Bula do Tasmar para o Profissional

TASMAR

comprimido revestido

tolcapona

100mg

Tasmar®

APRESENTAÇÕES

Comprimidos Revestidos de 100mg – Embalagem com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Tasmar® 100 mg contém: 100 mg de tolcapona.

Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, povidona, amidoglicolato de sódio, lactose, talco, estearato de magnésio, hipromelose,

óxido de ferro amarelo, etilcelulose, dióxido de titânio, triacetina e laurilsulfato de sódio.

Tasmar® é indicado para uso em associação a levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, em pacientes com Doença de Parkinson idiopática e

flutuações motoras, que respondem à levodopa, mas não podem ser satisfatoriamente controlados por todos os medicamentos disponíveis nem são

candidatos a outras alternativas terapêuticas. Em razão do risco potencialmente fatal de hepatite aguda fulminante, Tasmar® não deve ser

considerado primeira escolha como adjuvante à levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa (ver Reações adversas). Considerando-se que Tasmar®

quando eficaz proporciona um benefício sintomático observável, em paciente que não demonstre benefício clínico significante nas 3 primeiras

semanas o tratamento deverá ser interrompido devido ao risco de lesão hepática.

Meta-análise da Cochrane em 14 estudos totalizando 2566 pacientes mostrou que, quando administradas nas doses recomendadas, tolcapona melhora

o período OFF e ON duas vezes mais do que entacapona. A tolcapona deve ser considerada para todos os pacientes com flutuação motora refratária à

entacapona.

CNS Neuroscience & Therapeutics 14:83–93, 2008. ‘’Evidence-Based Efficacy Comparison of Tolcapone and Entacapone as Adjunctive Therapy in

Parkinson’s Disease’’. Lees AJ.

Mecanismo de ação:

Tasmar® é um inibidor seletivo e reversível da catecol-O-metil-transferase (COMT), ativo por via oral. Quando administrado concomitantemente

com levodopa e um inibidor da descarboxilase de aminoácidos aromáticos, proporciona níveis plasmáticos mais estáveis de levodopa, por redução da

biotransformação de levodopa em 3-metoxi-4-hidroxil-L-fenilalanina (3-OMD). Acredita-se que a estabilização dos níveis plasmáticos de levodopa

resulte em estimulação dopaminérgica cerebral mais constante, produzindo melhora sintomática e possibilitando redução da dose diária de levodopa.

Quando Tasmar® é administrado associado à levodopa, ele aumenta a biodisponibilidade relativa da levodopa em aproximadamente duas vezes, por

redução do clearance plasmático total e consequente prolongamento da meia-vida de eliminação da levodopa. Em geral, o pico máximo de

concentração plasmática de levodopa (Cmáx), assim como o tempo para sua ocorrência (tmáx),não são afetados. O início do efeito ocorre após a

primeira administração e o efeito máximo é alcançado com doses de 100 a 200 mg de tolcapona. Os níveis plasmáticos de 3-OMD são reduzidos

acentuadamente, de forma dose-dependente, por tolcapona, quando este é administrado com levodopa/benserazida ou levodopa/ carbidopa. O efeito

de tolcapona na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa.

Como Tasmar® deve ser usado em combinação com levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa, a informação para prescrição das preparações de

levodopa aplica-se também a seu uso concomitante com Tasmar®.

Eficácia:

Nas doses terapêuticas recomendadas (100 a 200 mg, 3 vezes ao dia), Tasmar® reduziu o período OFF em média aproximadamente 20 a 30 %, em

pacientes flutuadores tratados com preparados de levodopa.

Tasmar® permite uma redução significativa no uso de levodopa em pacientes parkinsonianos flutuadores e reduz a necessidade de aumento de

levodopa em pacientes não-flutuadores.Em estudos com duração de até 1 ano, tem-se demonstrado que o efeito de Tasmar® se mantém, tanto em

flutuadores como em não-flutuadores.

Farmacocinética:

Na faixa terapêutica, a farmacocinética de tolcapona é linear e independente da co-administração de levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa.

Absorção:

O tolcapona é rapidamente absorvido, com um tmáx de aproximadamente 2 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral é de

aproximadamente 65%. O tolcapona não se acumula com administrações repetidas, 3 vezes ao dia, de 100 ou 200 mg. Nestas doses, a Cmáx é de,

aproximadamente, 3 μg/mL e 6 μg/mL, respectivamente. A presença de alimentos retarda a absorção de tolcapona, embora a biodisponibilidade

relativa de uma dose ingerida com uma refeição seja de 80 a 90%.

