Bula do Tazpen para o Profissional

Anexo A

Tazpen®

Agila Especialidades Farmacêuticas Ltda

Pó para solução Injetável

2,25G e 4,5G

piperacilina sódica + tazobactam sódico

____________________________________

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESETAÇÃO

Pó para solução injetável:

Piperacilina 2,0g + tazobactam 0,25g: cartucho contendo 10 frascos-ampola.

Piperacilina 4,0g + tazobactam 0,5g: cartucho contendo 10 frascos-ampola.

EXCLUSIVAMENTE PARA USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (vide Indicações)

COMPOSIÇÃO

Princípios Ativos: piperacilina sódica, tazobactam sódico

Tazpen®2,25 g: Cada frasco-ampola contém piperacilina sódica, equivalente a 2 g de piperacilina e tazobactam sódico, equivalente a 0,25

g de tazobactam.

Tazpen®4,5g: Cada frasco- ampola contém piperacilina sódica, equivalente a 4,0 g de piperacilina e tazobactam sódico, equivalente a 0,5 g

de tazobactam.

Excipientes: O produto não contém excipientes ou conservantes.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tazpen® (piperacilina sódica, tazobactam sódico) é indicado para o tratamento das seguintes infecções bacterianas sistêmicas e/ou

locais causadas por microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios sensíveis à piperacilina/tazobactam ou à

piperacilina:

Pacientes adultos

1. Infecções do trato respiratório inferior.

2. Infecções do trato urinário (complicada ou não complicada).

3. Infecções intra-abdominais.

4. Infecções da pele e tecidos moles.

5. Septicemia bacteriana.

6. Infecções ginecológicas, incluindo endometrite pós-parto e doença inflamatória pélvica (DIP).

7. Infecções neutropênicas febris, em associação a um aminoglicosídeo.

8. Infecções osteoarticulares.

9. Infecções polimicrobianas (microrganismos Gram-positivos/Gram-negativos aeróbios e anaeróbios).

Crianças

1.Infecções neutropênicas febris em pacientes pediátricos, em associação a um aminoglicosídeo.

2.Infecções intra-abdominais em crianças com 2 anos ou mais. Tratamento empírico de infecções graves com Tazpen® pode ser

iniciado antes que os resultados dos testes de sensibilidade estejam disponíveis.

Enquanto Tazpen® está indicado somente para as condições listadas acima, as infecções causadas por organismos sensíveis à

piperacilina também são sensíveis ao tratamento com Tazpen® devido à presença de piperacilina.

Portanto, o tratamento de infecções mistas causadas por organismos sensíveis à piperacilina e organismos produtores de beta-lactamase

sensíveis à Tazpen® não necessitam da adição de outro antibiótico.

Testes apropriados de cultura e sensibilidade devem ser realizados antes do tratamento para identificar os organismos causadores das

infecções e para determinar sua sensibilidade ao Tazpen®. Devido a seu amplo espectro de ação contra organismos Gram-negativos

e Gram-positivos anaeróbios e aeróbios, como mencionado acima, Tazpen® é particularmente útil no tratamento de infecções

mistas e no tratamento empírico antes da disponibilidade dos resultados dos testes de sensibilidade. O tratamento com Tazpen®

pode, contudo, ser iniciado antes dos resultados dos testes serem conhecidos. Modificação no tratamento pode ser necessária após

conhecimento destes resultados, ou se não houver resposta clínica.

Tazpen® atua sinergicamente com aminoglicosídeos contra certas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Esta terapia combinada

tem tido sucesso, especialmente em pacientes com comprometimento imunológico. Ambas as drogas devem ser utilizadas em

doses terapêuticas completas.

Assim que os resultados de cultura e testes de sensibilidade estejam disponíveis, a terapia antimicrobiana deve ser ajustada.

No tratamento de pacientes neutropênicos, doses terapêuticas completas de Tazpen® e um aminoglicosídeo devem ser

utilizadas. Deve-se levar em conta a possibilidade de hipocalemia em pacientes com baixa reserva de potássio, e periódicas

determinações eletrolíticas devem ser feitas nestes pacientes.

1

A cura ou a melhora clínica foi atingida em 85% a 94% dos pacientes com infecções do trato respiratório inferior comunitárias

tratadas com várias doses da associação piperacilina/tazobactam. Na dose de 3/0,375 g a cada 6 horas, piperacilina/tazobactam

foi significativamente mais eficaz que ticarcilina/ácido clavulânico 3/0,1 g, 4x/dia, em pacientes com pneumonia comunitária. As

avaliações finais do estudo (geralmente 10 a 14 dias após a descontinuação do tratamento) mostraram respostas clínicas favoráveis

em 84% e 64% dos que receberam piperacilina/tazobactam e ticarcilina/ácido clavulânico, respectivamente (p menor que 0,01).

A associação piperacilina/tazobactam também atingiu uma taxa de erradicação bacteriana significativamente mais elevada do que

ticarcilina/ácido clavulânico ao final do tratamento (91% vs. 68%; p < 0,01) e 10 a 14 dias depois (91% vs. 83%; p = 0,02).

