Bula do Tibial para o Profissional

TIBIAL

(tibolona)

Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.

Comprimido

2,5 mg

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 1

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

tibolona

APRESENTAÇÕES:

Comprimidos

Embalagens contendo 28 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Tibial contém:

tibolona..................................................................................................................................................2,5mg

excipiente – q.s.p..................................................................................................................... 1 comprimido

(celulose microcristalina, lactose monoidratada, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, talco e

estearato de magnésio)

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 2

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

Tratamento dos sintomas resultantes da deficiência estrogênica em mulheres na pós-menopausa, com

mais de um ano de menopausa. Prevenção da osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco

de fraturas, no caso de intolerância ou contraindicação ao uso de outros medicamentos aprovados para a

prevenção da osteoporose.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever TIBIAL deve se basear na avaliação individual das

condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com mais de 60 anos de idade, deve ser

considerado o risco de acidente vascular cerebral (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9.

REAÇÕES ADVERSAS”).

Os estudos clínicos realizados com tibolona mostraram a eficácia do produto na melhora dos sintomas da

deficiência estrogênica e na prevenção da osteoporose.

• Alívio dos sintomas da deficiência estrogênica

O alívio dos sintomas menopáusicos (ex. sintomas vasomotores, atrofia vaginal) geralmente ocorre

durante as primeiras semanas de tratamento.

• Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênios na menopausa está associada ao aumento da remodelação óssea e à redução

da massa óssea. A proteção parece efetiva durante o período de tratamento. Após a descontinuação da

terapia de reposição hormonal (TRH), a perda de massa óssea ocorre em proporção similar à das mulheres

não tratadas.

No estudo LIFT, a tibolona reduziu o número de mulheres (idade média 68 anos) com novas fraturas

vertebrais em comparação com placebo durante os 3 anos de tratamento (ITT: odds ratio para tibolona em

relação ao placebo 0,57; 95% IC [0,42; 0,78]).

Após 2 anos de tratamento com tibolona (2,5 mg) o aumento na densidade mineral óssea (DMO) da

coluna vertebral lombar foi de 2,6 ± 3,8%. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO

na região lombar durante o tratamento foi de 76%. Um segundo estudo confirmou esses resultados.

A tibolona (2,5 mg) também apresentou efeito sobre a DMO do quadril. Em um estudo, o aumento após 2

anos foi de 0,7 ± 3,9% no colo do fêmur e de 1,7 ± 3,0% no quadril total. O percentual de mulheres que

mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante o tratamento foi de 72,5%. Um segundo

estudo demonstrou que o aumento após 2 anos foi de 1,3 ± 5,1% no colo do fêmur e 2,9 ± 3,4% no

quadril total. O percentual de mulheres que mantiveram ou ganharam DMO na região do quadril durante

o tratamento foi de 84,7%.

Referências bibliográficas:

- Cummings, S.R., Ettinger, B., Delmas, P.D., P Kenemans, P., Victoria Stathopoulos, V., Verweij, P.,

Mol-Arts, M., Kloosterboer, L., Mosca, L., Christiansen, C., Bilezikian, J., Kerzberg, E.M., Johnson, S.,

Zanchetta, J., Grobbee, D.E., Seifert, W., and Eastell, R.

The effects of tibolone in older postmenopausal women.

- Archer, D.F., Hendrix, S., Gallagher, J.C., Rymer, J., Skouby, S., Ferenczy, A., den Hollander, W.,

Stathopoulos, V., and Helmond, F.A. Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab ,

2007;92:911–918.

- Gallagher, J.C., Baylink, D.J., Freeman, R., and McClung, M.

Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: Results of two randomized, double-

blind, placebo-controlled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab, 2001;86: 4717–4726.

- Hammar, M., van de Weijer, P., Franke, H., Pornel, B., von Mauw, E., Nijland, E. on behalf of the

TOTAL Study Investigators Group. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment:

vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–1529.

Farmacodinâmica

Código ATC: G03CX01.

Após a administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em três compostos, que contribuem

para o perfil farmacodinâmico de TIBIAL.