Distribuição:

O volume de distribuição do tolcapona é pequeno (Vss=9 ), em razão de seu elevado teor de ligação a proteínas plasmáticas (>99,9%). Experiências in

vitro demonstram que o tolcapona se liga principalmente à albumina plasmática.

Biotransformação:

O tolcapona é quase completamente biotransformado antes da excreção, com apenas pequena quantidade (0,5% da dose) detectada inalterada na

urina. A principal via de biotransformação do tolcapona é a conjugação a um glicuronídeo inativo. Além disso, em menor grau, o composto é

metilado pela COMT a 3-O-metil-tolcapona e biotransformado, pelo citocromo P450 3A4 e P450 2A6, a um álcool primário, que é subsequentemente

oxidado a ácido carboxílico. Após administração oral, 60% dos metabólitos são excretadas na urina e 40% nas fezes.

Eliminação:

O tolcapona é um fármaco com baixa taxa de extração (= 0,15), apresentando uma depuração sistêmica de cerca de 7 l/h. O t½ß do tolcapona é de,

aproximadamente, 2 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática:

Em razão do risco de lesão hepática observado durante a experiência pós-comercialização, Tasmar® é contraindicado em pacientes com doença

hepática ou aumento de enzimas hepáticas. Em pacientes com cirrose hepática moderada, a depuração plasmática da fração livre de tolcapona foi

reduzida em cerca de 50%. Tal alteração pode dobrar a concentração média da fração livre.

Pacientes com insuficiência renal:

Não foram realizados estudos específicos de tolcapona em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, a relação entre função renal e a

farmacocinética de tolcapona tem sido avaliada por farmacocinética populacional durante os ensaios clínicos. Dados de mais de 400 pacientes, em

uma ampla faixa de variação de valores do clearance de creatinina (30-130 mL/min), confirmam que a farmacocinética do tolcapona não é afetada

pela função renal. Isto pode ser explicado pelo fato de que apenas uma quantidade desprezível de tolcapona inalterado é excretada na urina e seu

principal metabólito, tolcapona-glicuronídeo, é excretado tanto na urina quanto na bile (fezes).

Tasmar® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a tolcapona ou a qualquer outro componente do medicamento,

com evidência de doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas (ver Instruções posológicas especiais), com história de Síndrome

Neuroléptica Maligna (SNM) e/ou rabdomiólise não traumática ou com discinesia grave.

Tasmar® não deve ser administrado em associação com inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (IMAO, ex: fenelzina ou

tranilcipromina). A administração concomitante de IMAO-A e IMAO-B é equivalente à inibição não-seletiva da MAO e, portanto, não deve

ser utilizada com Tasmar® e preparações de levodopa. IMAOs-B seletivos, como a selegilina, não devem ser administrados em doses

superiores às recomendadas (por exemplo, selegilina 10 mg/dia), quando associados a Tasmar®.

Tasmar® (tolcapona) não deverá ser usado por pessoas com doença hepática ou aumento de enzimas hepáticas.

Tasmar® (tolcapona) é contraindicado em pessoas com discinesia (distúrbio com movimentos involuntários ou descontrolados) grave ou que

já tenham tido Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM).

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Precauções

Aumento de transaminases hepáticas, lesão hepatocelular grave, incluindo hepatite fulminante: testes de função hepática (TGO / AST e TGP

/ ALT), devem ser realizados antes do início do tratamento com Tasmar® e após, a cada 2 a 4 semanas, no primeiro semestre.Após os 6

meses, o intervalo do monitoramento periódico deve ser julgado e recomendado pelo médico. Embora seja recomendado um programa de

monitoramento periódico para evidenciar lesão hepatocelular, não é claro que o monitoramento periódico das enzimas hepáticas prevenirá a

ocorrência de hepatite fulminante. O tratamento deve ser descontinuado se a TGP / ALT exceder duas vezes o limite superior de

normalidade, e testes de função hepática devem ser realizados imediatamente, se ocorrerem sinais ou sintomas sugestivos de

hepatotoxicidade ou hepatite (náusea persistente, fadiga, letargia, anorexia, icterícia, colúria, prurido e aumento do fígado, detectado à

palpação abdominal – ver Reações adversas).