Em pacientes com pneumonia nosocomial associada à ventilação mecânica na unidade de terapia intensiva, a

piperacilina/tazobactam 4/0,5 g, 4x/dia, + amicacina 7,5 mg/kg, 2x/dia, foi no mínimo tão eficaz quanto ceftazidima 1 g,

4x/dia, mais amicacina 7,5 mg, 2x/dia, com resultados clínicos e bacteriológicos bem sucedidos documentados em 51% e 36%

dos pacientes tratados com piperacilina/tazobactam e dos tratados com ceftazidima, 6 a 8 dias após o final do tratamento. A eficácia

da piperacilina/tazobactam foi semelhante à de imipenem/cilastatina em pacientes com pneumonia nosocomial. Em pacientes com

bronquite purulenta aguda adquirida no hospital ou pneumonia bacteriana aguda, piperacilina/tazobactam 3/0,375 g a cada 4 horas

(+ tobramicina ou amicacina) foi significativamente mais eficaz que ceftazidima 2 g a cada 8 horas (+ tobramicina ou

amicacina); a resposta clínica na avaliação final do estudo foi alcançada por 75% e 50% dos pacientes (p < 0,01).

As taxas de erradicação bacteriana variaram de 76% a 100% em pacientes com infecções intra- abdominais tratados com

piperacilina/tazobactam. A eficácia clínica da piperacilina/tazobactam foi semelhante à da clindamicina + gentamicina e em 1 estudo foi

significativamente melhor que a de imipenem/cilastatina 0,5 g, a cada 8 horas (uma dose mais baixa que a recomendada em países

fora da Escandinávia). A associação piperacilina/tazobactam (80/10 mg/kg, cada 8 horas) também foi benéfica no tratamento de

crianças com apendicite ou peritonite, com cura ou melhora de 91% dos pacientes.

Foram relatadas taxas de sucesso clínico de 41% a 83% em pacientes com neutropenia febril ou granulocitopenia), que receberam

tratamento empírico com piperacilina/tazobactam 12-16/1,5-2 g/dia (em doses divididas) em associação a um aminoglicosídeo. Após

72 horas do início do tratamento, as taxas de resposta clínica foram significativamente mais elevadas em pacientes tratados com

piperacilina/tazobactam + amicacina do que nos tratados com ceftazidima + amicacina (61% vs. 45% ou

54%; p ≤ a 0,05). Em pacientes semelhantes, a piperacilina/tazobactam em associação à gentamicina foi significativamente mais

eficaz que a piperacilina/gentamicina; as taxas de resposta clínica de 83% e 48% (p < 0,001) foram relatadas em 72 horas.

A eficácia da piperacilina/tazobactam em monoterapia foi semelhante à da ceftazidima + amicacina em pacientes com neutropenia

febril com 81% e 83% de episódios febris que desapareceram em pacientes tratados com piperacilina/tazobactam e ceftazidima

mais amicacina; o tempo mediano para redução da febre também foi semelhante nos 2 grupos de tratamento (3,3 vs. 2,9 dias).

A associação piperacilina/tazobactam também demonstrou boa eficácia clínica e bacteriológica em pacientes com bacteremia e

em pacientes com infecções de pele e tecidos moles, ginecológicas ou ósseas e articulares. A associação piperacilina/tazobactam

também foi um tratamento eficaz para pacientes com infecções do trato urinário com complicações e atingiu a cura ou melhora em

88% e 90,4% dos pacientes,

5 a 9 dias após o final do tratamento e em 80% ou mais dos pacientes, após 4 a 6 semanas de seguimento. As taxas de erradicação

bacteriana após o mesmo período de seguimento foram de 79,6% e 73%; E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa foram identificados

como patógenos persistentes comuns.

1 Perry, C.M. and Markham A. Piperacillin/Tazobactam. An update Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections.

Drugs 1999;57 (5): 805-843.

Descrição

Tazpen® é uma associação antibacteriana injetável que consiste de um antibiótico semi-sintético, a piperacilina sódica e um

inibidor da beta-lactamase, o tazobactam sódico, para administração intravenosa. O produto não contém conservantes. A sua ação

farmacológica inicia-se imediatamente após a sua entrada no sangue.

A piperacilina sódica é o (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinacarboxamido)-2- fenilacetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-

azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de sódio.

O tazobactam sódico é o (2S,3S,5R)-3-metil-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato-4,4-

dióxido de sódio.

A fórmula molecular da piperacilina sódica é C23H26N5NaO7S (peso molecular 539,5) e do tazobactam sódico é C10H11N4NaO5S (peso

molecular 322,3).

A piperacilina sódica é um pó cristalino branco, altamente solúvel em água, álcool e metanol; praticamente insolúvel em

acetato de etila. O tazobactam sódico é um pó cristalino não higroscópico branco a quase branco.

Cada frasco-ampola contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina.

Mecanismo de Ação

Tazpen® é uma associação de antibacterianos injetáveis que consiste no antibiótico semissintético piperacilina sódica e o inibidor da ß-

lactamase tazobactam sódico para administração intravenosa. Assim, piperacilina/tazobactam combina as propriedades de um

antibiótico de amplo espectro e um inibidor da ß-lactamase.

A piperacilina sódica exerce sua atividade bactericida pela inibição da formação do septo e da síntese da parede celular. A

piperacilina e outros antibióticos ß-lactâmicos bloqueiam a etapa de transpeptidação terminal da biossíntese do peptidoglicano da

parede celular em organismos suscetíveis ao interagir com as proteínas de ligação às penicilinas (PBPs), as enzimas bacterianas

responsáveis por essa reação. A piperacilina é ativa in vitro contra várias bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas e

bactérias anaeróbicas.