Dois dos metabólitos (3α-OH-tibolona e 3ß-OH-tibolona) apresentam atividade estrogênica, ao passo que

o terceiro metabólito (isômero ∆4 da tibolona) apresenta atividade progestagênica e androgênica.

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 3

TIBIAL permite a reposição da perda na produção estrogênica em mulheres na pós-menopausa e alivia os

sintomas menopáusicos. TIBIAL previne a perda óssea após a menopausa ou ooforectomia.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre o endométrio e padrão de sangramento:

- Houve relatos de hiperplasia endometrial e câncer de endométrio em pacientes tratadas com tibolona

(ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9. REAÇÕES ADVERSAS”).

- Foi relatada amenorreia em 88% das mulheres em uso de tibolona 2,5 mg após 12 meses de tratamento.

Sangramento por privação e/ou spotting foram relatados em 32,6% das mulheres durante os 3 primeiros

meses de tratamento, e em 11,6% das mulheres após 11-12 meses de uso.

Informações dos estudos clínicos a respeito dos efeitos sobre as mamas:

Nos estudos clínicos a densidade mamográfica não foi aumentada nas mulheres tratadas com tibolona em

comparação com o placebo.

Farmacocinética

Após a administração oral, a tibolona é rápida e completamente absorvida. Devido ao rápido

metabolismo, os níveis plasmáticos de tibolona são muito baixos. Os níveis plasmáticos do isômero ∆4 da

tibolona também são muito baixos. Portanto, alguns parâmetros farmacocinéticos não podem ser

determinados. Níveis de pico plasmático dos metabólitos 3α-OH e 3-ß-OH são mais altos, mas não ocorre

acúmulo.

Quadro 1 – Parâmetros farmacocinéticos de TIBIAL (2,5 mg)

tibolona Metabólito 3α-OH Metabólito 3β-OH Isômero ∆4

DU DM DU DM DU DM DU DM

Cmax (ng/mL) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43

Cmédia - - - 1,88 - - - -

Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65

T1/2 (h) - - 5,78 7,71 5,87 - - -

Cmin (ng/mL) - - - 0,23 - - - -

AUC0-24 (ng/mL.h) - - 53,23 44,73 16,23 9,20 - -

DU = dose única; DM = dose múltipla

A excreção da tibolona é realizada principalmente sob a forma de metabólitos conjugados (na maioria,

sulfatados). Parte do composto administrado é excretada na urina, mas a maior parte é eliminada pelas

fezes.

O consumo de alimentos não possui efeito significativo na extensão da absorção.

Foi verificado que os parâmetros farmacocinéticos para a tibolona e seus metabólitos são independentes

da função renal.

Dados pré-clínicos de segurança

Em estudos com animais, a tibolona apresentou atividades antifertilidade e embriotóxica em virtude de

suas propriedades hormonais. A tibolona não foi teratogênica em camundongos e ratos e apresentou

potencial teratogênico em coelhos com doses próximas à abortiva (ver “Gravidez e Lactação”). A

tibolona não é genotóxica sob condições in vivo. Apesar de ter sido observado efeito carcinogênico em

certos grupos de ratos (tumores hepáticos) e camundongos (tumores de bexiga), a sua relevância clínica é

incerta.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres nas seguintes condições:

• Durante a gravidez e lactação

• Antecedente pessoal de câncer de mama diagnosticado ou suspeito – tibolona aumentou o risco

de recidiva de câncer de mama em estudo controlado com placebo (Kenemans P, Bundred NJ,

Foidart J-M, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, Vassilopoulou-Sellin R, Yip CH, Egberts J,

Mol-Arts M, Mulder R, van Os S, Beckmann MW. Safety and efficacy of tibolone in breast-

cacer patients with vasomotor symptoms: a doubleblind, randomized, non-inferiority trial.

