O
metoprolol tem demonstrado reduzir também a incidência de reinfartos do miocárdio
não fatais.
Por seu efeito betabloqueador, o metoprolol é adequado para o tratamento de distúrbios
cardíacos funcionais com palpitação, para prevenção de enxaqueca e tratamento
coadjuvante do hipertireoidismo.
O tratamento em longo prazo com metoprolol pode reduzir a sensibilidade à insulina.
No entanto, metoprolol interfere em menor grau na liberação de insulina e no
metabolismo dos carboidratos, quando comparado aos betabloqueadores não seletivos.
Em estudos de curto prazo, demonstrou-se que o metoprolol pode alterar o perfil dos
lipídios sanguíneos. Ele pode levar ao aumento dos triglicérides e à diminuição dos
ácidos graxos livres, em alguns casos, um pequeno decréscimo na fração de lipoproteína
de alta densidade (HDL) tem sido observado, embora, em extensão menor do que o
observado com betabloqueadores não seletivos. Em um estudo de longo prazo com
duração de muitos anos, encontrou-se redução nos níveis de colesterol. Estudos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos indicam que 30% da atividade máxima dos
antagonistas dos receptores adrenérgicos beta1 é essencial para o efeito
farmacodinâmico mínimo, que é observado com cerca de 45 nmol/L de metoprolol no
plasma.
Farmacocinética
- Absorção
Após administração oral de comprimidos convencionais, o metoprolol é rapidamente e
quase completamente absorvido no trato gastrintestinal. O fármaco é absorvido
uniformemente através do trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são
atingidos após cerca de 1,5 a 2 horas com comprimidos convencionais. As
concentrações plasmáticas de metoprolol aumentam aproximadamente em proporção à
dose na faixa de 50 mg a 200 mg. Por seu extenso metabolismo hepático de primeira
passagem, aproximadamente 50% de uma dose oral única de metoprolol atinge a
circulação sistêmica. A extensão da eliminação pré-sistêmica difere entre os indivíduos
por causa das diferenças genéticas no metabolismo oxidativo. Embora os perfis
plasmáticos exibam grande variabilidade interindividuais, eles demonstram boa
reprodutibilidade no próprio indivíduo. Após administrações repetidas a porcentagem
de dose sistemicamente disponível é aproximadamente 40% maior do que após dose
única (que é cerca de 70%). Este fato pode ser causado pela saturação parcial do
metabolismo de primeira passagem ou por seu clearance (depuração) reduzido
resultante do fluxo hepático reduzido. A ingestão com alimentos pode aumentar a
disponibilidade sistêmica da dose oral única em aproximadamente 20% a 40%.
Após injeção intravenosa, o metoprolol é distribuído muito rapidamente com meia-vida
de 5 a 15 minutos. No intervalo de dose de 10 a 20 mg, as concentrações plasmáticas
aumentam linearmente em relação à dose. O metoprolol exibe farmacocinética estéreo-
específica.
- Distribuição
O metoprolol é extensivamente e rapidamente distribuído com um volume de
distribuição declarado de 3,2 a 5,6 L/kg.
O volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio em metabolizadores extensos
(4,84 L/kg) é relativamente maior do que em metabolizadores lentos (2,83 L/kg). A
meia-vida não é dose-dependente e não se altera em administrações repetidas.
Aproximadamente 10% de metoprolol no plasma encontra-se ligado às proteínas. O
metoprolol atravessa a barreira placentária e é encontrado no leite materno. Em
pacientes com hipertensão, as concentrações de metoprolol no líquor são similares
àquelas no plasma. O metoprolol não é um substrato da P-glicoproteína significativo,
indicando que a variabilidade interindividual na farmacocinética do metoprolol pode ser
maior devido ao metabolismo do CYP2D6.
- Biotransformação / metabolismo
O metoprolol é extensivamente metabolizado por enzimas hepáticas do sistema
citocromo P450. As principais vias metabólicas de metoprolol são alfa-hidroxilação, O-
demetilação e desaminação oxidativa. Alfa-hidroxilação de metoprolol é estéreo-
seletiva. O metabolismo oxidativo de metoprolol está sob controle genético com uma
maior contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6).
No entanto, o metabolismo de metoprolol dependente do citocromo P450 2D6 parece
ter pouco ou nenhum efeito na segurança ou tolerabilidade do fármaco. Nenhum dos
metabólitos de metoprolol contribui significativamente para seu efeito betabloqueador.