A piperacilina apresenta atividade reduzida contra bactérias que dispõem de ß-lactamases que inativam quimicamente a piperacilina e

outros antibióticos ß-lactâmicos. O tazobactam sódico, que tem muito pouca atividade antimicrobiana intrínseca, devido à sua

pequena afinidade com as PBPs, pode restaurar ou potencializar a atividade da piperacilina contra muitos desses organismos

resistentes. O tazobactam é um inibidor potente de muitas ß-lactamases classe A (penicilinases, cefalosporinases e enzimas com

espectro estendido), apresentando atividade variável contra carbapenemases classe A e ß-lactamases classe D. O tazobactam não

é ativo contra a maior parte das cefalosporinases classe C e é inativo contra metalo-ß-lactamases classe B.

Duas características da piperacilina/tazobactam levam a um aumento da atividade contra alguns organismos portadores de ß-

lactamases que, quando testadas como preparações enzimáticas, são menos inibidas pelo tazobactam e outros inibidores; o

tazobactam não induz ß-lactamases mediadas por cromossomos nos níveis de tazobactam alcançados com os esquemas de

doses recomendados e a piperacilina é relativamente refratária à ação de algumas ß-lactamases.

Como outros antibióticos ß-lactâmicos, a piperacilina, com ou sem tazobactam, demonstra atividade bactericida dependente de tempo

contra organismos suscetíveis.

Mecanismo de resistência:

Existem três principais mecanismos de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos: alterações nas PBPs-alvo resultando em redução da

afinidade ao antibiótico, destruição do antibiótico pelas ß-lactamases bacterianas e baixos níveis intracelulares de antibiótico

devido à redução da captação ou efluxo ativo dos antibióticos.

Nas bactérias gram-positivas, as mudanças nas PBPs são o mecanismo primário de resistência aos antibióticos ß-lactâmicos,

incluindo piperacilina/tazobactam. Esse mecanismo é responsável pela resistência à meticilina em estafilococos e pela resistência à

penicilina em Streptococcus pneumoniae e estreptococos do grupo viridans. Também ocorre resistência causada por alterações nas

PBPs em espécies gram-negativas fastidiosas como Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. A piperacilina/tazobactam

não tem atividade contra cepas cuja resistência contra antibióticos ß-lactâmicos é determinada por alterações das PBPs. Como indicado

acima, existem algumas ß-lactamases que não são inibidas pelo tazobactam.

Metodologia para determinação da susceptibilidade in vitro das bactérias a piperacilina/tazobactam:

Testes de susceptibilidade devem ser conduzidos usando métodos laboratoriais padronizados, como os descritos pelo Instituto de

Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Estes incluem métodos de diluição

(determinação da concentração inibitória mínima, MIC) e métodos de suscetibilidade a discos. Tanto o CLSI quanto o

Comitê Europeu para Testagem da Suscetibilidade aos Antimicrobianos (European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing – EUCAST) fornecem critérios para interpretação da suscetibilidade em algumas espécies bacterianas com base nesses

métodos. Deve-se observar que, para o método de difusão dos discos, o CLSI e o EUCAST usam discos com conteúdos diferentes

de drogas.

Os critérios do CLSI para interpretação dos testes de suscetibilidade a piperacilina/tazobactam são listados na tabela a seguir:

CRITÉRIOS DO CLSI PARA INTERPRETAÇÃO DOS TESTES DE SUSCETIBILIDADE A

PIPERACILINA/TAZOBACTAM

Patógeno

Concentração inibitória

mínima (MIC)

em mg/L de piperacilina

a

Zona inibitória na difusão do

disco b

(mm diâmetro)

S I R S I R

Enterobacteriaceae e ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 18 - 20 ≤ 17

Acinetobacter baumanii

Pseudomonas aeruginosa ≤ 16 32 - 64 ≥ 128 ≥ 21 15 - 20 ≤ 14

Determinados bacilos gram-negativos não- fastidiosos c - - - ≥ 21 18 - 20 ≤ 17

Haemophilus influenzae ≤ 1 - ≥ 2 ≥ 21 - -

Staphylococcus aureus ≤ 8 - ≥ 16 ≥ 18 - ≤ 17

Grupo Bacteroides fragilis

d

≤ 32 64 ≥ 128 - - -

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing;

22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA, 2012.

S = suscetível. I = intermediário. R = resistente.

a As MICs são determinadas usando uma concentração fixa de 4 mg/L de tazobactam e variando a concentração de

piperacilina.

b

Os critérios de interpretação do CLSI são baseados em discos contendo100 µg de piperacilina e 10 µg de

tazobactam.

c

Consulte a Tabela 2B-5 do Documento M100-S22 do CLSI para a lista dos organismos incluídos.

d Com exceção do Bacteroides

Os procedimentos padronizados dos testes de suscetibilidade requerem a utilização de microrganismos de controle

de qualidade para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos do teste. Os microrganismos de controle de

qualidade são cepas específicas com propriedades biológicas intrínsecas relacionadas aos mecanismos de resistência e

às expressões genéticas dos mesmos dentro do microrganismo; as cepas específicas usadas para controle de

qualidade dos testes de suscetibilidade não são clinicamente significativas.