Lancet Oncol 2009; 10: 135-46)

• Tumores malignos dependentes de estrogênio diagnosticados ou suspeitos (ex.: câncer

endometrial)

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 4

• Sangramento genital não diagnosticado

• Hiperplasia endometrial não tratada

• Tromboembolismo venoso atual ou prévio (trombose venosa profunda, embolia pulmonar)

• Distúrbio trombofílico conhecido (i.e. deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S, ver

“5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

• Qualquer histórico de doença tromboembólica arterial (ex. angina, infarto do miocárdio, acidente

vascular cerebral ou episódio de isquemia transitória)

• Doença hepática aguda, ou história de doença hepática enquanto os testes de função hepática não

retornarem aos níveis normais

• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de TIBIAL

• Porfiria

Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, o uso de TIBIAL deve ser iniciado somente para os

sintomas que afetam adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma cuidadosa avaliação dos

riscos e benefícios deve ser realizada, pelo menos anualmente e TIBIAL apenas deve ser continuado

enquanto os benefícios excederem os riscos.

Os riscos de acidente vascular cerebral, câncer de mama e, em mulheres com útero intacto, os riscos de

câncer de endométrio (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”) devem ser cuidadosamente avaliados para cada

paciente, à luz de seus fatores de risco individuais e levando em consideração a frequência e as

características de ambos os cânceres e do acidente vascular cerebral, em termos de suas respostas ao

tratamento, morbidade e mortalidade.

Evidências sobre os riscos associados com TRH ou tibolona no tratamento da menopausa prematura é

limitada. Devido ao baixo nível de risco absoluto em mulheres jovens, entretanto, o balanço dos

benefícios e riscos para estas mulheres podem ser mais favoráveis do que em mulheres mais velhas.

Exame médico/acompanhamento

Antes de iniciar ou reiniciar a TRH ou tibolona, deve ser realizada uma anamnese completa da paciente,

incluindo antecedentes pessoais e familiares.

O exame físico (incluindo exame pélvico e das mamas) deve ser guiado pela anamnese e pelas

contraindicações e advertências quanto ao uso.

Durante o tratamento são recomendadas avaliações clínicas completas periódicas em frequência e

natureza individualizadas. As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações em suas mamas que

devem ser relatadas ao seu médico (ver “Câncer de mama” abaixo). Investigações, incluindo ferramentas

de imagem apropriadas, por exemplo, mamografia, devem ser realizadas de acordo com as práticas

clínicas de triagem atualmente estabelecidas, modificadas de acordo com as necessidades clínicas

individuais.

Condições que necessitam de monitoramento

Caso quaisquer das condições seguintes tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou tenham

sido agravadas durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser

cuidadosamente monitorada. Deve-se levar em consideração que essas condições podem ocorrer ou se

agravar durante o tratamento com TIBIAL, em particular:

- leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose; história de, ou fatores de risco para distúrbios

tromboembólicos (ver abaixo);

- fatores de risco para tumores dependentes de estrogênio, como por exemplo 1° grau de hereditariedade

para câncer de mama;

- hipertensão;

- distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático);

- diabetes melito com ou sem envolvimento vascular;

- colelitíase;

- enxaqueca ou dor de cabeça (grave);

- lúpus eritematoso sistêmico;

- história de hiperplasia endometrial (ver abaixo);

- epilepsia;

- asma;

- otosclerose.

Razões para interrupção imediata do tratamento:

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 5

O tratamento deve ser descontinuado no caso de descoberta de alguma contraindicação e nas

seguintes condições:

- icterícia ou deterioração da função hepática;

- aumento significativo da pressão arterial;

- primeiro episódio de crise de cefaleia do tipo enxaqueca.

Câncer de endométrio

• Os dados disponíveis de estudos randomizados controlados são conflitantes, mas os estudos de

observação mostraram consistentemente que mulheres para as quais tibolona foi prescrito na

prática médica normal apresentam aumento do risco de apresentar diagnóstico de câncer de

endométrio (ver também “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Nesses estudos, o aumento do risco

aumenta com o aumento da duração do uso. A tibolona aumenta a espessura da parede

endometrial, conforme medições por ultrassonografia transvaginal.

• Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento de privação e spotting (ver

“Farmacodinâmica”). A paciente deve ser orientada a relatar qualquer sangramento de privação

ou spotting se o sangramento persistir após 6 meses de tratamento, se começar após esse período

ou se continuar depois que o tratamento tiver sido descontinuado. A paciente deve ser

encaminhada para investigação ginecológica, o que provavelmente incluirá biópsia do

endométrio para excluir malignidade endometrial.