- Eliminação
A meia-vida média de eliminação de metoprolol é de 3 a 4 horas. Nos metabolizadores
lentos, a meia-vida pode ser de 7 a 9 horas. Após administração oral única de 100 mg de
metoprolol o clearance (depuração) médio foi 31, 168 e 367 L/h em metabolizadores
lentos, metabolizadores extensos e metabolizadores ultrarrápidos, respectivamente. O
clearance (depuração) renal dos estéreos-isômeros não exibe estéreo-seletividade na
excreção renal. Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na
maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos), menos de 5% da dose oral são
excretados na urina sob forma inalterada. Em metabolizadores lentos, até 30% da dose
oral pode ser excretada de forma inalterada.
Proporcionalidade de dose
O metoprolol apresenta metabolismo pré-sistêmico saturável, levando ao aumento não
proporcional da exposição com o aumento da dose. No entanto, a farmacocinética da
dose de propionato é esperada com formulações de liberação prolongada.
Efeito dos alimentos
Alimentos aparentam aumentar a taxa de absorção do metoprolol, levando a uma
concentração plasmática máxima um pouco maior mais rapidamente. No entanto, não
tem impacto significativo no clearance (depuração) ou no momento em que o pico de
concentração máxima é observado (Tmax).
A fim de minimizar as variações do efeito em cada indivíduo, recomenda-se que o
horário da ingestão de metoprolol deve ser fixado com relação aos horários das
refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar o metoprolol antes do café da
manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve continuar a tomar o metoprolol
no mesmo horário durante o curso da terapia.
População especial
- Pacientes geriátricos
A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente maiores
de metoprolol, como resultado combinado de uma redução do metabolismo do fármaco
na população idosa e uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. No entanto, este
aumento não é clinicamente significativo ou com relevância terapêutica. O metoprolol
não se acumula em administração repetida e não há necessidade de ajuste de dose em
idosos.
- Paciente com insuficiência renal
A farmacocinética do metoprolol não é impactada em pacientes com insuficiência renal.
Entretanto, há a possibilidade de acúmulo de um dos seus metabólitos menos ativos em
pacientes com clearance (depuração) de creatinina abaixo de 5 mL/min e, este acúmulo,
não influencia nas propriedades betabloqueadoras de metoprolol. Pacientes com
insuficiência renal podem geralmente ser tratados com doses normais.
- Pacientes com insuficiência hepática
Uma vez que o fármaco é primariamente eliminado pelo metabolismo hepático, a
insuficiência hepática pode impactar na farmacocinética do metoprolol. A meia-vida de
eliminação do metoprolol é consideravelmente prolongada, dependendo da gravidade
(até 7,2 h), em pacientes com insuficiência hepática.
- Pacientes com anastomose portocava
Pacientes com anastomose portocava têm um clearance (depuração) sistêmico da dose
endovenosa de aproximadamente 0,3 L/min e valores de área sob a curva de
concentração plasmática até 6 vezes maiores do que os indivíduos sadios.
- Paciente com doenças inflamatórias
Doenças inflamatórias não têm efeito sobre a farmacocinética de metoprolol.
- Pacientes com hipertireoidismo
Hipertireoidismo pode aumentar o clearance (depuração) pré-sistêmico de metoprolol.
- Sensibilidade étnica
O metabolismo oxidativo do metoprolol está sob controle genético com uma maior
contribuição do citocromo P450 polimórfico isoforma 2D6 (CYP2D6). Existem
diferenças étnicas marcadas na prevalência dos fenótipos de metabolizadores lentos
(ML). Aproximadamente 7% de caucasianos e menos do que 1% de orientais são MLs.
Metabolizadores lentos CYP2D6 exibem concentrações plasmáticas muito mais altas de
metoprolol do que metabolizadores rápidos com atividade de CYP2D6 normal.
- Efeito do gênero
Não há nenhuma evidência significativa para sugerir uma possível diferença na
eliminação entre a população masculina e feminina, recomendações gênero-específicas
para a dose de metoprolol não são necessárias.
Estudos clínicos
Nenhum estudo clínico adicional foi realizado.