A dose recomendada de Tasmar® é de 100 mg, 3 vezes ao dia, sempre como adjuvante ao tratamento com levodopa/benserazida ou

levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico adicional esperado justificar o aumento do risco de

reações hepáticas, a dose poderá ser aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia. Se a dose for aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia, deve-se

monitorar as enzimas hepáticas antes do aumento e, após o mesmo, reiniciar o controle com a frequência descrita acima. Se não houver

evidência de aumento do benefício clínico com a dose de 200 mg, 3 vezes ao dia, deve-se retornar à dose de 100 mg, 3 vezes ao dia. Diarreia:

Em estudos clínicos, ocorreu diarreia em 8% e 10% (maior que com placebo) dos pacientes em uso de Tasmar® 100 mg, 3 vezes ao dia, e 200

mg, 3 vezes ao dia, respectivamente. Em geral, a diarreia associada a Tasmar® ocorreu 2 a 4 meses após o início do tratamento. Diarreia

levou a abandono do tratamento em 5% e 6% dos pacientes em uso de Tasmar® 100 mg, 3 vezes ao dia, e 200 mg, 3 vezes ao dia,

respectivamente, em comparação a 1%, nos pacientes que receberam placebo. Complexo de sintomas da Síndrome Neuroléptica Maligna

(SNM) incluindo rabdomiólise e hipertermia: a SNM é caracterizada por sintomas motores (rigidez, mioclonias, tremor), alterações do

estado mental (agitação, confusão mental, estupor, coma), hipertermia, disfunção autonômica (labilidade de pressão arterial, taquicardia) e

elevação da creatinofosfoquinase (CPK) sérica, que pode ser consequência da miólise; em alguns casos, determinados sinais e sintomas são

mais evidentes. Rabdomiólise secundária a discinesia grave ou SNM tem sido observada raramente. Em pacientes com Doença de Parkinson,

a SNM tende a ocorrer na descontinuação ou interrupção de medicamentos que aumentam a atividade dopaminérgica. Portanto, se

ocorrerem sintomas após a descontinuação ou interrupção de Tasmar®, o médico deve considerar um aumento na dose diária de levodopa.

Além disso, no início do tratamento com Tasmar®, se houver redução ou descontinuação de outros medicamentos antiparkinsonianos ou se

ocorrerem sintomas similares aos descritos acima, pode ser necessário aumento de levodopa ou de outros medicamentos dopaminérgicos e

cuidados médicos apropriados devem ser instituídos. Pacientes em uso de múltiplos medicamentos com ação em diferentes vias do SNC (por

exemplo, inibição ou redução da atividade dopaminérgica, inibição da COMT, inibição da MAO e estimulação serotoninérgica) podem

apresentar maior risco de desenvolver SNM. Discinesia, náusea e outros eventos adversos associados à levodopa: os pacientes podem

apresentar um aumento de reações adversas associadas à levodopa. Tais efeitos podem ser minimizados com redução da dose de levodopa.

Rabdomiólise secundária a discinesia grave ou SNM têm sido observadas em casos raros (ver Posologia e modo de usar ). Alteração da

coloração urinária: Tasmar® e seus metabólitos são amarelos e podem causar intensificação da coloração amarela da urina, sem

significância clínica.

Inibidores da MAO-A: Não há informação disponível sobre o uso combinado de Tasmar® e inibidores da MAO-A; portanto, esta

combinação deve ser usada com cautela.

Pacientes parkinsonianos com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) devem ser tratados com cautela. Não há

informação disponível sobre a tolerabilidade do tolcapona nesses pacientes. Pacientes com doença hepática e/ou elevação das enzimas

hepáticas não devem ser tratados com Tasmar® .

Gravidez e lactação

Tasmar® é sempre usado concomitantemente com preparações de levodopa, que reconhecidamente causam malformações viscerais e

esqueléticas em coelhos. Não há experiência de estudos clínicos referente ao uso de Tasmar® em mulheres grávidas.Tasmar® somente deve

ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Em estudos em animais, Tasmar® foi excretado no leite materno. A segurança de Tasmar® em lactentes é desconhecida; portanto, Tasmar®

deve ser evitado durante a lactação, a menos que o benefício para a mãe compense o risco potencial para o lactente.

Categoria C de risco na gravidez.

Ligação a proteínas: Embora a tolcapona tenha elevado teor de ligação a proteínas, em estudos in vitro, não deslocou outras drogas de seus

sítios de ligação, em concentrações terapêuticas.