Câncer de mama

• A evidência com relação ao risco de câncer de mama em associação com a tibolona não é

conclusiva. O Estudo MWS (Million Women Study) identificou um aumento significativo no

risco de câncer de mama em associação com o uso da dose de 2,5 mg. Esse risco se tornou

aparente dentro de poucos anos de uso e aumentou com o aumento da duração do tratamento,

retornando aos valores basais dentro de alguns anos (no máximo cinco) após a interrupção do

tratamento (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Esses resultados não foram confirmados em um

estudo que utilizou o Banco de dados de Pesquisa Clínica Geral (GPRD – General Practice

Research Database).

•

Tromboembolismo venoso

• A TRH com estrogênio ou estrogênio-progestagênio está associada com aumento do risco

relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TV), como por exemplo, trombose

venosa profunda ou embolia pulmonar. Um estudo controlado randomizado e estudos

epidemiológicos encontraram um risco 2 – 3 vezes maior em usuárias se comparadas às não

usuárias. Para as não usuárias, estima-se que o número de casos de TV que ocorrerão em um

período de cinco anos será de aproximadamente 3 por 1000 mulheres com idade entre 50 - 59

anos e 8 em 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos. Estima-se que em mulheres saudáveis

que utilizaram TRH durante 5 anos, o número de casos adicionais de TV que ocorrerão após um

período de 5 anos será entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4) por 1000 mulheres com idade entre 50

- 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa = 9) por 1000 mulheres com idade entre 60 - 69 anos.

A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da TRH do que mais tarde. Não se

sabe se TIBIAL apresenta o mesmo nível de risco.

• Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TV incluem história pessoal ou familiar, uso de

estrógenos, idade avançada, grande cirurgia, imobilização prolongada, obesidade (índice de

massa corpórea > 30 kg/m2), período de gravidez pós-parto, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e

câncer. Não existe consenso sobre o papel das veias varicosas no TV.

• Pacientes com história de TV ou estados trombofílicos apresentam risco aumentado para TV. A

TRH pode ser aditiva para esse risco. A história pessoal ou familiar de tromboembolismo ou

aborto espontâneo recorrente devem ser investigados a fim de excluir uma predisposição

trombofílica. Até que uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos seja realizada, ou que o

tratamento com anticoagulante seja iniciado, o uso da TRH nessas mulheres deve ser

contraindicado. Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem cuidadosa

avaliação do risco-benefício do uso da TRH ou tibolona.

• O risco de TV pode aumentar temporariamente no caso de imobilização prolongada, trauma ou

grande cirurgia. Como em todos os pacientes em fase pós-operatória, deve ser dada atenção às

medidas profiláticas para prevenir o TV pós-cirúrgico. Quando for provável a ocorrência de uma

imobilização prolongada após uma cirurgia eletiva, particularmente cirurgia abdominal ou

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 6

ortopédica dos membros inferiores, deve-se considerar a interrupção temporária da TRH de

quatro a seis semanas antes, se possível. O tratamento deve ser reiniciado apenas quando a

mulher não estiver mais imobilizada.

• Caso ocorra o desenvolvimento de TV após o início da terapia, o medicamento deve ser

descontinuado. As mulheres devem ser aconselhadas a contatar o seu médico imediatamente

caso percebam sintomas tromboembólicos potenciais (ex. edema doloroso de uma perna, dor

torácica repentina, dispneia).

Doença arterial coronariana (DAC)

• Estudos controlados randomizados não forneceram evidências de benefícios cardiovasculares

com o uso contínuo combinado de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona

(MPA). Dois grandes estudos clínicos [WHI (Women’s Health Initiative) e HERS (Heart and

Estrogen/progestin Replacement Study)] demonstraram um possível aumento no risco de

morbidade cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global. Para os demais

produtos de TRH existem apenas dados limitados de estudos controlados randomizados

investigando os efeitos na morbidade e mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se esses

achados também se estendem aos demais produtos de TRH.

Acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)

• A tibolona aumenta o risco de acidente vascular cerebral isquêmico a partir do primeiro ano de

tratamento (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS”). O risco basal de acidente vascular cerebral é

fortemente dependente da idade e assim, o efeito da tibolona é maior na idade avançada.