Dados de segurança pré-clínicos
- Toxicidade reprodutiva
Estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos, ratos e coelhos não indicam
potencial teratogênico para o tartarato de metoprolol. Embriotoxicidade e/ou
fetotoxicidade em ratos e coelhos foram observados a partir de doses de 50 mg/kg e em
ratos e 25 mg/kg em coelhos, demonstrado por aumentos na perda de pré-implantação,
diminuição do número de fetos viáveis por fêmea e/ou diminuição na sobrevivência
neonatal. Altas doses foram associadas com certa toxicidade materna e retardo de
crescimento da prole no útero, o que foi refletido em pesos minimamente inferiores ao
nascer. O tartarato de metoprolol tem sido associado a efeitos adversos reversíveis sobre
a espermatogênese a partir de níveis de dose oral de 3,5 mg/kg em ratos, embora outros
estudos não mostraram efeito do tartarato de metoprolol sobre o desempenho
reprodutivo em ratos machos.
- Mutagenicidade
O tartarato de metoprolol não apresentou potencial mutagênico/genotóxico em sistemas
de células bacterianas (teste de Ames) e em ensaios in vivo envolvendo células
somáticas de mamíferos ou células germinais de camundongos machos.
- Carcinogenicidade
O tartarato de metoprolol não apresentou carcinogenicidade em camundongos e ratos
após administração oral de doses de até 800 mg/kg durante 21 a 24 meses.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:
Conhecida hipersensibilidade ao metoprolol e derivados relacionados, a
qualquer um dos componentes da formulação ou a outros betabloqueadores
(pode ocorrer sensibilidade cruzada entre betabloqueadores);
Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus;
Insuficiência cardíaca descompensada;
Bradicardia sinusal clinicamente relevante (frequência cardíaca menor que 45 a 50
batimentos por minuto);
Doença do nó sinusal;
Distúrbios circulatórios arteriais periféricos graves;
Choque cardiogênico;
Feocromocitoma não tratado (vide “Advertências e precauções”);
Hipotensão;
Asma brônquica grave ou história de broncoespasmo grave;
Infarto do miocárdio com frequência cardíaca menor que 45 a 50 batimentos/min,
intervalo P-R maior que 0,24 segundos, pressão sistólica menor que 100 mmHg e/ou
insuficiência cardíaca grave.
Doenças broncoespásticas
Como regra geral, não se deve administrar betabloqueadores, incluindo o tartarato de
metoprolol, a pacientes com doença broncoespástica. No entanto, em função de sua
relativa cardiosseletividade, o metoprolol oral pode ser administrado com cautela a
pacientes com doença broncoespástica de intensidade leve a moderada, que não
respondam ou não tolerem outros tratamentos adequados. Uma vez que a seletividade
por receptores beta1 não é absoluta, um agonista beta2 deve ser administrado
concomitantemente e deve-se usar a menor dose possível de tartarato de metoprolol.
Pacientes diabéticos
O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com diabetes
mellitus, especialmente nos que recebem insulina ou agentes hipoglicemiantes orais
(vide “Interações medicamentosas”). Os pacientes diabéticos devem ser alertados de
que os betabloqueadores, incluindo o metoprolol, podem mascarar a taquicardia que
ocorre com a hipoglicemia, porém, outras manifestações de hipoglicemia como tonturas
e sudorese podem não ser significativamente suprimidas e a sudorese pode ser
aumentada.
Sistema cardiovascular
Os betabloqueadores, incluindo o metoprolol, não devem ser usados em pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva não tratada (vide “Contraindicações”). Esta condição
deve primeiro ser estabilizada.
Em função de seu efeito negativo na condução atrioventricular, os betabloqueadores,
incluindo o metoprolol, devem ser administrados somente com cautela em pacientes
com bloqueio atrioventricular de primeiro grau (vide “Contraindicações”).
Se o paciente desenvolver aumento da bradicardia (frequência cardíaca menor que 50 a
55 batimentos por minuto), a dose deve ser gradualmente reduzida ou o tratamento
gradualmente descontinuado (vide “Contraindicações”).
Infarto do miocárdio
Em pacientes com infarto do miocárdio, se ocorrer hipotensão significativa, o tartarato
de metoprolol deve ser descontinuado e o estado hemodinâmico do paciente e a
extensão da isquemia miocárdica devem ser cuidadosamente avaliados.