Os organismos e as variações do controle de qualidade da piperacilina/tazobactam que devem ser utilizados

com os critérios de interpretação dos testes de suscetibilidade e a metodologia do CLSI são listados na tabela a

seguir:

FAIXAS DE VARIAÇÃO DOS CONTROLES DE QUALIDADE DE PIPERACILINA/TAZOBACTAM A

SEREM USADOS JUNTAMENTE COM OS CRITÉRIOS

PARA INTERPRETAÇÃO DOS TESTES DE SUSCETIBILIDADE

mínima

Diâmetro da zona

inibitória da difusão do

disco

Cepa para controle de qualidade Variação em mg/L Variação em mm

de piperacilina

Escherichia coli ATCC 25922 1 - 4 24 - 30

Escherichia coli ATCC 35218 0,5 - 2 24 - 30

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1 - 8 25 - 33

Haemophilus influenzae ATCC 49247 0,06 – 0,5 33-38

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,25 - 2 -

Staphylococcus aureus ATCC 25923 - 27 - 36

Bacteroides fragilis ATCC 25285 0,12 – 0,5

-

Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 4 - 16

Fonte: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial

Susceptibility Testing; 22nd Informational Supplement. CLSI document M100-S22. CLSI, Wayne, PA,

2012.

Apenas diluição em ágar.

Distribuição

Tanto a piperacilina como o tazobactam apresentam taxa de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 30%.

Essa taxa ligação da piperacilina ou do tazobactam não sofre alteração pela presença de outro composto. A taxa de

ligação do metabólito do tazobactam é desprezível.

Tazpen® distribui-se amplamente por tecidos e fluidos corporais, incluindo mucosa intestinal, vesícula biliar, pulmão,

bile e osso. As concentrações teciduais médias são normalmente 50% a 100% das observadas no plasma.

Metabolismo

A piperacilina é transformada no metabólito (desetil) com atividade microbiológica pequena. O tazobactam é

metabolizado em um único metabólito microbiologicamente inativo.

Eliminação

A piperacilina e o tazobactam são eliminados pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular.

A piperacilina é rapidamente excretada como fármaco inalterado, sendo 68% da dose eliminada na urina. O tazobactam

e seu metabólito são eliminados principalmente por excreção renal, 80% da dose como fármaco inalterado e o

restante como metabólito único. A piperacilina, o tazobactam e a desetil piperacilina também são secretados na

bile.

Após administração única ou múltipla de Tazpen® a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática da piperacilina e do

tazobactam variou de 0,7 a 1,2 hora e não sofreu alteração com a dose nem com a duração da infusão. As meias-

vidas de eliminação da piperacilina e do tazobactam aumentaram com a diminuição da depuração renal.

Não houve alterações significantes da farmacocinética da piperacilina devido ao tazobactam.

Aparentemente, a piperacilina reduz a taxa de eliminação do tazobactam.

Populações Especiais

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta em cerca de 25% e 18%, respectivamente, em pacientes com

cirrose hepática em comparação aos indivíduos saudáveis.

A meia-vida da piperacilina e do tazobactam aumenta com a diminuição da depuração de creatinina. Esse aumento é de

duas e quatro vezes para piperacilina e tazobactam, respectivamente, com depuração de creatinina menor que 20 mL/min

em comparação aos pacientes com função renal normal.

A hemodiálise remove 30% a 50% de Tazpen® e outros 5% da dose do tazobactam foram removidos como

metabólito do tazobactam. A diálise peritoneal remove aproximadamente 6% e 21% das doses da piperacilina e do

tazobactam, respectivamente; até 18% da dose do tazobactam na forma do seu metabólito.

Microbiologia

Tazpen® é altamente ativo contra microrganismos sensíveis à piperacilina, bem como microrganismos produtores de

beta-lactamase, e resistentes à piperacilina.

Espectro antibacteriano:

Demonstrou-se que a piperacilina/tazobactam apresenta atividade contra a maioria das cepas dos seguintes

microrganismos, tanto in vitro quanto nas infecções clínicas indicadas:

Microrganismos Gram-positivos aeróbios e facultativos:

Staphylococcus aureus (apenas cepas suscetíveis à meticilina)

Microrganismos Gram-negativos aeróbios e facultativos:

Escherichia coli

Haemophilus influenzae (excluindo cepas resistentes à ampicilina e negativas para β-lactamase)

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa (administrada juntamente com um aminoglicosídeo ao qual a cepa isolada é suscetível)

Anaeróbios G ram-negativos:

Grupo do Bacteroides fragilis (B. fragilis, B ovatus, B thetaiotaomicro, e B vulgatus)

Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, porém seu significado clínico é desconhecido.

Pelo menos 90% dos seguintes microrganismos apresentam uma concentração inibitória mínima (MIC) in vitro menor ou

igual ao ponto de corte de suscetibilidade para piperacilina/tazobactam. Entretanto, a segurança e a efetividade da

piperacilina/tazobactam no tratamento de infecções clínicas devido a essas bactérias não foram estabelecidas em estudos

clínicos adequados e bem controlados.