Câncer de ovário

• Câncer de ovário é mais raro que câncer de mama. O uso prolongado (no mínimo 5 - 10 anos) de

medicamentos para TRH contendo apenas estrogênio em mulheres histerectomizadas foi

associado com um aumento do risco de câncer de ovário em alguns estudos epidemiológicos. É

incerto se o uso prolongado de TRH combinada confere um risco diferente dos medicamentos

contendo apenas estrogênio.

Outras condições

• Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de

Lapp ou má absorção de glicosegalactose não devem usar esse medicamento.

• TIBIAL não deve ser utilizado como contraceptivo.

• O tratamento com TIBIAL resulta em diminuição acentuada dose-dependente dos níveis de

colesterol HDL (de -16,7% com a dose de 1,25 mg para -21,8% com a dose de 2,5 mg após dois

anos). Os níveis de triglicérides totais e de lipoproteína(a) também diminuíram. A diminuição

dos níveis de colesterol total e VLDL não foi dose-dependente. Os níveis de colesterol LDL não

sofreram alteração. A implicação clínica desses achados ainda não é conhecida.

• Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou

renal devem ser cuidadosamente observadas.

• Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser acompanhadas de perto durante a

reposição de estrogênios ou TRH, uma vez que foram relatados raros casos de grande aumento

dos triglicérides plasmáticos, levando à pancreatite durante a terapia com estrogênios nessas

condições.

• O tratamento com TIBIAL resulta em uma diminuição muito pequena da globulina

transportadora de tiroxina (TBG) e do T4 total. Os níveis de T3 total permanecem inalterados.

TIBIAL diminui os níveis da globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), enquanto

os níveis de globulina transportadora de corticosteroide (CBG) e o cortisol circulante não são

afetados.

Não existe evidência conclusiva para a melhora da função cognitiva. Existem algumas evidências do

estudo WHI de aumento do risco de provável demência em mulheres que iniciaram o uso contínuo

combinado de estrogênios conjugados e MPA após os 65 anos de idade. Não se sabe se esses achados se

aplicam a mulheres mais jovens na pós-menopausa ou a outros produtos de TRH.

Gravidez e lactação

TIBIAL é contraindicado durante a gravidez e lactação (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 7

Caso ocorra gravidez durante o uso de TIBIAL o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Não

há dados clínicos do uso de TIBIAL durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram toxicidade

reprodutiva (ver “Dados pré-clínicos de segurança”). O risco potencial em humanos é desconhecido.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas

TIBIAL não é conhecido por apresentar qualquer efeito sobre o estado de alerta e concentração.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso em pacientes idosas

Não há necessidade de ajuste da posologia em pacientes com idade ≥ 60 anos.

Para todas as mulheres, a decisão de prescrever a tibolona deve se basear na avaliação individual das

condições de risco da paciente, e, particularmente nas mulheres com idade > 60 anos, deve ser

considerado o risco de acidente vascular cerebral. (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “9.

REAÇÕES ADVERSAS”).

Uso pediátrico

TIBIAL é produto de uso exclusivo em pacientes adultas.

Uso em insuficiência hepática, cardíaca e renal

TIBIAL é contraindicado em pacientes com doença hepática aguda, ou história de doença hepática

enquanto os testes de função hepática não retornarem aos níveis normais. O tratamento deve ser

descontinuado no caso de aparecimento de icterícia ou deterioração da função hepática (ver “5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Caso distúrbios hepáticos (ex. adenoma hepático) tenham ocorrido anteriormente, estejam presentes e/ou

tenham sido agravados durante a gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser

agravar durante o tratamento com TIBIAL.

Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto, mulheres com disfunção cardíaca ou renal devem

ser cuidadosamente observadas.

Como TIBIAL pode aumentar a atividade fibrinolítica sanguínea, o efeito dos anticoagulantes utilizados

concomitantemente pode ser potencializado. Esse efeito foi demonstrado com varfarina. Portanto,

recomenda-se cautela no uso concomitante de TIBIAL e anticoagulantes, especialmente ao iniciar ou

interromper o tratamento concomitante com TIBIAL. Caso necessário, a dose de varfarina deve ser

ajustada.