Monitoração intensiva da hemodinâmica pode ser necessária e as modalidades
adequadas de tratamento devem ser instituídas. Se a hipotensão estiver associada com
bradicardia ou bloqueio atrioventricular significativo, o tratamento deve ser direcionado
para a reversão destes.
Distúrbios circulatórios periféricos
O tartarato de metoprolol deve ser usado com cautela em pacientes com distúrbios
circulatórios arteriais periféricos (por exemplo, doença ou fenômeno de Raynaud,
claudicação intermitente), pois o tratamento com betabloqueadores pode agravar tais
condições (vide “Contraindicações”).
Feocromocitoma
Em pacientes com presença ou suspeita de feocromocitoma, o tartarato de metoprolol
deve sempre ser administrado em associação com um alfabloqueador e apenas após que
o alfabloqueador tenha sido iniciado (vide “Contraindicações”).
Anestesia e cirurgia
A terapia crônica com betabloqueador não deve ser rotineiramente interrompida antes
de cirurgia de grande porte. A capacidade prejudicada do coração em responder a
estímulos adrenérgicos pode aumentar o risco de uma anestesia geral ou procedimento
cirúrgico. Se o paciente em tratamento com metoprolol necessitar de anestesia geral, o
anestesista deve ser informado de que o paciente está recebendo um betabloqueador.
Um agente anestésico com o menor efeito cardiodepressor possível deve ser utilizado
(vide “Interações medicamentosas”). Se for extremamente necessária a interrupção da
terapia com betabloqueador, incluindo metoprolol, isso deve ser feito gradualmente e se
completar cerca de 48 horas antes da anestesia geral.
Retirada abrupta
O tratamento com o tartarato de metoprolol não deve ser interrompido repentinamente,
sobretudo em pacientes com doença cardíaca isquêmica. Para prevenir a exacerbação de
angina pectoris, a dosagem deve ser reduzida gradualmente em 1 a 3 semanas e, se
necessário, terapia de substituição deve ser iniciada ao mesmo tempo.
Reações anafiláticas
Reações anafiláticas precipitadas por outros agentes podem ser particularmente graves
em pacientes que recebem betabloqueadores e podem ser resistentes a doses normais de
adrenalina. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de betabloqueadores, incluindo
metoprolol, em pacientes que apresentam risco aumentado de anafilaxia.
Angina de Prinzmetal
Em pacientes com angina de Prinzmetal (angina do peito variante), os betabloqueadores
podem aumentar o número e a duração das crises de angina. Bloqueadores de receptor
beta1 relativamente seletivos, como o tartarato de metoprolol, podem ser utilizados
nesses pacientes, mas somente com a máxima cautela.
Tireotoxicose
Os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas clínicos de tireotoxicose. Portanto,
quando o tartarato de metoprolol for administrado a pacientes que têm tireotoxicose ou
são suspeitos de desenvolvê-la, ambas as funções, tireoidiana e cardíaca, devem ser
monitoradas cuidadosamente.
Síndrome oculomucocutânea
A síndrome óculo-mucocutânea total, não foi relatada com o tartarato de metoprolol. No
entanto, parte dessa síndrome [olhos secos isoladamente ou, ocasionalmente, com rash
(erupção) cutânea] tem ocorrido. Na maioria dos casos, os sintomas são revertidos
quando o tratamento com o tartarato de metoprolol é suspenso. Os pacientes devem ser
cuidadosamente observados em relação a efeitos oculares potenciais. Se esses efeitos
ocorrerem, deve-se considerar a descontinuação do tratamento com o tartarato de
metoprolol.
Interações
Bloqueador dos canais de cálcio do tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser
administrado por via intravenosa em pacientes recebendo o tartarato de metoprolol, pois
há risco de parada cardíaca nesta situação (vide “Interações medicamentosas”).
Populações especiais
- Insuficiência hepática
O metoprolol passa por um extenso metabolismo de primeira passagem e é eliminado
principalmente via metabolismo hepático (vide “Farmacocinética”). Portanto, a
insuficiência hepática pode aumentar a biodisponibilidade sistêmica de metoprolol e
reduzir seu clearance (depuração) total, levando ao aumento da concentração
plasmática.
- Pacientes geriátricos
Pacientes idosos devem ser tratados com cautela. Um decréscimo excessivo na pressão
arterial ou na frequência de pulso pode reduzir o suprimento de sangue aos órgãos vitais
a níveis inadequados.