Fármacos metabolizados pela catecol-O-metil-transferase (COMT): Tasmar® pode influenciar a farmacocinética de fármacos metabolizados

pela COMT. Entretanto, não se observaram efeitos na farmacocinética do substrato da COMT, a carbidopa. Foi observada interação com a

benserazida, que pode aumentar seus níveis plasmáticos e os de seu metabólito ativo. A magnitude deste efeito foi dependente da dose de

benserazida. Concentrações plasmáticas de benserazida após administração concomitante de tolcapona e levodopa/benserazida-25 mg

permaneceram na faixa de variação observada com levodopa/benzerazida isoladamente. Por outro lado, após administração concomitante de

tolcapona e levodopa/benserazida-50 mg, as concentrações plasmáticas de benserazida foram superiores às observadas com administração

isolada de levodopa/benserazida.

O efeito da tolcapona na farmacocinética de outros fármacos metabolizados pela COMT, como a alfa-metildopa, dobutamina, apomorfina,

epinefrina, isoproterenol e isoprenalina não foi avaliado. Devem-se monitorar possíveis eventos adversos atribuíveis à elevação dos níveis

plasmáticos desses fármacos, quando administrados concomitantemente com Tasmar®.

Efeitos da tolcapona na biotransformação de outros fármacos: Em razão de sua afinidade pelo citocromo P450 2C9 in vitro, o tolcapona pode

interferir com fármacos cuja eliminação seja dependente desta via metabólica, como a tolbutamida e a varfarina. Em um estudo de

interação, o tolcapona não alterou a farmacocinética da tolbutamida. Portanto, interações clinicamente relevantes envolvendo o citocromo

P450 2C9 parecem improváveis. Como a informação clínica relativa à associação de varfarina com tolcapona é limitada, devem-se monitorar

os parâmetros de coagulação quando estes fármacos forem associados. Interações medicamentosas relacionadas a competição por

glicuronidação são improváveis, uma vez que o fígado apresenta alta capacidade de glicuronidação. O tolcapona não alterou a

farmacocinética da desipramina, embora os dois fármacos compartilhem a glicuronidação como sua principal via metabólica.

Fármacos que aumentam as catecolaminas: A tolcapona não influenciou o efeito da efedrina, um simpaticomimético indireto, em parâmetros

hemodinâmicos ou nos níveis plasmáticos de catecolaminas, quer em repouso ou durante exercício físico. Como a tolcapona não alterou a

tolerabilidade da efedrina, estes fármacos podem ser associados. Quando Tasmar® foi administrado com levodopa/carbidopa e desipramina,

não houve alterações significantes de pressão arterial, pulso ou concentrações plasmáticas de desipramina. Em geral, a frequência de eventos

adversos aumentou discretamente. Tal efeito era previsível, com base nos eventos adversos conhecidos de cada um dos três fármacos

individualmente. Portanto, deve-se ter cuidado quando se administrar desipramina a pacientes com Doença de Parkinson tratados com

Tasmar® (tolcapona) e preparações de levodopa.

Em estudos clínicos, pacientes que receberam Tasmar®/preparações de levodopa relataram um perfil semelhante de eventos adversos,

independentemente de terem ou não recebido selegilina (um inibidor da MAO-B) concomitantemente. Não há dados disponíveis relativos à

associação de Tasmar® e inibidores da MAO-A e, portanto, tal associação deve ser realizada com cautela.

Conservar em temperatura ambiente (ambiente com temperatura entre 15 e 30ºC).

Tasmar® possui 60 meses de validade a partir de sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Tasmar® é um Comprimido Revestido amarelo claro, hexagonal, biconvexo, gravado em um dos lados: TASMAR 100

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dose padrão

A dose recomendada de Tasmar®, é de 100 mg três vezes ao dia, sempre como adjuvante ao tratamento com levodopa/benserazida ou

levodopa/carbidopa. Apenas em circunstâncias excepcionais, quando o benefício clínico esperado justificar o aumento do risco de reações hepáticas, o

tratamento pode ser aumentado para 200 mg três vezes ao dia.

Testes de função hepática (TGO / AST e TGP / ALT), devem ser realizados antes do início do tratamento com Tasmar®, e após, a cada 2 a 4

semanas, no primeiro semestre. Após os 6 meses, o intervalo do monitoramento periódico deve ser julgado e recomendado pelo médico. Embora seja

recomendado um programa de monitoramento periódico para evidenciar lesão hepatocelular, não é claro que o monitoramento periódico das enzimas

hepáticas prevenirá a ocorrência de hepatite fulminante. Se a dose for aumentada até 200 mg, 3 vezes ao dia, devem-se monitorar as enzimas

hepáticas antes do aumento da dose e, após o mesmo, reiniciar o controle com a frequência descrita acima.

Caso não se observe aumento do benefício clínico com 200 mg três vezes ao dia, em 3 semanas, deve-se retornar à dose de 100 mg três vezes ao dia.