Existe informação limitada a respeito das interações farmacocinéticas com tibolona. Um estudo in vivo

demonstrou que o tratamento simultâneo com tibolona afeta em grau moderado a farmacocinética do

substrato citocromo P450 3A4 do midazolam. Assim, podem ser esperadas interações medicamentosas

com outros substratos CYP3A4. Entretanto, a relevância clínica depende das propriedades farmacológicas

e farmacocinéticas do substrato envolvido.

Compostos indutores da CYP3A4 tais como barbitúricos, carbamazepina, hidantoína e rifampicina podem

aumentar o metabolismo da tibolona e assim afetar seu efeito terapêutico.

Preparações fitoterápicas contendo erva de São João (Hypericum perforatum) podem induzir o

metabolismo de estrogênios e progestagênios via CYP3A4. Clinicamente, um metabolismo aumentado de

estrogênios e progestagênios podem levar a um efeito diminuído e alteração no perfil de sangramento

uterino.

Não foram relatadas interações com alimentos.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30° C). Proteger da luz e umidade.

O prazo de validade do medicamento e de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de TIBIAL são brancos e semiplanos.

Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de usar: TIBIAL comprimidos deve ser ingerido com um pouco de água ou outro líquido,

preferencialmente, sempre no mesmo horário.

Posologia

Dose: 1 comprimido ao dia. Não é necessário o ajuste da dose em mulheres idosas.

Para o início e manutenção do tratamento dos sintomas pós-menopáusicos deve-se utilizar a menor dose

eficaz pelo menor período de tempo (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Não se deve acrescentar ao tratamento com TIBIAL um progestagênio separado.

Iniciando TIBIAL

Mulheres com menopausa natural devem iniciar o tratamento com TIBIAL pelo menos 12 meses após seu

último sangramento natural. Em caso de menopausa cirúrgica, o tratamento com TIBIAL pode ser

iniciado imediatamente.

Antes de iniciar o tratamento com TIBIAL, qualquer sangramento vaginal irregular/não previsto, com

ou sem TRH, deve ser pesquisado para excluir doença maligna (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Mudando de TRH combinada contínua ou sequencial para TIBIAL

Em mulheres mudando de uma formulação de TRH sequencial, deve-se iniciar o tratamento com TIBIAL

no dia seguinte ao término do regime anterior.

Na mudança de uma formulação de TRH combinada contínua, o tratamento pode ser iniciado a qualquer

momento.

Comprimidos esquecidos

Um comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado, desde que não tenha passado mais de 12

horas. Nesse caso, o comprimido esquecido deve ser desconsiderado e o próximo comprimido deve ser

tomado no horário normal. O esquecimento de um comprimido pode aumentar a probabilidade de

sangramento de privação e spotting.

As reações adversas descritas a seguir foram registradas em 21 estudos controlados com placebo

(incluindo o estudo LIFT), nos quais 4079 mulheres receberam doses terapêuticas de tibolona (1,25 ou

2,5 mg) e 3476 mulheres receberam placebo. A duração do tratamento nesses estudos variou de 2 meses a

4,5 anos. A tabela 2 apresenta as reações adversas com significado estatístico que ocorreram mais

frequentemente durante o tratamento com tibolona do que com placebo.

Quadro 2 – Reações adversas de TIBIAL

Classe de órgãos e sistemas

Comum

>1%. <10%

Incomum

>0,1%, <1%

Distúrbios gastrintestinais Dor na parte baixa do abdome

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo Hipertricose Acne

Distúrbios do sistema reprodutivo e

mamas

Secreção vaginal

Hemorragia vaginal

Prurido genital

Hipertrofia endometrial

Hemorragia pós-menopáusica

Sensibilidade mamária

Candidíase vaginal

Dor pélvica

Displasia cervical

Secreção genital

Vulvovaginite

Desconforto mamário

Infecção por fungos

Micose vaginal

Dor nos mamilos

Investigações Aumento do peso

Esfregaço cervical anormal*

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 9

* A maioria composta por alterações benignas. Não houve aumento da patologia cervical (carcinoma

cervical) com tibolona em comparação ao placebo.