Mulheres em idade fértil
Após a confirmação do diagnóstico de gravidez, as mulheres devem informar o médico
imediatamente.
Gravidez
Há uma quantia limitada de dados do uso de metoprolol em mulheres grávidas. A
experiência com metoprolol nos primeiros 3 meses de gestação é limitada, mas
nenhuma má formação fetal atribuível a metoprolol foi relatada. Porém, os
betabloqueadores podem reduzir a perfusão placentária.
Estudos limitados em animais não indicaram direta ou indiretamente efeitos prejudiciais
no que diz respeito à toxicidade reprodutiva (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).
O risco para o feto/mãe é desconhecido.
O tartarato de metoprolol deve ser dado a mulheres grávidas apenas se claramente
necessário.
No caso do tratamento com o tartarato de metoprolol durante a gravidez, a menor dose
possível deve ser usada e a descontinuação do tratamento deve ser considerada 2 a 3
dias antes do parto para evitar o aumento da contratilidade uterina e efeitos
betabloqueadores no feto (por exemplo, bradicardia, hipoglicemia).
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
Lactação
Pequenas quantidades de metoprolol são secretadas no leite materno: com doses
terapêuticas, um lactente que consuma 1 L de leite por dia, receberia uma dose menor
que 1 mg de metoprolol. Todavia, lactentes devem ser cuidadosamente observados em
relação aos efeitos betabloqueadores.
Fertilidade
Os efeitos de metoprolol na fertilidade humana não foram estudados.
O tartarato de metoprolol mostrou efeitos na espermatogênese em ratos machos em
doses terapêuticas, mas não teve efeito sobre as taxas de concepção em doses muito
mais elevadas em estudos de fertilidade com animais (vide “Dados de segurança pré-
clínicos”).
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Tonturas, cansaço e deficiência visual podem ocorrer durante o tratamento com o
tartarato de metoprolol (vide “Reações adversas”) e podem afetar adversamente a
capacidade do paciente para dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
- Bloqueadores do canal de cálcio (uso IV)
Bloqueadores de canal de cálcio, como verapamil e diltiazem podem potencializar o
efeito depressivo dos betabloqueadores sobre a pressão arterial, frequência cardíaca,
contratilidade cardíaca e condução atrioventricular. Um bloqueador de canal de cálcio
tipo verapamil (fenilalquilamina) não deve ser administrado por via intravenosa a
paciente recebendo o tartarato de metoprolol, porque existe risco de parada cardíaca
nesta situação (vide “Advertências e precauções”).
Interações a serem consideradas
Interações resultando em efeitos no metoprolol
- Outros fármacos anti-hipertensivos
Os efeitos de tartarato de metoprolol e outros anti-hipertensivos sobre a pressão arterial
são normalmente aditivos. Pacientes recebendo tratamento concomitante com fármacos
depletores de catecolaminas, outros betabloqueadores (incluindo gotas oftálmicas, como
o timolol), ou inibidores da monoamino oxidase (MAO), devem ser cuidadosamente
monitorados. Além disso, a hipertensão possivelmente significativa, pode, teoricamente,
ocorrer em até 14 dias após a descontinuação da administração concomitante com um
inibidor irreversível da MAO.
- Bloqueadores do canal de cálcio (uso oral)
A administração concomitante de um antagonista beta-adrenérgico com um bloqueador
dos canais de cálcio pode produzir uma redução aditiva na contratilidade do miocárdio,
devido aos efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos.
Pacientes tomando bloqueador de canal de cálcio tipo verapamil oral associado ao
tartarato de metoprolol devem ser cuidadosamente monitorados.
- Medicamentos antiarrítmicos
Betabloqueadores podem potencializar o efeito inotrópico negativo dos agentes
antiarrítmicos e seus efeitos no tempo de condução atrial. Particularmente, em pacientes
com disfunção do nodo sinusal pré-existente, a administração concomitante de
amiodarona pode resultar em efeito eletrofisiológico aditivo, incluindo bradicardia,
bloqueio atrioventricular e sinusal. Agentes antiarrítmicos, como quinidina, tocainida,
procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida e disopiramida podem potencializar os
efeitos do tartarato de metoprolol sobre a frequência cardíaca e a condução
atrioventricular.