Microrganismo Gram-positivos aeróbios e facultativos:

Enterococcus faecalis (apenas cepas suscetíveis à ampicilina ou penicilina)

Staphylococcus epidermidis (apenas cepas resistentes à meticilina)

Streptococcus agalactiae†

Streptococcus pneumoniae† (apenas cepas suscetíveis à penicilina)

Streptococcus pyogenes†

Estreptococos do grupo viridans

†

Microganismos Gram-negativos aeróbios e facultativos:

Citrobacter koseri

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoeae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Providencia stuartii

Providencia rettgeri

Salmonella enterica

Anaeróbios Gram-positivos:

Clostridium perfringens

Bacteroides distasonis

Prevotella melaninogenica

Essas não são bactérias produtoras de β-lactamase e, desta forma, são suscetíveis apenas à piperacilina.

O uso de Tazpen® está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer beta-lactâmico (incluindo

penicilinas e cefalosporinas) ou inibidores da beta-lactamase.

Antes do início do tratamento com Tazpen® os pacientes devem ser questionados detalhadamente sobre reações de

hipersensibilidade anteriores a penicilinas, cefalosporinas ou outros alérgenos. Reações de hipersensibilidade

(anafilática/anafilactoide incluindo choque) graves e ocasionalmente fatais foram relatadas em pacientes em

tratamento com penicilinas, incluindo piperacilina/tazobactam. Essas reações são mais comuns em pessoas com

história de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Reações de hipersensibilidade graves exigem a descontinuação do

antibiótico e podem necessitar da administração de epinefrina e de outras condutas de emergência.

Reações cutâneas graves, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, tem sido relatadas em

pacientes recebendo piperacilina/tazobactam. Se pacientes desenvolverem erupções cutâneas, eles devem ser monitorados

cuidadosamente e Tazpen® deve ser descontinuado caso as lesões progridam.

A colite pseudomembranosa induzida por antibiótico pode se manifestar por diarreia grave e persistente, que pode ser

potencialmente fatal. Os sintomas da colite pseudomembranosa podem começar durante ou após o tratamento

antibacteriano.

Ocorreram manifestações hemorrágicas em alguns pacientes tratados com antibióticos beta-lactâmicos. Essas reações

são, às vezes, associadas a anormalidades nos testes de coagulação, como tempo de coagulação, agregação

plaquetária e tempo de protrombina, e são mais frequentes em pacientes com insuficiência renal (ver INTERAÇÕES

MEDICAMENTOSAS). Se essas reações ocorrerem, o antibiótico deve ser suspenso e um tratamento adequado deve ser

instituído.

Este produto contém 2,79 mEq (64 mg) de sódio por grama de piperacilina, o que pode aumentar a quantidade

total de sódio do paciente. Pode ocorrer hipocalemia em pacientes com baixas reservas de potássio ou que recebem

medicamentos concomitantes que podem diminuir os níveis de potássio; recomenda-se a determinação periódica de

eletrólitos nesses pacientes.

Leucopenia e neutropenia podem ocorrer, principalmente durante tratamento prolongado. Portanto deve- se avaliar

periodicamente a função hematopoiética.

Como em qualquer outro tratamento com penicilina, complicações neurológicas na forma de convulsões podem ocorrer

quando altas doses são administradas, especialmente em pacientes com insuficiência renal.

Como qualquer outro antibiótico, o uso dessa droga pode resultar em um aumento do crescimento de organismos não

suscetíveis, incluindo fungos. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento. Se ocorrer

superinfecção, medidas apropriadas devem ser tomadas.

Embora Tazpen® possua características de baixa toxicidade do grupo das penicilinas, recomenda-se avaliação

periódica das funções orgânicas incluindo renal, hepática e hematopoiética durante tratamento prolongado.

Como com qualquer antibiótico, deve-se considerar a possibilidade de aparecimento de organismos resistentes, que

podem causar superinfecções, principalmente durante tratamento prolongado. Poderá ser necessário efetuar

acompanhamento microbiológico a fim de detectar qualquer superinfecção importante. Caso isto ocorra, medidas

apropriadas devem ser tomadas.

Como com outras penicilinas, os pacientes podem apresentar excitabilidade neuromuscular ou convulsões, se

doses maiores que as recomendadas forem administradas por via intravenosa (principalmente em pacientes com

insuficiência renal).

Como com outras penicilinas semi-sintéticas, o tratamento com piperacilina tem sido associado com um aumento na

incidência de febre e eritema em pacientes com fibrose cística.

O uso de antimicrobianos em altas doses por curto período de tempo para tratar gonorreia pode mascarar ou atrasar os

sintomas de incubação da sífilis. Portanto, antes do tratamento, os pacientes com gonorreia também devem ser

avaliados para sífilis. Material para exame de campo escuro deve ser obtido de pacientes com qualquer lesão

primária suspeita, e exames sorológicos devem ser realizados por no mínimo 4 meses.

Pacientes com Insuficiência Hepática (ver 8.POSOLOGIA E MODO DE USAR)

Pacientes com Insuficiência Renal - Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, a dose intravenosa deve

ser ajustada ao grau de insuficiência renal.

Carcinogenicidade - Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com a piperacilina, o tazobactam ou

a associação.

Mutagenicidade - Os resultados com piperacilina/tazobactam nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de

síntese de DNA (UDS), no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês - HPRT) e no

ensaio de transformação em células de mamíferos (BALB/c-3T3) foram negativos. In vivo, piperacilina/tazobactam não

induziu aberrações cromossômicas em ratos tratados por via IV.