Em estudos clínicos, a maioria dos pacientes necessitou redução da dose diária de levodopa, quando superior a 600 mg ou no caso de o paciente

apresentar discinesia moderada ou grave. Tais fatores, aliados à sensibilidade individual do paciente à alteração na posologia de preparados de

levodopa, devem ser considerados ao se decidir sobre a redução da dose diária de levodopa no início do tratamento com Tasmar®. Em estudos

clínicos, a redução média da dose diária de levodopa foi de aproximadamente 30% nos pacientes que necessitaram ajuste de dose. Se Tasmar® for

aumentado para 200 mg três vezes ao dia, um ajuste posterior de levodopa pode ser necessário. Em casos raros, a redução excessiva de levodopa

resultou em síndrome semelhante à SNM (ver Advertências e Precauções, Reações adversas).

Durante o tratamento com Tasmar®, a dose de levodopa deve ser ajustada adequadamente para otimizar os benefícios clínicos do tratamento

combinado. A dose terapêutica máxima de 200 mg, 3 vezes ao dia não deve ser excedida, pois não há evidência de eficácia adicional em doses mais

elevadas. Tasmar® é administrado por via oral, três vezes ao dia. A primeira dose do dia deve ser tomada junto com a primeira dose do preparado de

levodopa, e as doses subsequentes, aproximadamente 6 e 12 h mais tarde. Tasmar® pode ser ingerido com ou sem alimentos. Pode ser combinado

com todas as formulações de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa. Assim como o efeito de inibição da COMT elevando as concentrações

plasmáticas de levodopa pode ocorrer com a primeira dose, também pode ser necessário aumentar a dose de levodopa quando se descontinua a

inibição da COMT, logo nos primeiros dias após a interrupção de Tasmar®.

Instruções posológicas especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes com evidência de doença hepática e/ou elevação das enzimas hepáticas acima da normalidade não devem ser tratados com Tasmar®.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal discreta ou moderada. A segurança de Tasmar® não foi avaliada em pacientes

com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Experiência de ensaios clínicos

Os eventos adversos mais comumente observados com o uso de Tasmar®, com incidência superior à do placebo, foram discinesia, náusea,

distúrbios do sono, anorexia e diarreia. O único evento adverso que ocasionou descontinuação de Tasmar®, em ensaios clínicos foi diarreia,

levando à descontinuação em 5% e 6% nos pacientes, em uso, respectivamente, de 100 mg, 3 vezes ao dia e 200 mg, 3 vezes ao dia, em

comparação a 1% de descontinuação nos pacientes em uso de placebo (vide “Advertências e Precauções”).

Casos isolados de pacientes com sintomas sugestivos de Síndrome Neuroléptica Malígna têm sido relatados após redução abrupta ou

descontinuação de Tasmar® e outros medicamentos dopaminérgicos concomitantes. Elevação de transaminases hepáticas: TGP / ALT, de

mais de três vezes o limite superior de normalidade, ocorreram em 1% dos pacientes em uso de Tasmar® 100 mg, 3 vezes ao dia e em 3% dos

pacientes com 200 mg, 3 vezes ao dia, sendo sua ocorrência aproximadamente duas vezes mais freqüente em mulheres. Os aumentos

ocorreram em geral 6 a 12 meses após o início do tratamento e não foram associados a quaisquer sinais ou sintomas clínicos. Em cerca de

metade dos casos, as transaminases retornaram espontaneamente aos níveis anteriores ao tratamento, sem interrupção do mesmo. Nos

demais pacientes, as transaminases se normalizaram após a descontinuação do medicamento.

Experiência pós-comercialização

Casos raros de lesão hepatocelular grave, incluindo hepatite fulminante resultando em morte, têm sido relatados após o lançamento do

produto. Casos adicionais isolados de pacientes com sintomas sugestivos de Síndrome Neuroléptica Malígna têm sido relatados, após redução

ou descontinuação de Tasmar®, e após introdução de Tasmar®, acompanhada de redução significativa de outros medicamentos

dopaminérgicos. Além disso, rabdomiólise secundária a SNM ou discinesia grave tem sido observada raramente. Sobretudo pacientes em uso

de múltiplos medicamentos com efeito em diferentes vias do SNC (por exemplo, inibição ou redução da atividade dopaminérgica, inibição da

COMT, inibição da MAO e estimulação serotoninérgica) podem apresentar risco maior de desenvolver SNM.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Informar ao fabricante a ocorrência de eventos adversos através do serviço de atendimento ao consumidor.