- Nitroglicerina
Pode aumentar o efeito hipotensivo do tartarato de metoprolol.
- Anestésicos gerais
Alguns anestésicos de inalação podem aumentar o efeito cardiodepressivo dos
betabloqueadores (vide “Advertências e precauções”).
- Inibidores de CYP2D6
Potentes inibidores desta enzima podem aumentar a concentração plasmática de
metoprolol. Fortes inibições de CYP2D6 podem resultar na mudança de fenótipo para
metabolizador lento (fenocópia, vide “Farmacocinética”).
Portanto, deve-se ter cuidado quando coadministrar inibidores potentes de CYP2D6
com metoprolol. Potentes inibidores conhecidos de CYP2D6 clinicamente significantes
são antidepressivos tais como fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina,
bupropiona, clomipramina, desipramina, antipsicóticos tais como clorpromazina,
flufenazina, haloperidol, tioridazina, antiarrítmicos tais como quinidina ou propafenona,
antirretrovirais tais como ritonavir, anti-histamínicos tais como difenidramina,
antimaláricos tais como hidroxicloroquina ou quinidina, antifúngicos, tais como
terbinafina.
- Hidralazina
A administração concomitante de hidralazina pode inibir o metabolismo pré-sistêmico
do metoprolol, levando a um aumento nas concentrações de metoprolol.
- Glicosídeos digitálicos
O uso concomitante de glicosídeos digitálicos pode resultar em bradicardia excessiva
e/ou aumento do tempo de condução atrioventricular. Monitoração da taxa cardíaca e
intervalo PR é recomendado.
- Simpatomiméticos
Administração concomitante de medicamentos simpatomiméticos, como adrenalina,
noradrenalina, isoprenalina, efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e derivados da
xantina (incluindo gotas oftálmicas e nasais ou antitussígenos) com um betabloqueador
podem aumentar a resposta pressora resultando em hipertensão devido à inibição mútua
dos efeitos terapêuticos. Entretanto, isto é menos provável com doses terapêuticas de
fármacos beta1 seletivos que com betabloqueadores não-seletivos.
- Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)
A administração concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais,
incluindo inibidores da COX-2 com um betabloqueador, pode diminuir o efeito anti-
hipertensivo do metoprolol, possivelmente como resultado da inibição da síntese da
prostaglandina renal e retenção de sódio e fluido causados por medicamentos anti-
inflamatórios não-esteroidais.
- Indutores de enzima hepática
Podem afetar as concentrações plasmáticas de metoprolol. Por exemplo, a circulação
plasmática de metoprolol é reduzida pela rifampicina.
Interações resultando em efeitos em outros medicamentos
- Agentes antiadrenérgicos
O efeito anti-hipertensivo dos bloqueadores alfa-adrenérgicos, como guanetidina,
betanidina, reserpina, alfa-metildopa ou clonidina pode ser potencializado por
betabloqueadores. Bloqueadores beta-adrenégicos também podem potencializar o efeito
hipotensor postural da primeira dose de prozosina, provavelmente, impedindo
taquicardia reflexa.
Pelo contrário, bloqueadores beta-adrenérgicos também podem potencializar a resposta
hipertensiva à retirada da clonidina, como pacientes recebendo concomitantemente
clonidina e bloqueadores beta-adrenérgicos. Se o paciente é tratado com clonidina e
tartarato de metoprolol concomitantemente, e o tratamento com clonidina vai ser
descontinuado, o uso do tartarato de metoprolol deve ser suspenso por vários dias antes
que a clonidina seja retirada.
- Medicamentos antidiabéticos e insulina
Betabloqueadores podem interferir com a resposta hemodinâmica usual à hipoglicemia
e produzir um aumento da pressão arterial associada com bradicardia grave. Em
pacientes diabéticos que usam insulina, o tratamento com betabloqueadores pode estar
associado com o aumento ou com a hipoglicemia prolongada. Betabloqueadores podem
também antagonizar o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias. O risco desses efeitos é
menor com bloqueadores seletivos do tipo beta1, tais como o tartarato de metoprolol,
que com betabloqueadores não-seletivos. Entretanto, pacientes diabéticos recebendo o
tartarato de metoprolol devem ser monitorados para assegurar que o controle da diabetes
está mantido (vide “Advertências e precauções”).