Os resultados com a piperacilina foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana. Não houve dano ao DNA

de bactérias (ensaio Rec) expostas à piperacilina. Também apresentou resultado negativo no teste de síntese de

DNA (UDS). No ensaio de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo.

No ensaio de transformação de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. In vivo, a piperacilina não induziu

aberrações cromossômicas em camundongos tratados por via IV.

Os resultados com o tazobactam foram negativos nos ensaios de mutagenicidade microbiana, no teste de síntese de

DNA (UDS) e no ensaio de mutação em mamíferos (células de ovário de hamster chinês - HPRT). Em outro ensaio

de mutação em mamíferos (células de linfoma de camundongos) o resultado foi positivo. No ensaio de transformação

de células (BALB/c-3T3) o resultado foi negativo. Em um ensaio citogenético in vitro (células de pulmão de

hamster chinês), o resultado foi negativo. In vivo, o tazobactam não induziu aberrações cromossômicas em ratos

tratados por via IV.

Toxicidade Reprodutiva - Em estudos de desenvolvimento embriofetal não houve nenhuma evidência de

teratogenicidade após administração intravenosa de tazobactam ou da associação; no entanto, nos ratos houve uma

ligeira redução no peso corpóreo fetal em doses tóxicas maternas. A administração intraperitonial de

piperacilina / tazobactam foi associada a uma ligeira redução no tamanho da prole e um aumento da incidência de

pequenas anomalias esqueléticas (atrasos na ossificação) em doses que produziram toxicidade materna. O

desenvolvimento peri e pós-natal foi comprometido (peso reduzido dos filhotes, aumento ainda no nascimento,

aumento na mortalidade dos filhotes) concomitante com toxicidade materna.

Prejuízo da Fertilidade - Os estudos de reprodução em ratos não revelaram nenhuma evidência de comprometimento da

fertilidade causado pelo tazobactam ou pela associação quando administrado intraperitonealmente.

Gravidez - Estudos em animais não demonstraram teratogenicidade da associação piperacilina/tazobactam quando

administrada intravenosamente, mas demonstraram toxicidade reprodutiva em ratos em doses tóxicas maternas quando

administrada intravenosamente ou intraperitonealmente. Não existem estudos adequados e bem-controlados com a

associação piperacilina/tazobactam ou com a piperacilina ou o tazobactam em monoterapia em mulheres grávidas. A

piperacilina e o tazobactam atravessam a placenta. Mulheres grávidas devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos

superarem os possíveis riscos à mulher e ao feto.

Lactação - A piperacilina é excretada em baixas concentrações no leite materno; as concentrações de tazobactam no leite

materno ainda não foram determinadas. As mulheres lactantes devem ser tratadas apenas se os benefícios previstos

superarem os possíveis riscos à mulher e a criança.

Tazpen® é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve

ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião- dentista.

Não foram realizados estudos que avaliam os efeitos do medicamento sobre a capacidade de dirigir ou operar

Relaxantes musculares não despolarizantes

A piperacilina quando utilizada concomitantemente à vecurônio têm sido relacionada a prolongamento do bloqueio

neuromuscular do vecurônio. Devido à semelhança entre os mecanismos de ação, espera-se que haja prolongamento do

bloqueio neuromuscular provocado por qualquer relaxante muscular não despolarizante na presença de piperacilina.

Anticoagulantes orais

Durante a administração simultânea de heparina, anticoagulantes orais e outros medicamentos com potencial para

alterar o sistema de coagulação sanguínea, incluindo a função trombocítica, testes adequados de coagulação

deverão ser realizados com maior frequência e monitorizados regularmente (ver 5.ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Metotrexato

A piperacilina pode reduzir a excreção do metotrexato, portanto os níveis séricos de metotrexato devem ser

monitorizados para evitar toxicidade do medicamento.

Probenecida

Como ocorre com outras penicilinas, a administração concomitante de probenecida e Tazpen® prolonga a meia-vida e

diminui a depuração renal da piperacilina e do tazobactam, entretanto não há alteração da concentração plasmática

máxima de cada droga.

Aminoglicosídeos

A piperacilina em monoterapia ou em associação ao tazobactam não altera significantemente a farmacocinética da

tobramicina em pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve ou moderada. A farmacocinética da

piperacilina, do tazobactam e do metabólito M1 não sofreu alteração significante com a administração da tobramicina.

Vancomicina

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Tazpen® e vancomicina.

Interações com Exames Laboratoriais

Como ocorre com outras penicilinas, a administração de Tazpen® pode provocar resultado falso-positivo de glicose na

urina pelo método de redução de cobre. Recomenda-se o uso de testes de glicose à base de reações enzimáticas da

glicose-oxidase.

Há relatos de resultados positivos quando se utiliza o teste para Aspergillus pelo ensaio imunoenzimático (EIA) –

Platelia da Bio-Rad Laboratories em pacientes recebendo Tazpen® sem que estejam com Aspergillus. Têm-se

relatado reações cruzadas entre polissacarídeos não Aspergillus e polifuranoses no teste da Bio-Rad Laboratories

(Platelia Aspergillus EIA).

Assim, resultados falso-positivos para o teste em pacientes recebendo Tazpen® devem ser cuidadosamente

interpretados e confirmados por outros métodos diagnósticos.

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) antes da reconstituição.

Proteger da luz e umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo (reconstituição), manter em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por 24 horas ou manter

sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC) por 48 horas.