Na prática clínica, foram observadas essas reações adversas e, também, algumas outras como: cefaleia,

edema, tontura, exantema, prurido, dermatite seborreica, enxaqueca, distúrbios visuais (incluindo

borramento da visão), transtorno gastrintestinal, depressão, efeitos no sistema músculo-esquelético como

artralgia ou mialgia e alterações nos parâmetros das funções hepáticas.

Câncer de mama

O MWS relatou que, em comparação com pacientes que nunca haviam utilizado TRH, o uso de vários

tipos de TRH combinada estrogênio-progestagênio estava associado ao maior risco de câncer de mama

(RR = 2,00; 95% IC: 1,88 - 2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR = 1,30; 95% IC: 1,21 -

1,40) ou tibolona 2,5 mg (RR = 1,45; 95% IC: 1,25 – 1,68).

O MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de casos de câncer de mama em países

desenvolvidos que:

• Para mulheres que não estão utilizando TRH ou tibolona, em aproximadamente 32 de cada 1000

é esperado o diagnóstico de câncer de mama entre 50 e 64 anos de idade.

• Para 1000 usuárias de TRH atuais ou recentes, o número de casos adicionais durante o período

correspondente será:

- para usuárias de terapia de reposição com estrogênio isolado: entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para

5 anos de uso e entre 3 e 7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso.

- para usuárias de TRH combinada estrogênio-progestagênio: entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para 5

anos de uso e entre 18 e 20 (melhor estimativa = 19) para 10 anos de uso.

O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que utilizam tibolona foi comparável

àquele das que utilizaram apenas estrogênio.

Risco de câncer de endométrio

O risco de câncer do endométrio é cerca de 5 a cada 1.000 mulheres com útero sem uso de TRH ou

tibolona.

Um estudo randomizado controlado com placebo que incluiu mulheres que não haviam sido selecionadas

quanto à presença de anormalidades endometriais na admissão ao estudo e, portanto, refletiam a prática

clínica, identificou o risco mais elevado de câncer de endométrio (estudo LIFT, idade média 68 anos).

Nesse estudo, não foram diagnosticados casos de câncer de endométrio no grupo tratado com placebo

(n=1.173) após 2,9 anos, em comparação com 4 casos no grupo tratado com tibolona (n=1.746). Isso

corresponde ao diagnóstico de 0,8 caso adicional de câncer de endométrio em cada 1000 mulheres que

usaram tibolona por um ano nesse estudo. (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Risco de acidente vascular cerebral isquêmico (AVC isquêmico)

• O risco relativo de acidente vascular cerebral isquêmico não dependente da idade ou do tempo

de uso, mas como o risco basal é fortemente dependente da idade, o risco geral de acidente

vascular isquêmico em mulher que usa TRH ou tibolona irá aumentar com a idade, veja 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

• Um estudo randomizado controlado de 2,9 anos, estimou um aumento de 2,2 vezes no risco de

acidente vascular cerebral em mulheres (idade média 68 anos) que utilizaram tibolona 1,25 mg

(28/2249) em comparação com placebo (13/2257). A maioria (80%) dos acidentes vasculares

cerebrais foi isquêmica.

• O risco basal de acidente vascular cerebral é fortemente dependente da idade. Assim, a

incidência basal durante um período de 5 anos é estimada em 3 por 1000 mulheres com idade

entre 50-59 anos e, em 11 por 1000 em mulheres com idade entre 60-69 anos. Para mulheres que

usaram tibolona durante 5 anos, espera-se que o número de casos adicionais seja de cerca de 4

por 1000 usuárias com idade de 50-59 anos e 13 por 1000 mulheres com idade entre 60 e 69

anos.

Outras reações

Outras reações adversas foram relatadas em associação ao tratamento com estrogênio-progestagênio:

- neoplasias dependentes de estrogênios benignas e malignas, por ex. carcinoma de endométrio;

Tibial - Comprimido - Bula para o profissional da saúde 10

- tromboembolismo venoso, por exemplo, trombose venosa profunda pélvica ou de membros inferiores e

embolia pulmonar foram mais frequentes entre as usuárias de TRH do que entre as não usuárias. Para

maiores informações ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”;

- infarto do miocárdio;

- doença da vesícula biliar;

- distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;

- provável demência acima de 65 anos de idade (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.