- Lidocaína (xilocaína)
O metoprolol pode reduzir o clearance (depuração) da lidocaína, levando a um aumento
dos efeitos da lidocaína.
- Prazosina
A hipotensão postural aguda que pode ocorrer após a primeira dose de prazosina pode
aumentar em pacientes que já tomam um betabloqueador, incluindo o tartarato de
metoprolol.
- Alcaloides de Ergot
A administração concomitante com betabloqueadores pode aumentar a ação
vasoconstritora dos alcaloides de Ergot.
- Dipiridamol
Em geral, a administração de um betabloqueador deve ser retida antes do teste com
dipiridamol, com monitoração cuidadosa da frequência cardíaca após a injeção de
dipiridamol.
- Álcool
O metoprolol pode alterar os parâmetros farmacocinéticos do álcool.
O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C), protegido
da luz e da umidade.
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua
embalagem original.
Aspecto físico
O tartarato de metoprolol 100 mg: Comprimido circular, biconvexo, com sulco e de cor
branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
Método de administração
Os comprimidos devem ser ingeridos com o auxílio de água sem mastigar.
O horário da ingestão do tartarato de metoprolol deve ser fixado com relação aos
horários das refeições. Se o médico pedir ao paciente para tomar o tartarato de
metoprolol antes do café da manhã ou com o café da manhã, então o paciente deve
continuar a tomar o tartarato de metoprolol no mesmo horário durante o curso da
terapia.
Posologia
População alvo geral
A dose deve ser adaptada às necessidades individuais do paciente. As recomendações
posológicas a seguir podem ser tomadas como um guia:
- Distúrbios do ritmo cardíaco
A dose diária é de 100 a 150 mg administradas em 2 ou 3 doses divididas; se necessário,
a dose diária pode ser aumentada para 300 mg.
- Infarto do miocárdio
A dose recomendada pode ser reduzida dependendo do estado hemodinâmico do
paciente.
Tratamento de manutenção - a dose oral de manutenção é de 200 mg/dia, administradas
em 2 doses divididas. O tratamento deve continuar por no mínimo 3 meses.
- Hipertensão
A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas tanto como dose única pela manhã
ou em 2 doses divididas (manhã e noite). Se necessário, pode-se prescrever
adicionalmente outro anti-hipertensivo (vide “Indicações”).
- Angina do peito
A dose oral diária é de 100 a 200 mg, administradas em 2 doses divididas; se
necessário, a dose diária pode ser aumentada para até 400 mg.
- Hipertireoidismo
A dose oral diária é de 150 a 200 mg (pode ser aumentada até 400 mg), administradas
em 3 a 4 doses divididas.
- Distúrbios da função cardíaca com palpitação; prevenção da enxaqueca
A dose diária é de 100 mg, administradas em dose única pela manhã; se necessário, a
dose diária pode ser aumentada para 200 mg, administradas em 2 doses divididas
(manhã e noite).
Populações especiais
- Pacientes pediátricos
Estudos pediátricos não foram realizados. A segurança e a eficácia do tartarato de
metoprolol não estão estabelecidas em pacientes pediátricos.
- Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose do tartarato de metoprolol é necessário em pacientes com
insuficiência renal.
- Insuficiência hepática
Os níveis sanguíneos do tartarato de metoprolol são suscetíveis de aumentar
substancialmente em pacientes com insuficiência hepática. Portanto, o tartarato de
metoprolol deve ser iniciado em doses baixas com cautelosa titulação gradual de dose
de acordo com a resposta clínica.
- Pacientes geriátricos (> 65 anos)
Nenhum ajuste de dose do tartarato de metoprolol é necessário em pacientes geriátricos,
mas deve ser administrado com cautela devido ao aumento da probabilidade de eventos
adversos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Resumo tabulado com reações adversas a medicamento de estudos clínicos
As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de
órgão MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as reações adversas a
medicamento foram classificadas por frequência, com a mais frequente primeiro. Dentro
de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem
decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada
reação adversa a medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito
comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro
(≥ 1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).