Se a solução não for usada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem antes da administração

serão responsabilidades do usuário. As soluções não usadas deverão ser descartadas.

Tazpen® é um pó injetável, compacto, branco ou quase branco que deve ser reconstituído antes de sua aplicação.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar

Tazpen® é para uso intravenoso somente. Quando utilizado de outra forma que não a recomendada nesta bula, não há

garantia de sua efetividade nem da sua segurança.

Tazpen® deve ser administrado em infusão intravenosa lenta (p. ex., de 20-30 minutos).

Duração do Tratamento

A duração do tratamento deve ser definida com base na gravidade da infecção e nos progressos clínico e bacteriológico

do paciente.

INSTRUÇÕES PARA RECONSTITUIÇÃO E DILUIÇÃO PARA USO INTRAVENOSO

Injeção Endovenosa

Reconstituir cada frasco-ampola conforme o quadro abaixo, usando um dos diluentes compatíveis para reconstituição.

Agitar até dissolver. Quando agitado constantemente, a reconstituição geralmente ocorre dentro de 5 a 10 minutos.

Frasco-ampola (Tazpen®) Volume do diluente a ser adicionado ao frasco-ampola

2,25 g

(2 g/0,25 g)

10 mL

4,50 g

(4 g/0,5 g)

20 mL

Após a reconstituição de Tazpen® 2,25 g com 10 mL de diluente, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de

solução dentro do frasco. Da mesma forma, após a adição de 20 mL de diluente para reconstituição de Tazpen® 4,5 g

espera-se um volume final aproximado de 23 mL.

As soluções sabidamente compatíveis com Tazpen® para reconstituição são:

· Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% (solução fisiológica)

· Água Estéril para Injeção

· Solução Glicosada a 5% (Solução de Dextrose a 5%)

Infusão Endovenosa

Cada frasco-ampola de Tazpen® 2,25 g deverá ser reconstituído com 10 mL de um dos diluentes acima. Após a

reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 11,5 mL de solução dentro do frasco.

Cada frasco-ampola de Tazpen® 4,5 g deverá ser reconstituído com 20 mL de um dos diluentes acima. Após a

reconstituição, espera-se um volume final aproximado de 23 mL de solução dentro do frasco.

A solução reconstituída deve ser retirada do frasco-ampola com seringa. Quando reconstituído como recomendado, o

conteúdo do frasco-ampola retirado com a seringa fornecerá a quantidade prevista de piperacilina e tazobactam.

A solução reconstituída pode ainda ser diluída ao volume desejado (p.ex., de 50 mL a 150 mL) com um dos solventes

compatíveis para uso intravenoso mencionados a seguir:

solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução fisiológica)

água estéril para injeção*

solução glicosada a 5% (solução de dextrose a 5%)

dextrano a 6% em solução fisiológica

* Volume máximo recomendado de água estéril para injeção por dose é 50 mL.

Incompatibilidades Farmacêuticas

Sempre que Tazpen® for utilizado concomitantemente a outro antibiótico (p.ex., aminoglicosídeos, que não amicacina

e gentamicina nas especificações recomendadas), os medicamentos devem ser administrados separadamente. A

mistura de Tazpen® com um aminoglicosídeo in vitro pode inativar consideravelmente o aminoglicosídeo (ver

Tazpen® não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma seringa ou no mesmo frasco de infusão, pois

ainda não foi estabelecida a compatibilidade.

Devido à instabilidade química, Tazpen® não deve ser usado em soluções que contenham somente bicarbonato de sódio.

Tazpen® não deve ser adicionado a sangue e derivados ou a hidrolisados de albumina.

Este produto não contém EDTA, portanto não deve ser usado para administração concomitante simultânea via infusão

por equipo em Y com aminoglicosídeos e diluição do medicamento em solução de Ringer Lactato.

POSOLOGIA

Adultos e Crianças Acima de 12 Anos

Em geral, a dose diária total recomendada é de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam divididos em doses a cada 6

ou 8 horas. Podem ser usadas doses tão elevadas quanto 18 g de piperacilina/2,25 g de tazobactam por dia em doses

divididas em caso de infecções graves.

Neutropenia Pediátrica

Em crianças com função renal normal e menos de 50 kg, a dose deve ser ajustada para 80 mg de piperacilina/10

mg de tazobactam por kg a cada 6 horas e utilizada em associação à dose adequada de um aminoglicosídeo.

Em crianças com mais de 50 kg, seguir a posologia para adultos e utilizar em associação à dose adequada de um

aminoglicosídeo.

Infecções Intra-Abdominais Pediátricas

Para crianças entre 2 e 12 anos, com até 40 kg e função renal normal, a dose recomendada é de 112,5 mg/kg a cada

8 horas (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam).

Para crianças entre 2 e 12 anos, com mais de 40 kg e função renal normal, seguir a orientação posológica para adultos.

Recomenda-se tratamento mínimo de 5 dias e máximo de 14 dias, considerando que a administração da dose continue por,

no mínimo, 48 horas após a resolução dos sinais clínicos e sintomas.

Uso em Pacientes Idosos

Tazpen® pode ser administrado nas mesmas dosagens usadas em adultos, à exceção dos casos de insuficiência

renal (ver abaixo).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Em pacientes com insuficiência renal ou em hemodiálise, as doses intravenosas e os intervalos entre as doses devem ser

ajustados para o grau de insuficiência renal.