Tabela 1: Reações adversas a medicamento de estudos clínicos
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Muito rara: trombocitopenia
Distúrbios psiquiátricos
Raras: depressão, pesadelos
Muito raras: distúrbios de personalidade, alucinações
Distúrbios do sistema nervoso
Comuns: tonturas, dor de cabeça
Raras: nível reduzido de consciência, sonolência, insônia, parestesia
Distúrbios oculares
Muito raras: deficiência visual (por ex.: visão borrada), olhos secos, olhos irritados
Distúrbios auditivos e do labirinto
Muito raras: zumbido, distúrbios auditivos1
(por ex.: hipoacusia ou surdez)
Distúrbios cardíacos
Comum: bradicardia
Raras: insuficiência cardíaca, arritmias, palpitações
Muito raras: distúrbios da condução, dor no peito
Distúrbios vasculares
Comum: hipotensão ortostática (ocasionalmente com síncope)
Raras: edema, fenômeno de Raynaud
Muito rara: gangrena2
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comum: dispneia de exercício
Rara: broncoespasmo3
Muito rara: rinite
Distúrbios gastrintestinais
Comuns: náusea e vômito, dores abdominais
Raras: diarreia ou constipação
Muito raras: boca seca, fibrose retroperitonial4
Distúrbios hepatobiliares
Muito rara: hepatite
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Rara: rash (erupção) (na forma de urticária, lesões cutâneas psoriasiformes e distróficas)
Muito raras: reação de fotossensibilidade, hiperidrose, alopecia, piora da psoríase
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Raras: espasmos musculares
Muito raras: artrite
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Muito raras: disfunção erétil, distúrbios da libido, doença de Peyronie4
Distúrbios gerais e das condições no local da administração
Comum: fadiga
Laboratorial
Muito raras: Aumento de peso, anormalidade em testes de função hepática
1
Em doses que excedam a recomendada
2
Em pacientes com distúrbios circulatórios periféricos graves pré-existentes
3
O qual pode ocorrer em pacientes sem história de doença pulmonar obstrutiva
4
A relação com metropolol não está definitivamente estabelecida
Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura
(frequência desconhecida)
As reações adversas a seguir foram derivadas de experiência pós-comercialização com
metoprolol via relatos de caso espontâneos e casos de literatura. Devido a estas reações
terem sido relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e
sujeita a fatores de confusão, por isso não é possível estimar suas frequências às quais
são, portanto, categorizadas como desconhecidas. Reações adversas a medicamento são
listadas de acordo com o sistema de classe de órgãos MedDRA. Dentro de cada sistema
de classe de órgãos, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de
gravidade.
Tabela 2: Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de
literatura (frequência desconhecida)
Estado de confusão
Aumento dos triglicérides sanguíneos e diminuição de lipoproteínas de alta densidade
(HDL)
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância
Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
Sinais e sintomas
A superdose do tartarato de metoprolol pode levar a hipotensão grave, bradicardia
sinusal, bloqueio atrioventricular, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, choque
cardiogênico, parada cardíaca, broncoespasmo, perda da consciência (ou mesmo coma),
convulsões, náuseas, vômitos e cianose e morte.
A ingestão concomitante de álcool, anti-hipertensivos, quinidina ou barbitúricos,
agravam estes sinais e sintomas.
As primeiras manifestações de superdose aparecem entre 20 minutos e 2 horas após a
ingestão de metoprolol. Os efeitos de uma superdose massiva podem persistir por
muitos dias, independentemente do declínio das concentrações plasmáticas.
Tratamento
Os pacientes devem ser hospitalizados e, geralmente, devem ser tratados em unidade de
terapia intensiva, com monitoração contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e
bioquímica sanguínea. Medidas de suporte de emergência, tais como ventilação
artificial ou marcapasso cardíaco, devem ser instituídas quando apropriadas. Mesmo os
pacientes que ingeriram uma pequena superdose e que estejam aparentemente bem,
devem ser cuidadosamente observados em relação aos sinais de intoxicação por no
mínimo 4 horas.
Em caso de superdose com risco de vida potencial, induzir o vômito ou realizar lavagem
gástrica (se dentro das primeiras 4 horas após a ingestão do tartarato de metoprolol) e/ou
administrar carvão ativado para retirar o fármaco do trato gastrintestinal. É improvável
que a hemodiálise seja útil para a eliminação do metoprolol.
Outras manifestações clínicas de superdose devem ser tratadas sintomaticamente
baseada em modernos métodos de terapia intensiva. O fenômeno de retirada do
betabloqueador pode ocorrer após a superdose (vide “Advertências e precauções”).
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.
Esta bula foi aprovada em 22/04/2014.