As doses diárias recomendadas são as seguintes:

Programa de dosagem intravenosa para adultos com disfunção renal

Clearance de Creatinina (mL/min) Dose Recomendada de piperacilina/tazobactam

maior que 40 Não é necessário nenhum ajuste

20 – 40

12 g/1,5 g/dia em doses divididas

4 g/500 mg a cada 8 horas

menor que 20

8 g/1 g/dia em doses divididas

4 g/500 mg a cada 12 horas

Para pacientes em hemodiálise, a dose diária máxima é 8 g/1 g de Tazpen®. Além disso, uma vez que a hemodiálise

remove 30% - 50% de piperacilina em 4 horas, uma dose adicional de 2 g/250 mg de Tazpen® deve ser

administrada após cada sessão de diálise. Para pacientes com insuficiência renal e hepática (insuficiência da função

do fígado), medidas dos níveis séricos (sanguíneos) de Tazpen® quando disponíveis, poderão fornecer informações

adicionais para o ajuste de dose.

Insuficiência Renal em Crianças Pesando Menos que 50 kg

Para crianças pesando menos de 50 kg, com insuficiência renal, a dosagem endovenosa deverá ser ajustada até o

grau da insuficiência renal conforme indicado a seguir:

Clearance de Creatinina (mL/min) Dose recomendada de piperacilina/tazobactam

40 – 80 90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a

cada 6 horas.

20 – 40 90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a

cada 8 horas.

Menor que 20 90 mg/kg (80 mg piperacilina/10 mg tazobactam) a

cada 12 horas.

Para crianças pesando menos de 50 kg, submetidas à hemodiálise, a dose recomendada é de 45 mg/kg a cada 8 horas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Não é necessário ajustar a dose de Tazpen® em pacientes com insuficiência hepática.

Administração Concomitante de Tazpen® com Aminoglicosídeos

Devido à inativação in vitro (fora do corpo humano) do aminoglicosídeo pelos antibióticos beta- lactâmicos

(classe de antibiótico Tazpen® recomenda-se que o Tazpen® e o aminoglicosídeo sejam administrados separadamente.

Tazpen® e o aminoglicosídeo devem ser reconstituídos e diluídos separadamente quando a terapia concomitante com

os aminoglicosídeos é indicada (ver Incompatibilidades Farmacêuticas).

As reações adversas relacionadas na Tabela abaixo estão de acordo com a frequência do CIOMS:

Muito Comuns: ≥ 10%

Comuns: ≥ 1% e < 10%

Incomuns: ≥ 0,1% e < 1%

Raras: ≥ 0,01% e < 0,1%

Muito Raras: < 0,01%

Desconhecida: a frequência não pode ser precisamente estimada a partir de estudos clínicos.

A suspeita de efeitos indesejáveis é baseada nos estudos clínicos e/ou taxas de relatos espontâneos de pós-

comercialização.

Classe de

Sistema

Corpóreo

Muito

Comum

(ocorre em

mais de 10%

dos pacientes

que utilizam

este

medicamento)

(ocorre entre

1% e 10% dos

pacientes que

utilizam este

Incomum

0,1% e 1%

Raro

0,01% e 0,1%

Muito Raro

menos de

0,01% dos

Frequência

desconhecida

(não pode ser

estimada

a partir dos dados

disponíveis)

Infecções e

Infestações

Candidíase*

Desordens

do sistema

linfático e

sanguíneo

Trombocitopenia,

anemia*,

teste de

Coombs direto

positivo,

prolongamento

do tempo de

tromboplastina

parcial ativada

Leucopenia,

protrombina

Agranulocitose,

epistaxe

Pancitopenia*,

neutropenia,

púrpura,

prolongamento do

tempo de

sangramento,

anemia hemolítica*,

eosinofilia*,

trombocitose*

imunológico

Reação

anafilactoide*,

reação anafilática*,

choque

choque anafilático*,

hipersensibilidade*

nutriocional e

metabolismo

Diminuição da

albumina

sanguínea,

diminuição da

proteína total

Hipocalemia,

glicose sanguínea

nervoso

Cefaleia, insônia

vasculares

Hipotensão, flebite,

Tromboflebite,

rubor

gastrintestinais

Diarreia Dor

abdominal,

náusea, vômitos,

constipação,

dispepsia

Colite

pseudomembranosa,

estomatite

hepatobiliares

Aumento da

aspartato

aminotransferase,

aumento da alanina

aminotransferase ,

aumento da

alcalino fosfatase

sanguínea

bilirrubina

sanguinea

Hepatite*, icterícia,

aumento da gama

glutamil-transferase

subcutâneo e pele

Erupções, prurido Eritema

multiforme*,

urticária, erupção

maculopapular*

Necrólise

epidérmica

tóxica*

Síndrome de

Stevens-Johnson*,

dermatite bolhosa

do tecido

conectivo

músculoesque-

lético e ósseo

Artralgia, mialgia

dos sistemas

renal e

urinário

creatinina

ureia sanguínea

Insuficiência renal,

nefrite

tubulointersticial*

gerais e

condições no

local de

administração

Pirexia,

reação no local

da injeção

Calafrios

*Reações adversas ao medicamento identificadas pós-comercialização

O tratamento com piperacilina está associado a aumento da incidência de febre e erupções cutâneas em pacientes com

fibrose cística.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.